1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Azithromycin 1 A Pharma 250 mg filmtabletta Azithromycin 1 A Pharma 500 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Azithromycin 1 A Pharma 250 mg filmtabletta: 1 filmtabletta 250 mg azitromicinnek megfelelő azitromicin-monohidrátot tartalmaz. Azithromycin 1 A Pharma 500 mg filmtabletta: 1 filmtabletta 500 mg azitromicinnek megfelelő azitromicin-monohidrátot tartalmaz. Segédanyagok: Szójalecitin (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. 250 mg filmtabletta: fehér tört-fehér, hosszúkás alakú, filmbevonatú, mindkét oldalán sima felületű tabletta. 500 mg filmtabletta: fehér tört-fehér, hosszúkás alakú, filmbevonatú, az egyik oldalán mély felezővonallal, a másik oldalán felezővonallal ellátott tabletta. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az Azithromycin 1 A Pharma filmtabletta az alábbi, azitromicinre érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésére alkalmazható (lásd 4.4 és 5.1 pont): - acut bakteriális sinusitist (megfelelően diagnosztizált); - akut bakteriális otitis media (megfelelően diagnosztizált); - pharyngitis, tonsillitis; - krónikus bronchitis akut exacerbátio-ja (megfelelően diagnosztizált); - közösségben szerzett enyhe-, középsúlyos tüdőgyulladás; - bőr- és lágyrészfertőzések; - Chlamydia trachomatis okozta szövődménymentes urethritis és cervicitis. Figyelembe kell venni az antimikrobás készítmények helyes alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az Azithromycin 1 A Pharma filmtabletta napi egyszeri adagban alkalmazandó. A filmtablettákat étkezés közben is be lehet venni. Felnőttek Chlamydia trachomatis okozta szövődménymentes urethritis és cervicitis esetén a javasolt adag egy alkalommal 1000 mg, szájon át. OGYI/40861/2010 OGYI/40863/2010
Minden egyéb indikációban az adag 1500 mg, melyet három egymást követő napon, napi 500 mg adagban kell bevenni. Alternatív adagolásként az azonos összadag (1500 mg) 5 nap alatt is beadható, melynek során az első napon 500 mg, majd a második-ötödik napon napi 250 mg az adag. Időskorú betegek Időskorban a felnőtt betegek kezelésekor javasolt dózistartomány alkalmazható. Gyermekekpopuláció Az Azithromycin 1 A Pharma filmtabletta csak 45 kg-ot meghaladó testsúlyú gyermekeknél alkalmazható, amikor is a normál felnőttkori adagot kell adni. 45 kg-nál alacsonyabb testsúlyú gyermekek kezelésekor az azitromicin más gyógyszerformája, pl. szuszpenzió alkalmazható. Beszűkült veseműködésű betegek: enyhén-, közepes mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél (GFR: 10-80 ml/perc) nem szükséges módosítani az adagokat (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek: enyhe-, közepes mértékű májkárosodású betegeknél nem szükséges módosítani az adagokat (lásd 4.4. pont). 4.3 Ellenjavallatok Azitromicin alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik túlérzékenyek az azitromicinnel, eritromicinnel, más makrolid típusú antibiotikummal vagy ketolid antibiotikummal, vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben (lásd 4.4 és 6.1 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hasonlóan az eritromicinhez és más makrolid antibiotikumokhoz, ritkán súlyos allergiás reakciókról számoltak be, így angioneurotikus oedemáról és (ritkán halálos kimenetelű) anaphylaxiáról. A reakciók némelyike visszatérő kel járt, és hosszabb megfigyelést, illetve kezelést igényelt. Az Azithromycin 1 A Pharma szójalecitint tartalmaz, amely szójafehérje forrása lehet, így szójára, illetve mogyoróra allergiás betegeknek a túlérzékenységi reakciók kockázata miatt nem adható. 2 Mivel az azitromicin eliminációjának elsődleges útja a máj, szignifikáns májbetegségben szenvedőknek csak óvatosan adható. Fulmináns, életveszélyes májkárosodáshoz vezető hepatitist jelentettek az azitromicinnel kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Előfordulhat, hogy néhány beteg esetében a májkárosodás már korábban kialakult vagy más májkárosító hatású gyógyszert szedtek. Ha fennáll a májkárosodás jele vagy tünete, mint pl. sárgasággal társult, gyors kifejlődésű asthenia, sötét vizelet, vérzési hajlam vagy hepaticus encephalopathia esetén, azonnal el kell végezni a májfunkciós próbát/vizsgálatot. Májműködési zavar esetén az azitromicin alkalmazását abba kell hagyni. Ergotamin-származékot kapó betegekben egyes makrolid antibiotikumok együtt adása ergotizmust váltott ki. Nincs adat az ergotamin és az azitromicin közötti interakció valószínűségéről. Azonban az ergotizmus elméleti lehetőségére való tekintettel, az azitromicin nem alkalmazható egyidejűleg ergotamin-származékokkal (lásd 4.5 pont). Más makrolidek alkalmazása kapcsán megfigyelték a szívizomzat repolarizáció és a QT-távolság megnyúlását, ami szívritmuszavar és torsade de pointes kialakulásának kockázatával jár. Az azitromicin hasonló hatása nem zárható ki teljesen a megnyúlt repolarizáció szempontjából veszélyeztetett betegeknél (lásd 4.8 pont). Ennek megfelelően óvatosság szükséges: veleszületett vagy dokumentált, szerzett QT-megnyúlású betegek esetén. a QT-távolság megnyúlását okozó hatóanyagokkal egyidejűleg, pl. I.A és III. csoportba tartozó antiarrhytmiás szerekkel, ciszapriddal és terfenadinnal. az elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél, elsősorban hypokalaemiában és hypomagnesiaemiában.
3 klinikailag releváns bradycardia, szívritmuszavar vagy súlyos szívelégtelenség esetén. Szinte valamennyi antibiotikum alkalmazása kapcsán - beleértve az azitromicint is - Clostridium difficile-vel társult hasmenésről (CDAD) számoltak be, ami súlyosságát tekintve enyhe hasmenéstől halálos kimenetelű colitisig terjedhet. Az antibiotikum kezelés a vastagbél normál flóráját megváltoztatja és a C. difficile elszaporodásához vezet. A C. difficile A és B toxint termel, ami hozzájárul a CDAD kialakulásához. A C. difficile hipertoxint termelő törzsei fokozzák a morbiditást és a mortalitást, mivel ezen fertőzések az antibiotikus kezelésre vezethetők vissza és colectomiát tehetnek szükségessé. CDAD-re kell gondolni minden olyan betegnél, akinél antibiotikus kezelést követően hasmenés alakul ki. Alapos anamnézisre van szükség, mert a CDAD az antibiotikum alkalmazását követő 2 hónapon túl is jelentkezhet. CDAD jelentkezése esetén perisztaltikát gátló szerek alkalmazása ellenjavallt. Azitromicin terápiában részesülő betegeknél a myasthenia gravis tüneteinek rosszabbodását és myasthenia szindróma kialakulását jelentették (lásd 4.8 pont). Biztonságossága és hatásossága mycobacteriális fertőzések (MAC) megelőzésében vagy tüneti kezelésében gyermekeknél nem bizonyított. Azitromicin felírása előtt szükséges az alábbiak megfontolása: Az Azithromycin 1 A Pharma filmtabletta nem alkalmas olyan, súlyos fertőzések kezelésére, ahol a vérben rövid időn belül szükséges az antibiotikum magas koncentrációjának megjelenése. Fertőzésekben nem az azitromicin az elsőként választandó empirikus kezelés olyan területeken, ahol a rezisztens izolátumok előfordulási gyakorisága 10%, vagy annál több (lásd 5.1 pont). A nagy eritromicin A rezisztencia előfordulási gyakoriságú területeken különösen fontos az azitromicinre és más antibiotikumokra való érzékenység változás folyamatának figyelembe vétele. Más makrolidokhoz hasonlóan, néhány európai országban a Streptococcus pneumoniae magas (> 30 %), azitromicinnel szembeni rezisztenciáját jelentették (lásd 5.1 pont). Ezt figyelembe kell venni Streptococcus pneumoniae okozta fertőzések kezelésekor. Pharyngitis/ tonsilitis Streptococcus pyogenes okozta pharyngitis és tonsillitis kezelésekor, az azitromicin nem az elsődlegesen választandó szer. Ilyen esetben és akut reumatikus láz megelőzésére az elsődlegesen választandó szer a penicillin. Sinusitis Gyakran nem az azitromicin az elődlegesen választandó szer sinusitis kezelése esetén. Akut otitis media Gyakran nem az azitromicin az elődlegesen választandó szer akut otitis media kezelése esetén. Bőr- és lágyrészfertőzések A lágyrészfertőzések fő okozója, a Staphylococcus aureus, gyakran rezisztens az azitromicinre. Ezért a lágyrészfertőzések azitromicinnel való kezelésekor érzékenységi vizsgálat előzetes elvégzése megfontolandó. Fertőzött égett sebek Az azitromicin fertőzött égett sebek kezelésére nem javallt. Szexuális úton szerzett betegség Szexuális úton szerzett betegség esetén a T. palladium okozta együttes fertőzést ki kell zárni.
Neurológiai vagy pszichiátriai betegségek Neurológiai vagy pszichiátriai betegségben szenvedő betegek esetében az azitromicin körültekintően alkalmazható. Mint minden antibiotikum kezelés esetében, a nem érzékeny kórokozók, köztük a gombák okozta felülfertőzések tüneteinek figyelése javasolt. Súlyosan beszűkült vesefunkciójú betegeknél (GFR < 10 ml/perc) az azitromicin szisztémás expozíciójának 33%-os fokozódását figyelték meg (lásd 5.2 pont). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek azitromicinre gyakorolt hatása: Antacidok Antacidok és azitromicin egyidejű alkalmazása hatásának farmakokinetikai vizsgálata során nem észleltek a teljes biohasznosulásra gyakorolt hatást, bár a szérum csúcskoncentrációk 25%-kal csökkentek. Az azitromicint az antacid bevétele előtt legalább 1 órával, vagy azt követően 2 órával kell bevenni! 4 Flukonazol Egyetlen 1200 mg-os adag azitromicin egyidejű alkalmazása nem változtatta meg egyetlen 800 mg-os flukonazol dózis farmakokinetikáját. Az azitromicin teljes expozíciója és felezési ideje nem változott a flukonazol egyidejű alkalmazásával, de az azitromicin C max érték klinikailag jelentéktelen csökkenését (18%) figyelték meg. Nelfinavir Azitromicin (1200 mg) és nelfinavir egyensúlyi adagjának (naponta 3-szor 750 mg) együttes adása az azitromicin koncentrációk emelkedését okozta. Klinikailag jelentős mellékhatást nem tapasztaltak, és az adagolást sem kellett módosítani. Rifabutin Az azitromicin és rifabutin egyidejű alkalmazása egyik hatóanyag szérumkoncentrációját sem befolyásolta. Egyidejű azitromicin- és rifabutin-kezelés alatt álló betegeknél neutropeniát figyeltek meg. Bár a rifabutin-kezelést kapcsolatba hozták neutropenia kialakulásával, az azitromicinnel való kombináció esetén nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést (lásd 4.8 pont). Terfenadin Farmakokinetikai vizsgálatok nem mutattak interakciót az azitromicin és a terfenadin között. Ritkán jelentettek olyan eseteket, amikor az ilyen interakció nem zárható ki teljes bizonyossággal, de nem volt specifikus bizonyíték az interakció igazolására. Cimetidin Egy farmakokinetikai vizsgálatban, ahol 2 órával az azitromicin bevétele előtt adott egyszeri cimetidin adag hatását vizsgálták, nem tapasztaltak hatást az azitromicin farmakokinetikájára vonatkozóan. Az azitromicin más gyógyszerekre gyakorolt hatása: Ergotamin származékok Az ergotizmus elméleti lehetőségére való tekintettel az azitromicin nem alkalmazható egyidejűleg ergotamin-származékokkal (lásd 4.4 pont). Digoxin Ismert, hogy egyes makrolid antibiotikumok egyes betegekben korlátozzák a digoxin metabolizmusát (a belekben). Az azitromicinnel és digoxinnal egyidejűleg kezelt betegeknél figyelembe kell venni a digoxin szintjének lehetséges emelkedését és monitorozni kell azt.
5 Kumarin típusú orális véralvadásgátlók Egy egészséges önkénteseknél végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálat során az azitromicin nem változtatta meg 15 mg warfarin egyszeri adagjának véralvadásgátló hatását. A forgalmazás kezdetét követően azitromicin és kumarin típusú orális véralvadásgátlók egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a vérzéshajlam fokozódásáról. Bár ok-okozati kapcsolatot nem állapítottak meg, figyelmet kell fordítani a protrombinidő monitorozásának gyakoriságára azon betegeknél, akik azitromicin mellet kumarin típusú orális véralvadásgátló kezelésben is részesülnek. Ciklosporin Egészséges önkénteseknél végzett farmakokinetikai vizsgálatok során napi 500 mg azitromicint adtak szájon át 3 napon át, majd 10 mg/kg ciklosporint adtak szájon át: a ciklosporin C max és AUC 0-5 értéke szignifikánsan emelkedett. Következésképpen, óvatosan kell eljárni ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásának megfontolásakor. Amennyiben az együttadás szükséges, a ciklosporin szintjét ellenőrizni és szükség szerint módosítani kell. Teofillin Egészséges önkénteseknél az egyidejűleg alkalmazott azitromicin és teofillin között nem mutattak ki klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót. Mivel más makrolidok esetében a teofillinnel kapcsolatban jelentettek interakciókat, ezért ajánlott figyelni az esetleges teofillin szint növekedés jeleit. Trimetoprim/szulfametoxazol 7 napon át adott trimetoprim/szulfametoxazol (160 mg/800 mg) és a hetedik napon adott azitromicin (1200 mg) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta jelentősen a trimetoprim, illetve a szulfametoxazol csúcskoncentrációit, a teljes expozíciót vagy a vizelettel való kiválasztást. Az azitromicin szérum koncentrációi megfeleltek a más vizsgálatokban mérteknek. Zidovudin 1000 mg azitromicin egyszeri, illetve 1200 mg vagy 600 mg azitromicin ismételt adagolásának csekély hatása volt a zidovudin, illetve glükuronid metabolitjának plazma farmatokinetikájára, vagy renális kiválasztására. Ugyanakkor az azitromicin alkalmazása megnövelte a foszforilált zidovudin, a klinikailag aktív metabolit koncentrációját a perifériás mononucleáris sejtekben. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége nem tisztázott, de előnyös lehet a betegek számára. Az azitromicin nem befolyásolja szignifikánsan a máj citokróm P 450 rendszerét. Eritromicinnel és más makrolidokkal tapasztalt farmakokinetikai interakció nem várható. A máj citokróm P 450 rendszerének citokróm-metabolit komplex általi indukciója vagy inaktiválása azitromicin esetében nem jelentkezik. Asztemizol, alfentanil Asztemizol és alfentanil között fellépő interakcióról nincs ismert adat. Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmzásakor óvatosság szükséges, ezen gyógyszerek a makrolid antibiotikum eritromicinnel kapcsolatban ismert hatásfokozó hatásuk miatt. Atorvasztatin Atorvasztatin (napi 10 mg) és azitromicin (napi 500 mg) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az atorvasztatin plazmakoncentrációját (HMG CoA-reduktáz gátló vizsgálat alapján). Karbamazepin Egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban nem figyeltek meg a karbamazepin, illetve aktív metabolitjának plazmakoncentrációjára gyakorolt jelentős hatást azitromicin együttes adása esetén. Ciszaprid A ciszaprid a májban, a CYP 3A4 enzim által metabolizálódik. Mivel a makrolidok gátolják ezen enzim működését, a ciszapriddal történő együttes alkalmazás a QT-távolság megnyúlásához, ventrikuláris arrhythmiához és torsades de pointes-hez vezethet.
Cetirizin Egészséges önkénteseken 5 napos azitromicin-kezelés és 20 mg cetirizin együttes adása egyensúlyi állapotban nem eredményezett sem farmakokinetikai interakciót, sem szignifikáns QT-távolság változást. Didanozin (dideoxi-inozin) Napi 1200 mg azitromicin és 400 mg didanozin egyidejű alkalmazása 6 HIV-pozitív betegben placébóhoz viszonyítva nem befolyásolta a didanozin egyensúlyi farmakokinetikáját. Efavirenz 600 mg azitromicin egyszeri és napi 400 mg efavirenz 7 napon át történő együttes adagolása semmilyen klinikailag szignifikáns farmakokinetikai interakciót nem eredményezett. 6 Indinavir Egyetlen 1200 mg-os adag azitromicin egyidejű alkalmazása nem befolyásolta statisztikailag szignifikáns módon az 5 napon át, napi háromszor 800 mg adagban adott indinavir farmakokinetikáját. Metilprednizolon Egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban az azitromicin nem befolyásolta szignifikánsan a metilprednizolon farmakokinetikáját. Midazolám Egészséges önkéntesekben napi 500 mg azitromicin 3 napon át történő alkalmazása nem okozott klinikailag szignifikáns változást a midazolám egyszeri 15 mg-os adagjának farmakokinetikájában és farmakodinamikájában. Szildenafil Egészséges férfi önkéntesekben az azitromicin (naponta 500 mg 3 napon át) nem befolyásolta a a szildenafil és fő, keringő metabolitjának AUC és C max értékét. Triazolám 14 egészséges önkéntesnek az 1. napon 500 mg, a 2. napon 250 mg azitromicint és a második napon 0.125 mg triazolámot is adva, az azitromicin nem befolyásolta szignifiánsan a triazolám egyetlen farmakokinetikai változóját sem a triazolám és placébóhoz viszonyítva. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az azitromicin tekintetében. Az állatokon végzett reproduktív toxicitás vizsgálatok szerint az azitromicin átjut a placentán, de terratogén hatást nem figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Az azitromicin terhesség alatti alkalmazásának biztonságossága még nem bizonyított. Ezért az Azithromycin 1 A Pharma filmtablettát a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Az azitromicin bejut az anyatejbe. Mivel nem ismert, hogy az azitromicin okoz-e nemkívánatos hatásokat a szoptatott csecsemőnél, ezért Azithromyicin 1 A Pharma filmtabletta kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Többek között hasmenés, a nyálkahártyák gombás fertőzése, továbbá érzékenység fordulhat elő a szoptatott csecsemőnél. A kezelés alatt és a befejezését követő két napig ajánlott a tej kiöntése. Ezt követően a szoptatást folytatni lehet. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincs olyan adat, ami azt sugallná, hogy az azitromicin hatással lenne a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre.
7 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során gyűjtött mellékhatásokat tartalmazza szervrendszerek és gyakoriság szerint. A posztmarketing tapasztalatok során gyűjtött mellékhatásokat dőlt betűvel jelöljük. Ebben a pontban a nemkívánatos hatásokra az alábbi meghatározások érvényesek: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100); ritka ( 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra. Klinikai vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során gyűjtött mellékhatások, melyek valószínűleg kapcsolatba hozhatók az azitromicinnel. Szervrendszer ság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések candidiasis, oralis candidiasis, vaginális fertőzés Nem ismert Pseudomembranosus colitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és Immunrendszeri betegségek és (lásd 4.4 pont) lymphocyták számának csökkenése, eozinophilek számának növekedése leucopenia, neutropenia Ritka thrombocytopenia, haemolyticus anaemia angioödéma túlérzékenység Nem ismert anafilaxiás reakció (lásd 4.4 pont) Anyagcsere- és táplálkozási anorexia betegségek és Pszichiátriai kórképek idegesség Ritka izgatottság deperszonalizáció Nem ismert agresszió, szorongás Idegrendszeri betegségek és szédülés, fejfájás, paraesthesia, ízérzési rendellenesség hypoaesthesia, aluszékonyság, insomnia Nem ismert ájulás, convulsio, pszichomotoros hiperaktivitás, a szaglásérzés hiánya,az ízérzés hiánya, szagérzékelési zavar, myasthenia gravis (lásd 4.4 pont) Szembetegségek és szemészeti A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Csökkent látás Süketség halláscsökkenés Fülcsengés Ritka szédülés Szívbetegségek és a szívvel Szívdobogás
kapcsolatos Nem ismert Torsades de pointes (lásd 4.4 pont), arrhythmia (lásd 4.4 pont), beleértve a kamrai tachycardiát, QT-szakasz megnyúlása (lásd 4.4 pont) Érbetegségek és Nem ismert hypotonia Emésztőrendszeri betegségek és Máj- és epebetegségek, illetve A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és Általános, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei 4.9 Túladagolás Nagyon gyakori Nem ismert Ritka Nem ismert Nem ismert Ritka 8 hasmenés, hasi fájdalom, émelygés, flatulencia hányás, diszpepszia gastritis, székrekedés pancreatitis, a nyelv elszíneződése hepatitis, aszpartátaminotranszferáz (AST) enzimszint emelkedés, alaninaminotranszferáz (ALT) enzimszint emelkedés, a bilirubin szint emelkedése a vérben májfunkció zavar májelégtelenség, (lásd 4.4 pont) fulmináns hepatitis, májnecrosis, cholestaticus sárgaság bőrkiütések, bőrviszketés Stevens-Johnson szindróma, fényérzékenység, csalánkiütés toxicus epidermalis necrolysis, erythema multiforme arthralgia a vér karbamid szintjének emelkedése akut veseelégtelenség, interstitialis nephritis fáradtság mellkasi fájdalom, ödéma, rossz közérzet, aszténia a vér bikarbonát szintjének csökkenése vér kálium-szint eltérések A javasoltnál magasabb adagok mellett észlelt nemkívánatos hatások hasonlóak voltak a normál adagok mellett észleltekhez. Túladagolás esetén általános tüneti és általános szupportív kezelés szükséges. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, makrolidok; azitromicin ATC-kód: J01FA10 Hatásmechanizmus: Az azitromicin a makrolid antibiotikumok osztályának azalid csoportjába tartozó vegyület. Az azitromicin az 50S riboszomális alegységhez kötődve gátolja a peptidláncok transzlokációját a riboszóma egyik oldaláról a másikra. Ennek következtében az érzékeny mikroorganizmusban megakadályozza az RNS-függő fehérjeszintézist. 9 PK/PD kapcsolat Az azitromicin esetében a legfontosabb, az azitromicin hatékonyságával legjobban összefüggő PK/PD paraméter az AUC/MIC. Rezisztencia-mechanizmus Az azitromicinnel szembeni rezisztencia lehet öröklött, vagy szerzett. A baktériumokban három fő mechanizmus lehet felelős a rezisztenciáért: a célhely megváltozása, az antibiotikum-transzport megváltozása és az antibiotikum módosítása. Teljes keresztrezisztencia van jelen a Streptococcus pneumoniae, az A csoportba tartozó bétahemolizáló Streptococcusok, az Enterococcus faecalis és az Staphylococcus aureus, beleértve a meticillin-rezisztens S. aureus (MRSA) között az eritromicinnel, az azitromicinnel, egyéb makrolidokkal és a linkozamidokkal szemben. Határértékek EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) határértékek: Kórokozó Érzékeny (mg/ml) Rezisztens (mg/ml) Staphylococcus spp. 1 > 2 Streptococcus spp. (A,B,C,G csoport) 0,25 > 0,5 Streptococcus pneumoniae 0,25 > 0,5 Haemophilus influenzae 0,12 > 4 Moraxella catarrhalis 0,5 > 0,5 Neisseria gonorrhoeae 0,25 > 0.5 Érzékenység: Az egyes fajok szerzett rezisztenciájának prevalenciája földrajzilag és időben változhat, így ajánlott beszerezni a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat, különösen akkor, ha súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség szerint szakértői segítséget kell igénybe venni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan mértékű, hogy a gyógyszer hasznossága egyes fertőzések esetében kérdéses lehet. Azok a kórokozók, melyeknél probléma lehet a rezisztencia: az Európai Közösség legalább egy tagországában a rezisztencia előfordulási gyakorisága legalább 10%. Érzékenységi táblázat Általánosan érzékeny fajok Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae* Azok a fajok, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok
Staphylococcus aureus* - meticillin rezisztens és eritromicin-rezisztens törzsek Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* - penicillin rezisztens törzsek Streptococcus pyogenes* Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Egyéb mikroorganizmusok Ureaplasma urealyticum Öröklötten rezisztens mikroorganizmusok Bacteroides fragilis csoport * Az engedélyezett klinikai indikációkban érzékeny izolált mikroorganizmusok esetén kimutatták a klinikai hatékonyságot. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő adagolást követően az azitromicin biohasznosulása megközelítőleg 37%-os. A csúcskoncentráció a plazmában 2-3 óra elteltével alakul ki (C max 500 mg egyszeri orális adagolását követően megközelítőleg 0,4 mg/l volt). 10 Eloszlás A kinetikai vizsgálatok során az azitromicin koncentrációja kifejezetten magasabb volt a szövetekben, mint a plazmában (akár 50-szer magasabb, mint a plazmában mért maximális koncentráció), ami arra utal, hogy a vegyületnek erős a szöveti kötődése (egyensúlyi megoszlási térfogat megközelítőleg 31 l/kg). A célszövetekben (pl. tüdő, tonsilla és prostata) mért koncentráció egyetlen 500 mg-os adag alkalmazását követően meghaladta a valószínű kórokozók MIC 90 értékét. In vitro és in vivo kísérletekben az azitromicin a fagocitákban szaporodik fel, és a felszabadulását az aktív fagocitózis serkenti. Állatkísérletekben ezen folyamat is hozzájárult az azitromicin szöveti akkumulációjához. A szérumban az azitromicin fehérjekötődése változó, és a szérumkoncentrációktól függően változik: 0,05 mg/l mellett 50%, 0,5 mg/l mellett 12%. Kiválasztás A plazmában mért terminális eliminációs felezési idő a 2 4 napos szöveti depléciós felezési időt tükrözi. Egy intravénásan alkalmazott adag 12%-a változatlan formában ürül a vizelettel 3 napos időtartam alatt, nagy része az első 24 óra során. Az azitromcin döntően változatlan formában történő biliáris excretiója az elimináció fő útvonala. Az azonosított metabolitok (melyek N- és O-demetiláció, a deszozamin- és az aglikon-gyűrűk hidroxilációja, valamint a kladinozin-konjugátum hasítása révén jönnek létre) mikrobiológiailag inaktívak. 5 napos kezelést követően idős önkéntesekben (>65 év) enyhén magasabb (29%) AUC-értékeket mértek, mint a fiatalabb önkéntesekben (< 45 év). Ezen különbségek azonban nem tarthatók klinikailag lényegesnek, így az adagolás módosítása nem javasolt. Farmakokinetikai tulajdonságok speciális betegcsoportokban Veseelégtelenség Enyhe-, középsúlyos vesekárosodásban (glomeruláris filtrációs ráta: 10-80 ml/perc) szenvedő egyéneknél az azitromicin egyetlen 1 g-os orális adagját követően a C max átlagos értéke 5,1%-kal, az AUC 0-120 átlagos értéke 4,2%-kal növekedett a normális vesefunkciójúakhoz (GFR>80 ml/perc) képest. Súlyosan beszűkült vesefunkciójú betegeknél a C max, illetve AUC 0-120 átlagos értéke 61%-kal, illetve 33%-kal növekedett a normálértékhez képest.
Májelégtelenség Nincs bizonyíték arra, hogy enyhe-, középsúlyos mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél az azitromicin farmakokinetikája jelentős mértékben megváltozna a normális májműködéshez képest. Úgy tűnik, ezen betegekben a vizeletből visszanyert azitromicin mennyisége megnő, valószínűleg a csökkent hepaticus clearance kompenzálásaként. 11 Idős betegek Idős férfiakban az azitromicin farmakokinetikája hasonló volt, mint fiatal felnőttekben. Idős nőkben azonban magasabb csúcskoncentrációkat (30-50%-os) figyeltek meg, de szignifikáns akkumuláció nem fordult elő. Csecsemők, kisdedek, gyerekek és serdülők Farmakokinetikai vizsgálatokat 4 hónapos és 15 éves életkor közötti, azitromicin kapszulát, granulátumot vagy szuszpenziót kapó gyermekeknél végeztek. Az első napon 10 mg/kg, majd a 2-5. napon 5 mg/kg adag mellett a C max értéke valamivel alacsonyabb a felnőtteknél mértnél: 224 µg/l 0,6-5 éves gyerekeknél a kezelés harmadik napja után, és 383 µg/l a 6-15 éves gyermekeknél. Az idősebb gyermekeknél mért 36 órás felezési idő a felnőtteknél várt tartományba esett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nagy adagokkal végzett állatkísérletekben, a klinikai gyakorlatban várhatónál 40-szer magasabb hatóanyag-koncentrációkat adva észlelték, hogy az azitromicin reverzibilis foszfolipidózist okoz, általában észrevehető toxikológiai következmények nélkül. Nincs bizonyíték arra, hogy ennek jelentősége lenne az azitromicin szokásos humán alkalmazása kapcsán. Karcinogén potenciál Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a karcinogén potenciál értékelésére. Mutagén potenciál Az azitromicin nem mutatott mutagén potenciált a standard laboratóriumi vizsgálatok, az egér limfóma teszt, a humán limfocita klasztogén teszt és az egér csontvelő klasztogén teszt során. Reproduktív toxicitás Egereken és patkányokon végzett embriotoxicitási állatkísérletek során nem figyeltek meg teratogén hatásokat. Patkányokban 100 200 mg/ttkg/nap dózisban adott azitromicin a magzati csontosodás és az anyai testsúlygyarapodás enyhe retardációját okozta. Patkányokon végzett peri- és posztnatális vizsgálatokban 50 mg/kg/nap azitromicin-kezelés és annál nagyobb adagok alkalmazása után enyhe retardációt figyeltek meg. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1. Segédanyagok felsorolása Mag: Mikrokristályos cellulóz; Hidegen duzzadó kukoricakeményítő; A típusú nátrium keményítő-glikolát; Vízmentes kolloid szilícium-dioxid; Nátrium-laurilszulfát; Magnézium-sztearát. Filmbevonat: Polivinil alkohol; Titán-dioxid (E171); Talkum; Szójalecitin;
12 Xantángumi. 6.2. Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3. Felhasználhatóság időtartam 3 év. 6.4. Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. 6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PVdC/Alu buborékcsomagolás. Kiszerelések: 250 mg: 4, 6, 12, 24, 50 vagy 100 db filmtabletta. 500 mg: 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 vagy 100 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA 1 A Pharma GmbH Keltenring 1+3 D-82041 Oberhaching Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-20260/01 OGYI-T-20260/02 OGYI-T-20260/03 (Azithromycin 1 A Pharma 250 mg filmtabletta 6 db) (Azithromycin 1 A Pharma 500 mg filmtabletta 2 db) (Azithromycin 1 A Pharma 500 mg filmtabletta 3 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2006. november 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2011. április 18.