A lipidek anyagcseréje
A szabad zsírsavak szállítása a plazmában ketontestek C 2 + H 2 foszfolipidszintézis Ac-CoA zsírsav oxidáció ketontestek SZABAD ZSÍRSAV (FFA) Zsírsav-albumin triglicerid zsírsav ZSÍRSZÖVET Hormonszenzitív lipáz ketontestek zsírsav C 2 + H 2 Foszfolipid-, trigliceridszintézis SZERVEK harántcsíkolt izom szívizom vese
A lipoproteinek felépítése A burok alkotói: A belső rész alkotói: apoproteinek foszfolipidek poláros trigliceridek koleszterin-észterek apoláros koleszterin Triglicerid, koleszterin-észter Apoprotein Koleszterin Foszfolipidek
A lipoproteinek tulajdonságai Lipoprotein Denzitás Lipidtartalom Fehérjetartalom (%) (%) Legfontosabb lipid Apoprotein Kilomikron (CM) 1-2 98-99 Triglicerid B-48, C-II, C- III, E VLDL 7-10 90-93 Triglicerid B-100, C-I, C-II, C-III, E IDL 15-20 80-85 Triglicerid, koleszterinészter B-100, E LDL 20-25 75-80 Koleszterinészter B-100 HDL 40-55 50-55 Foszfolipid, koleszterinészter A-I, A-II, C-I, C-II, C-III, E
A koleszterin szerkezete Alapváza: szteránváz (ciklopentanoperhidrofenantrén váz) Hidrofób, vízben nem oldódik 70 %-ban koleszterinészterként van jelen 21. 22. 24. 27. 20. 23. 25. 18. 26. 19. 11. 12. 13. 17. 16. 1. 9. 14. 15. 2. 10. 8. 3. 5. 7. 4. 6.
A koleszterin szerepe Minden sejtben megtalálható Forrása: táplálékból de novo szintézis a sejtekben Szerepe: membránok fluiditásának szabályozása szteroidhormonok szintézise epesavak szintézise D 3 -vitamin
2 NADPH+H + 2 NADP + A koleszterin szintézise I. Tioláz Acetoacetil-CoA HMG-CoAszintáz HMG-CoA HMG-CoAreduktáz 3,3-dimetilallilpirofoszfát Izomeráz Mevalonát ADP ATP Mevalonátkináz Foszfomevalonátkináz Mevalonát- 5-pirofoszfodekarboxiláz 3-izopentenilpirofoszfát ADP ATP ATP ADP 5-pirofoszfomevalonát 5-foszfomevalonát
A koleszterin szintézise II. 3,3-dimetilallilpirofoszfát Izomeráz Preniltranszferáz 3-izopentenilpirofoszfát Preniltranszferáz + NADPH+H + Geranil-pirofoszfát Farnezilpirofoszfát 2 NADP + 3-izopentenilpirofoszfát Szkvalénszintáz Lanoszterol Szkvalénmonooxigenáz Szkvalén-epoxidlanoszterol-cikláz Szkvalén-2,3-epoxid Szkvalén
A koleszterin szintézise III. NAD + NADH+H + Lanoszterin 3 -hidroxiszteroid- 24-reduktáz Dihidrolanoszterin 3 -hidroxiszteroid- 8, 7-izomeráz NADP + NADPH+H + Koleszterin 3 -hidroxiszteroid- 7-reduktáz 7-dehidrokoleszterin
A koleszterinszintézis szabályozása Plazma koleszterin (LDL) TÁPLÁLÉK KLESZTERIN Kilomikron KLESZTERIN + INZULIN TRIJÓDTIRNIN Ac-CoA HMG-CoAreduktáz Mevalonsav GLUKAGN KLESZTERIN KRTIZL EPESAVAK Gyógyszerek (Statin)
Bevezetés Ketontestek: -hidroxi-vajsav acetoacetát aceton Koncentrációjuk a vérben < 0,2 mm Jellemzőik: Acetil-CoA-ból keletkeznek vízoldékony molekulák elsősorban a májban, kisebb mértékben a vesében szintetizálódnak alternatív energiaforrásul szolgálnak a perifériás szövetek számára
2 acetil-coa Tioláz A ketontestek szintézise CoA-SH Ac-CoA + H 2 CoA-SH Acetoacetil-CoA 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) HMG-CoA-liáz HMG-CoAszintáz -hidroxibutirátdehidrogenáz Acetil-CoA -hidroxi-vajsav NAD + NADH+H + acetoacetát C 2 aceton
A ketontestek felhasználása -hidroxi-vajsav NAD + NADH + H + Szukcinil-CoA Szukcinát CoA-SH Acetoacetát Acetoacetát: szukcinil-coa CoA-transzefráz 2 Acetil-CoA Tioláz Acetoacetil-CoA
A ketontestek felhasználása Perifériás szövetek: szívizom harántcsíkolt izom vese idegszövet 2 Ac-CoA acetoacetil- CoA Citrát-kör szukcinát CoAtranszferáz acetoacetát acetoacetát szukcinil-coa hidroxi-vajsav hidroxi-vajsav
A zsírsavak hasznosítása A sejtek számára felhasználható zsírsavak eredete: szírszövetből származó szabad zsírsavak lipoproteinekből a lipoprotein-lipáz hatására keletkező zsírsavak Zsírsavakat nem hasznosító szövetek: idegszövet vörösvértest mellékvesevelő A szívizom és a harántcsíkolt izom számára a zsírsavak jelentős energiaforrást jelentenek. A szervek zsírsavfelhasználásának mértéke a metabolizmus állapotától függ.
A karnitin-aciltranszferáz által katalizált reakció Az endoplazmás retikulumban vagy a mitokondrium külső membránján CoA-val aktiválódott hosszú szénláncú zsírsavak bejutását segíti elő a mitokondriumba, az oxidáció helyére. CH 3 H H 3 C CH 2 C CH 2 CH N + CH 3 H Karnitin + R C S CoA Acil-CoA Karnitinaciltranszferáz CH 3 H H 3 C CH 2 C CH 2 CH N + CH 3 + CoA SH C R Acil-karnitin
A hosszú szénláncú zsírsavak transzportja a mitochondriumba CoA SH AKTIVÁLÁS Zsírsav ATP AMP + PP i Malonil-CoA Acil-CoA Karnitin-aciltranszferáz I. CoA SH Karnitin Acil-karnitin CITPLAZMA KARNITIN CARRIER MITKNDRIUM BELSŐ MEMBRÁN Karnitin Acil-karnitin Acil-CoA Karnitin-aciltranszferáz II. CoA SH -oxidáció MITKNDRIUM
A páros szénatomszámú zsírsavak oxidációja -oxidáció FAD FADH 2 H 2 NAD + NADH+H + Acil-CoAdehidrogenáz Enoil-CoAhidratáz Hidroxiacil-CoAdehidrogenáz CoA Tioláz Veronika
A -oxidáció és a de novo zsírsavszintézis összehasonlítása -oxidáció Zsírsavszintézis helye: mitokondrium CoA-hoz kötötten kofaktora: NAD +, FAD L-hidroxi intermedierek termék: acetil-coa helye: citoplazma ACP-hez kötötten kofaktora: NADPH+H + D-hidroxi intermedierek kiindulási molekula: malonil-coa
A palmitinsav lebontásának energiamérlege 1 palmitinsavmolekulából keletkezik: 8 acetil-coa 7 FADH 2 7 NADH+H + Az aktiválódás során felhasználódott: 2 ATP Összesen: 8x12 ATP + 7x2ATP + 7x3 ATP 2 ATP=129 ATP A -oxidáció szabályozása az oxidáció mértéke a szubsztrátok és a kofaktorok jelenlététől függ malonil-coa: gátolja a karnitin-aciltranszferáz I.enzimet, ezáltal a zsírsavak bejutását az oxidáció helyére
A propionil-coa metabolizmusa H 3 C CH 2 C S CoA Propionil-CoA HC - 3 ATP ADP + P i C - H 3 C CH C S CoA Metil-malonil-CoA B 12 -vitamin Kofaktora: biotin Propionil-CoAkarboxiláz Metil-malonil- CoA-mutáz - C CH 2 CH 2 CH 2 C S CoA Szukcinil-CoA Kofaktora: B 12 Citrát-kör
A cisz konformációjú telítetlen zsírsavak oxidációja I. H 3 C (CH 2 ) n CH 2 H H C 4. 3. 2. C C S CoA cisz- 2-enoil-CoA H 2 Hidratáz 1. H H 3 C (CH 2 ) n CH 2 C CH 2 C S CoA H -D-hidroxi-acil-CoA H 3 C H (CH 2 ) n CH 2 C H -L-hidroxi-acil-CoA Epimeráz CH 2 C S CoA -oxidáció
A cisz konformációjú telítetlen zsírsavak oxidációja II. H 3 C (CH 2 ) n H H C C CH 2 C S CoA 4. 3. 2. 1. cisz- 3-enoil-CoA Izomeráz H H 3 C (CH 2 ) n CH 2 4. 3. C H C C S CoA 2. 1. transz- 2-enoil-CoA -oxidáció
A linolsav (18:2 9,12) oxidációjának kiegészítő lépései H 3 C H 3 C H 3 C H 3 C (CH 2 ) 4 (CH 2 ) 4 NADPH+H + (CH 2 ) 4 H C 5. H C 5. H C CH 2 CH 2 C S CoA 4. 3. 2. H C H 1. C C C S CoA 4. 3. 2. H transz- 2-cisz 4 enoil-coa NADP + (CH 2 ) 4 transz 4 enoil-coa CH 2 H 1. C C CH 2 C S CoA 4. 3. 2. H transz- 3-enoil-CoA CH 2 5. CH 2 H 1. C C C S CoA 4. 3. 2. H transz- 2-enoil-CoA 1. Acil-CoAdehidrogenáz Reduktáz Izomeráz -oxidáció
Szerepük: A zsírsavak jellemzése energiaraktározás, oxidációjuk során ATP keletkezik a foszfolipidek és a szfingolipidek részeként a membránok felépítése és tulajdonságfainak meghatározása glikolipidek szintézise koleszterinészterek szintézise prosztaglandinok szintézise Szintézisük helye: máj zsírszövet laktáló emlő mirigyei vese sejtjeinek citoplazmájában
A telített zsírsavak jellemzői Egy szénhidrogénláncból és egy terminális karboxilcsoportból állnak A szénlánc nem tartalmaz kettőskötést Flexibilis, lineáris struktúrájúak Általános képletük: H 3 C n. (CH 2 ) x CH 2 CH 2 CH 2 CH 4. 3. 2. 1. rövid szénláncú: n=2 5 közepes szénláncú: n=6 11 hosszú szénláncú: n=12 26
A telítetetlen zsírsavak Zsírsav C-atomok száma Kettőskötések száma Kettős kötések helyzete palmitinsav 16 0 palmitoleinsav 16 1 9-7 sztearinsav 18 0 olajsav 18 1 9-9 linolsav* 18 2 9,12-6 linolénsav* 18 3 9,12,15-3 arachidonsav 20 4 5,8,11,14-6 *: esszenciális zsírsavak
Linolsav: -6 zsírsav Az esszenciális zsírsavak Linolénsav: -3 zsírsav Szerepük: eikozanoidok szintézise membránalkotó többszörösen telítetlen zsírsavak szintézise Előfordulásuk: linolsav: növényi olajokban linolénsav: tengeri halakban
A zsírsavak építőköveinek eredete Acetil-CoA: a szénhidrátok metabolizmusából a piruvát-dehidrogenáz által katalizált reakcióban NADPH: a glükóz direkt oxidációjából a citoplazmatikus almasav enzim által katalizált reakcióból az izocitrát-dehidrogenáz által katalizált reakcióból
Az acetil-coa transzportja a citoplazmába MITCHNDRIUM -ketoglutarát oxálacetát izocitrát ATP Acetil-CoA CITRÁT CITPLAZMA HS CoA oxálacetát CITRÁT Acetil-CoA ATP ADP + P i ATP-citrát-liáz
A NADPH forrása zsírsavszintézis piruvát + HC 3 - NADPH+H + Acetil-CoA Almasav enzim citrát citrát Malátdehidrogenáz ATP-citrátliáz oxálacetát NADP + NADH+H + NAD + malát
A zsírsavak de novo szintézise Minden zsírsav palmitinsavból szintetizálódik Katalizáló enzim: zsírsav-szintáz 2 alegység 7 különböző enzimaktivitású fehérje alegységenként 2 SH-csoport az acil- és acetilcsoportok megkötésére ACP (acil carrier protein): 4 -foszfopanteteint köt Enzimei: acil-transzferáz malonil-coa-acp-transzaciláz (malonil-transzferáz) -ketoacil-acp-szintáz (kondenzáló enzim) redukáló enzimek tioészteráz
A zsírsav-szintáz modellje DMÉN I. DMÉN Ii. DMÉN Iii. Acil-transzferáz Malonil-transzferáz Redukáló enzimek Kondenzáló enzim tioészteráz ALEGYSÉG I. SH ACP SH SH ACP SH tioészteráz Kondenzáló enzim Redukáló enzimek Acil-transzferáz Malonil-transzferáz ALEGYSÉG II.
A zsírsav szintézise Kondenzáló enzim Kondenzáló enzim Kondenzáló enzim Kondenzáló enzim Kondenzáló enzim S SH SH S S C C C CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 kondenzáció redukciós transzlokáció következő kondenzáció CH 3 CH lépések 3 malonil-coa C 2 belépése C 2 CH 3 CH 3 C - C CH 2 C - CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C C C C S S S SH S ACP ACP Szerkesztette: ACP Fekete Veronika ACP ACP
Redukciós lépések a zsírsavszintézisben ACP ACP S S C CH 2 C CH 3 NADPH + H + NADP + H C CH 2 CH CH 3 Acetoacetil-S-ACP ketoacil- ACP-reduktáz -hidroxi-butiril-acp hidroxi-acil- ACP-dehidratáz ACP ACP S S C CH CH CH 3 NADPH + H + NADP + C CH 2 CH 2 CH 3 Krotonil-S-ACP enoil-acpreduktáz Butiril-S-ACP
A zsírsavszintézis elkötelező lépése, szabályozása R C S CoA + HC 3 - Acetil-CoAkarboxiláz - C CH 2 C S CoA ATP ADP+P i A zsírsavszintézis elkötelező lépése: acetil-coa-karboxiláz Kofaktora: biotin a C 2 kötése ATP energiájának terhére Szabályozása: allosztérikus aktivátor: citrát az aktív polimer kialakulását segíti elő gátló: malonil-coa, palmitoil-coa gátolja az aktív polimer kialakulását a tápláltsági állapothoz alkalmazkodik az enzim transzkripciójának változásával
Kiindulási zsírsav: palmitinsav Az elongáció helye: mitochondrium acetil-coa A zsírsavlánc elongációja endoplazmatikus retikulum malonil-coa Az elongáció lépései azonosak a de novo szintézis lépéseivel. Különbségek: 1. A reakciókat különálló enzimek katalizálják 2. A hosszabbodó zsírsav CoA-hoz kötött aktivált formában (makroerg tioészter-kötés) van 3. Az utolsó lépésben FADH helyett NADPH vesz részt a reakcióban
A zsírsavlánc elongációja A legygakoribb elongációs lépés: palmitinsav átalakulása sztearinsavvá Helye: endoplazmatikus retikulum Palmitoil-CoA + Malonil-CoA 2 NADPH + 2 H + 2 NAPD + Sztearil-CoA + CoA - SH + C 2 + H 2
Az arachidonsav jellemzői a szervezetben linolsavból és linolénsavból szintetizálódik a glicerofoszfolipidek 2-acil pozíciójában fordul elő a szabad arachidonsavkoncentráció a citoszolban nagyon alacsony a foszfolipidekből történő arachidonsav-felszabadulás az eikozanoidszintézis meghatározó lépése Arachidonsav CH
Az arachidonsav felszabadulása foszfolipidekből 1. Foszfolipáz A 2 (PLA 2 ) a) nagy molekulatömegű PLA 2 arachidonsavra specifikus az intracelluláris Ca 2+ koncetrációjának növekedése a membránhoz történő transzlokációját segíti elő b) kis molekulatömegű PLA 2 nem specifikus arachidonsavra a glükokortikoidok gátolják 2. Foszfolipáz C (PLC) és DAG-lipáz a PLC hatására keletkezett diacil-glicerolból a DAG-lipáz hasítja le az arachidonsavat trombocitákban
Az arachidonsav oxidációja a sejtekben arachidonsav Ciklooxigenázút Lipoxigenázút Citokróm P450 Epoxigenáz-út Prosztaglandinok (PG) Tromboxánok (Tx) Hidroperoxieikozatetraénsavak (HPETE) Hidroxieikozatetraénsavak (HETE) Leukotriének (LT) Epoxieikozatetraénsavak (EET) Lipoxinok
Az arachidonsav oxidációja foszfatidilkolin foszfatidilinozitol PLC PLA 2 5-LP Leukotriének: LTA 4, LTB 4, LTC 4, LTE 4, LTF 4, LXA 4 15-LP Leukotriének: LXA, LXB DAG: diacil-glicerol CX: ciklooxigenáz Tx: tromboxán LP: lipoxigenáz Arachidonsav CX Txszintáz PGszintáz PGH 2 CX Prosztaglandinok: PGE 2, PGD 2, PGF 2, PGA 2, PGB 2 PGH 2 Prosztaciklin -szintáz CX PGH 2 DAGlipáz Tromboxánok: TXA 2, TXB 2 Prosztaciklinek: PGI 2, PGF 2
A ciklooxigenáz-út Arachidonsav PGI 2 2 2 CX PGG 2 PG-hidroperoxidáz Prosztaciklin-szintetáz Tromboxán-szintetáz PGH-PGE-izomeráz PGH-PDF-reduktáz TxA 2 PGE 2 PGF 2 PGH-PGD-izomeráz PGH 2 PGD 2
Lebontás helye: vér A prosztanoidok és a tromboxán katabolizmusa tüdő vese máj a sejtek felveszik 15-hidroxi-prosztaglandin-dehidrogenáz a 15-H-csoport oxidációja a 13. és 14. szénatom közötti kettőskötés redukciója a biológiai aktivitás elvesztése PG I 2 6-keto-PG F 1 Tx A 2 Tx B 2
Arachidonsav 5-HPETE 2 5-lipoxigenáz A lipoxigenáz-út LTA 4 5-HETE epoxihidroláz glutation LTB 4 Glu Gly LTC 4 diheteszármazékok glutation-stranszferáz -glutamiltranszpeptidáz LT D 4 LT E 4 LT F 4 dipeptidáz Glu
Az eikozanoidok biológiai hatásai PG E 2 : vazodilatátor, proaggregáns uterus simaizomkontrakció brochusdilatáció gyomorsavszekréció gátlása PG D 2 : uterus simaizomkontrakció brochuskonstrikció gasztrointesztinális hatások idegrendszeri hatások tumornövekedés PG F 2 : PG I 2 : vazokonstriktor gyomorsavszekréció gátlása uterus simaizomkontrakció citoprotektív brochuskonstrikció idegrendszeri hatások idegrendszeri hatások gyulladás gyulladás
A gyulladásgátlók hatásának helye Membrán foszfolipidek NSAID Pl: szalicilátok - ciklooxigenáz foszfolipáz Arachidonsav - szteroidok Prosztaglandin endoperoxidok 5-HPETE LT A 4 Tx A 2 prosztaglandinok LT C 4 LT D 4 5-HETE LT B 4 LT E 4