Pathologiai lelet értéke a tüdőrákok kezelésének megválasztásában Nagy Tünde Országos Onkológiai Intézet B belosztály
A tüdőrák a vezető daganatos halálok USA-ban: férfiak daganatos mortalitása 1930-2000* /100,000 lakos 100 80 60 40 20 0 1930 Tüdő Dülmirigy Vastagbél-végbél Hasnyálmirigy Leukémia Máj Gyomor *Életkorral korrigált adatok (USA 2000-es év standard koreloszlására) 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
A tüdőrák a vezető daganatos halálok USA-ban: nők daganatos mortalitása 1930-2000* /100,000 lakos 100 80 60 40 20 0 1930 Tüdő Dülmirigy Vastagbél-végbél Hasnyálmirigy Leukémia Máj Gyomor *Életkorral korrigált adatok (USA 2000-es év standard koreloszlására) 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Tüdőrák magyarországi morbiditásának és mortalitásának alakulása 2000 és 2007 között 10000 8000 6000 férfi incidencia nő incidencia mortalitás 4000 2000 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
NSCLC stádium és prognózis 100 5-éves túlélési arány (%) 80 60 40 20 60 80 40 50 25 30 0 5 10 <1 I II IIIA IIIB IV Stádium Mountain CF. The international system for staging lung cancer. Semin Surg Oncol 2000;18:106
Hatékonyság az NSCLC elsővonalbeli kemoterápiájában 1.0 Túlélés (%) 0.8 0.6 0.4 Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/gemcitabine Cisplatin/docetaxel Carboplatin/paclitaxel 0.2 0 0 5 10 15 20 25 30 Hónapok Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:92 8
JMDB vizsgálat: teljes túlélés Teljes populáció egyenlő hatékonyság 1.0 HR=0.94 [0.84 1.05] Túlélés valószínűsége 0.8 0.6 0.4 0.2 ciszplatin+pemetrexed ciszplatin+gemcitabin 0 10,3 10,3 0 6 12 18 24 30 Hónapok Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 2008;26:3543-51.
Személyre szabott kezelés Megfelelő kezelés vagy gyógyszer Megfelelő időben Megfelelő betegnek Megfelelő áron A megfelelő betegválogatás a hatékonyság emelkedését, a mellékhatások csökkenését eredményezi
Növekvő társadalmi igény a személyre szabott kezelésre
Magas szakmai elvárások N Eng J Med 2004. július Science 2004. augusztus
A betegszelekció elvi alapjai prediktív pathológiai jellemzők Szövettan ERCC1 RRM1 BRCA1 Tubulin III EGFR státusz KRAS státusz NSCLC alcsoport a hatékony kezelés megválasztásához
JMDB vizsgálat: teljes túlélés Teljes populáció egyenlő hatékonyság 1.0 HR=0.94 [0.84 1.05] Túlélés valószínűsége 0.8 0.6 0.4 0.2 ciszplatin+pemetrexed ciszplatin+gemcitabin 0 10,3 10,3 0 6 12 18 24 30 Hónapok Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 2008;26:3543-51.
JMDB vizsgálat: alcsoport analízis Nem laphám (N=1,252) pemetrexed hatékonyabb Laphám (N=473) gemcitabin hatékonyabb Túlélés valószínűsége 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 p=0.011 HR=0.844 [0.74 0.96] CP CG Túlélés valószínűsége 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 p=0.051 HR=1.229 [1.00 1.51] CP CG 0 10,1 11,0 9,4 10,8 0 0 6 12 18 24 30 Hónapok 0 6 12 18 24 30 Hónapok Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 2008;26:3543-51.
ECOG 4599 teljes túlélés: Az Avastinnal kezeltek szignifikánsan tovább éltek Valószínűség 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 10,3 12,3 12 hónap 24 hónap CP + Avastin 51% 23% CP 44% 15% HR=0,79 (0,67 0,92) p=0,003 0 0 6 12 18 25 30 36 42 Idő (hónapok) Sandler, A, et et al. al. N N Engl Engl J Med J Med 2006;355:2542-50.
Avastin kimagasló hatékonyság adenocarcinomában 15 14,2 Medián túlélés (hónapok) 10 5 0 10,3 CP (n=302) Avastin + CP (n=300) 38%-os növekedés HR=0,69 Adenocarcinomában az Avastinnal kiegészített carboplatin/paclitaxel-kezeléssel 14,2 hónapos túlélés volt elérhető Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology 2008. Chicago
Alkalmazási Előírások szövettani megszorítások Az Alimta ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes, szövettanilag döntően nem laphámsejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallt. Az Alimta monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes, szövettanilag döntően nem laphámsejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallt. Az Avastin platina-alapú kemoterápiához hozzáadva, inoperábilis előrehaladott, metasztatikus vagy kiújuló nemkissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésére javasolt a hisztológiailag túlnyomóan laphám-sejtes daganatok kivételével.
OEP finanszírozás további szövettani megszorítások Alimta Másodvonalban HBCS; nincs további korlátozás Avastin (Egyedi Méltányossági Kérelem) Adenocarcinoma és nagysejtes carcinoma
FLEX: Teljes túlélés Teljes túlélés (%) 100 80 60 40 CT*+cetuximab (N=557) Medián OS (hónapok) 1-éves túlélés 11,3 47% CT* (N=568) 10,1 42% HR=0,871 [0,762 0,996] p=0,044 20 0 10,1 11,3 0 6 12 18 24 30 36 Hónapok *CT: ciszplatin/vinorelbin Pirker et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 3) Pirker R. et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 3)
NSCLC szubklasszifikációja szükséges Tüdőrák NSCLC SCLC Nem laphámrák Laphámrák Meghatározására törekedni kell Adenocc. Nagysejtes cc. Egyéb
A betegszelekció elvi alapjai prediktív pathológiai jellemzők Szövettan ERCC1 RRM1 BRCA1 Tubulin III EGFR státusz KRAS státusz Hatékony platina-kombináció megválasztása
Személyreszabott kemoterápia biomarker státusz alapján 100 CDDP 100 Túlélés (%) 80 60 40 20 P=0.002 ERCC1-Negatív Túlélés (%) 80 60 40 20 P=0.40 ERCC1-Pozitív 0 0 1 2 3 4 5 0 0 1 2 3 4 5 Olaussen et al. NEJM 2006;355:983-91. Paclitaxel Gemcitabine P = 0.0023 P=0.039 Túlélés (%) TubIII <50% TubIII >50% Túlélés (%) RRM1 < 7.5 RRM1 > 7.5 0 200 400 600 800 1000 1200 Seve et al. Mol Cancer Ther 2005;4:2001-7. Bepler et al. JCO 2006;24:4731-7.
A betegszelekció elvi alapjai prediktív pathológiai jellemzők Szövettan ERCC1 RRM1 BRCA1 Tubulin III EGFR státusz KRAS státusz Hatékony célzott biológiai terápia megválasztása
Hatékonyság az NSCLC másodvonalbeli kezelésében 10 9.1 9.4 9.4 Medián túlélés (hónapok) 8 6 4 2 0 Docetaxel 1 Pemetrexed 1 Tarceva 2 1 Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589 97 2 Ramalingam S, et al. Oncologist 2006;11:655 65
Teljes túlélés: Tarceva hatékonyabb adenocarcinomában 1,0 Kockázati arány (CI) p érték Túlélés valószínűsége 0,75 0,5 0,25 egyéb (n=144) Adenocarcinoma Egyéb adenocarcinoma (n=246) 0,8 (0,6-0,9) 0,004 0 0 5 10 15 20 25 30 Hónapok Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123 32.
EGFR TKI kezelésre adott tumorválasz Szerzők EGFR TKI kezelésre adott tumorválasz (%) Remisszió Stabil betegség Betegség kontroll Kris 11 31 42 Fukuoka* 18 34 52 Perez- Soler 12 35 47 Thatcher 8 32 40 Shepherd 9 36 45 *Ázsiai populáció Remisszió: EGFR mutáció Stabil betegség, betegségkontroll: EGFR mutációtól független Ha Tarceva-kezelésben csak EGFR mutációt hordozó betegek részesülhetnének, úgy a kezelésre stabil betegséggel válaszoló betegek jórészét elveszítenénk Bonomi et al. Clin Cancer Res 2007;13:4606s-4612s
TRIBUTE vizsgálat: EGFR aktiváló mutáció prognosztikus, de nem prediktív faktor 1.0 0.8 Kemoterápia, mutáns (n=14) Kemoterápia, vad típus (n=99) Tarceva + kemoterápia, mutáns (n=15) Tarceva + kemoterápia, vad típus (n=99) Túlélés 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 Hónapok Eberhard D, et al. J Clin Oncol 2005;23:5900 9 Eberhard D, et al. Lung Cancer 2005;49(Suppl. 2):s62 (Abstract O 186)
RAS - az EGFR jelátviteli útvonal egyik legfontosabb láncszeme EGFR RAS BRAF MEK ERK proliferáció
RAS - az EGFR jelátviteli útvonal egyik legfontosabb láncszeme EGFR nincs proliferáció
RAS - az EGFR jelátviteli útvonal egyik legfontosabb láncszeme EGFR KRAS mutáció RAS KRAS mutáció hatása: BRAF EGFR-től független jelátviteli útvonal aktiváció Tarcevával nem gátolható a daganat növekedés MEK ERK proliferáció
A KRAS mutáció státusz jelentősége Szerzők KRAS mutáció negatív Hosszabb PFS Tumorválasz (% vs mutáns) Pao NA 42 vs 0 Massarelli P=0,0025 30 vs 0 Han P=0,017 27 vs 0 Hirsch NA 8 vs 0 Giaccone P=0,0059 NA A KRAS mutáció hiánya (vad típus, negatív) EGFR TKI monoterápiával szembeni érzékenységet jelez
Tarceva finanszírozása Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, adenocarcinoma vagy bronchiolo-alveolaris carcinoma szövettanú, nemkissejtes tüdőrákban (BNO: C34) szenvedő betegek részére, akiknél legalább egyféle kemoterápiás kezelés ellenére a WHO-kritériumok szerint értékelt progresszió jelentkezik, és a K-ras mutációjának hiánya ("vad típus") vagy az EGFR aktiváló mutációja genetikai vizsgálattal igazolt, legfeljebb a WHO kritériumok szerinti további progresszió megjelenéséig, a kijelölt intézmény klinikai onkológus szakorvosa az alábbi készítményeket: - TARCEVA 100 MG FILMTABLETTA 30x - TARCEVA 150 MG FILMTABLETTA 30x
KRAS mutáció-meghatározás: Interdiszciplináris együttműködés Vizsgálatkérés Klinikus Vizsgálatkérés Vizsgálatkérés Megfelelő beteg számára IDŐBEN! Pathológus Minta küldés Minta kiválasztása Gyors adminisztráció Molekulárpathológus Gyors, megbízható metodika Lelet
KRAS vizsgálatkérés a megfelelő időben az elsővonalbeli kezelés megkezdése előtt onkoteam jelentősége Minden adenocarcinomás beteg KRAS státusza az elsővonalbeli kezelés előtt ismert kell hogy legyen
A végső cél klinikai adatok Személyreszabott kezelés genetikai variáció Gigabájtnyi adat betegenként génexpresszió A beteg x betegségnek y alcsoportjában szenved, ez z gyógyszerrel kezelendő fehérje expresszió