Policisztás petefészek szindróma serdülőkorban Dr. Várbíró Szabolcs PhD Semmelweis Egyetem ÁOK II. Sz. Szülészeti És Nőgyógyászati Klinika
A petefészek működés indulása 1. évtől a GnRH pulzatilis kiválasztása gátolt a serdülőkorig. Pubertas körül alvás alatti GnRH emelkedések LH emelkedés még nincs anovulatios ciklusok Szabályos ovulációs ciklusok általában a 3.-5. évtől
FSH és LH szintek
Thelarche (Tanner)
Pubarche
A hüvely fejlődése Újszülöttkorban kb. 4 cm hosszú Gyermekkorban alig nő, vékony hám 8-9 évesen kezd nőni, a menarche idejére eléri a 10-11 cm-t Baktériumflórája átalakul, tejsavbaktériumok telepszenek meg. A méh: corpus cervix arány 1:2-ről 2:1-re változik kisgyermekkorban
Hypothalamus GNRH Granulosa sejt Lamina basalis Theca interna Hypophysi s Koleszterin Progeszteron FSH LH Folliculus érés (recruitment) Aromatáz expresszió Androszténdion Tesztoszteron Koleszterin Inhibin, Follistatin - LH FSH cam P aromatáz Ösztrogének (E 1,E 2,E 3 ) Androszténdion Tesztoszteron camp LDL LH + E2, FSH Ovarium Antrum
PCOS Granulosa sejt Lamina basalis Theca interna patomechanizmusa A kóros reguláció útjai GnRH pulzus amplitúdó és frekvencia nő következtében az LH is Theca interna proliferáció»» granulosa Alacsony FSH min. aromatizáció, granulosa prolif. Saját tüszőn belül is hyperandrogén közeg P alacsony GnRH pulzust növeli Magasabb 5αreduktáz hirsutismus (hiperinzulinemia?) Endometrium (AR,ER nő, αvβ integrin csökken) Ovarialis stroma/teljes ov.>0,34 Inhibin, Follistatin - Antrum LH FSH + E2, FSH camp Koleszterin Progeszteron Androszténdion Tesztoszteron aromatáz Ösztrogének (E 1,E 2,E 3 ) Koleszterin Androszténdion Tesztoszteron camp LDL LH
PCOS definíciója Rotterdami kritériumok (2003, ESHRE, ASRM konszenzus: 2/3): Oligo- és/vagy anovulatio Hyperandrogenismus klinikai és/vagy laboratóriumi jelei Policisztás ovarium UH képe. Primer ok kizárása után PCOS-nak tekintjük: Hypothalamicus amenorrhoea (hypothalamus/hypophisis eredetű amenorrhoeák: LH,FSH, OE normál tartomány alatt WHO I.) Hyperprolactinaemia Azonosítható okú hyperandrogén állapotok (ovarium, mellékvese tumorok, exogén adagolás) Elsődleges ovarialis elégtelenség (POF) emelkedett gonadotropin (WHO3) Cushing szindróma Congenitális adrenális hyperplasia (CAH) Hypo-/hyperthyreosis Súlyos inzulinrezisztencióval járó egyéb szindrómák (pl.: Hyperandrogenic Insulin Resistant Acanthosis Nigricans) Cahexia (bulimia, anorexia nervosa, krónikus betegséghez kapcsolódó), obesitas
PCOS fenotípusok I. Komplett PCOS fenotípus II. Ovulációs fenotípus III. Nem hyperandrogenaemiás fenotípus IV. fenotípus Komplett (súlyos) PCOS IV. fenotípusú PCOS Ovulációs PCOS Nem hyperandrogén (enyhe) PCOS Vérzések rendszertelen rendszertelen rendszeres Rendszertelen Petefészek UH kép Policisztás normális policisztás Policisztás Androgénszintek magas magas magas Kissé emelkedett v. norm. Inzulinszintek emelkedett emelkedett emelkedett Normális Kockázat (CV, 2TDM) PCOS-n belüli gyakoriság Hosszú távú Hosszú távú Nem ismert Nem ismert 61% 7% 16% 16%
Ferriman Gallway score
Etiológia gyermekkorban Intrauterin, perinatalis tényezők SGA, catch-up growth, intrauterin androgén hatás Prepubertas adrenarche pracox Környezeti faktorok obesitas (esetek 50%)
PCOS-ás tünetek Korai menarche Irreguláris menses Enyhe kémiai HA Enyhe hirsutismus Acne Túlsúly Metabolikus eltérések (hyperinsulinaemia) Hirsutismus Kifejezett, perzisztáló acne Elhízás Alopecia Kifejezett HA Oligo-amenorrhea PCO morfológia Infertilitás Metabolikus eltérések (lipid- és szénhidrtáanyagcsere) metabolikus szindróma DM2T reproduktív életszakaszok gyermekkor serdülő fiatal felnőtt menopauza postmenopauza
PCOS nőgyógyászati Kivizsgálás oka: kivizsgálás Meddőség: gyakorisága miatt érdemes a kivizsgálás elején kizárni Tünetek: a tüneti terápia előtt együttműködő betegnél célszerű kivizsgálni a hormonális hátteret Rutin szűrésnél felvetett gyanú: fenotípus alapján!
Menstruációs zavar, hirsutismus PCOS gyanúja Hormonvizsgálatok Rutin laborvizsgálatok Ultrahang Nőgyógyászati vizsg. FSH hypogonadotrop hypogonadismus LH prolaktin hyperprolactinaemia TSH hypothyreosis kortizol Cushing sy. (kór) 17-OH-progeszteron CAH DHEAS androsztendion androgén túlsúlyt össz-tesztoszteron okozó kórképek szabad-tesztoszteron 25-OH-kolekalciferol D vitaminhiány vércukor (OGTT, inz) IFG, IGT, DM2T koleszterin triglicerid HDL-koleszterin hyperlypidaemia LDL-koleszterin kreatinin vesebetegség gamma-gt kálium ioneltéréssel nátrium járó kórképek kalcium kalcium foszfát anyagcsere zavarai albumin policisztás ovariumok mellékvese adenoma negatív pozitív további vizsgálatok az alapbetegség tisztázására Minden egyéb betegség kizárva Androgént nem kap vagy hyperandrogenismust okozó gyógyszert nem szed PCOS
A csökkent fertilitás okai PCOS-ban Anovuláció Csökkent petesejt / embryo minőség Endometrium felépülés és receptivitás zavarai Terhesség alatti fokozott kockázati tényezők Magasabb vetélési kockázat Magasabb GDM, majd DM-2 kockázat Magasabb terhességi hypertonia és praeeclampsia kockázat Kedvezőtlenebb neonatális kimenetel
Egyéb nőgyógyászati eltérések Endometrium carcinoma: Anovuláció P-nal nem ellensúlyozott OE hatás endometrium proliferáció hyperplasia endometrium carcinoma I. típus (Klasszikus Stein Leventhal) az EC-val azonos rizikófaktorok: anovulatio, obasitas, progeszteron hatás hiánya
Bőrgyógyászati eltérések Hirsutismus PCOS 2/3-3/4-ében Differeciál dg.: idiopathiás, CAH, gyógyszer MH, paraneoplasia, hypeprolactinaemia Androgén alopecia PCOS 70-75%-a; frontális hajvonal megtartott, hajválaszték szélesedik először Acne Vulgaris Hyperkeratinisatio, desquamatio, propionibacterium acnes antibiotikum (lokális / szisztémás), benzoil peroxid, lokális retinoidok, isotretinoind Acanthosis nigricans Hajlatokban, nyakon szürkésbarna bársonyos felrakódások, verrucosus papulák, fibromák Hyperinsulinaemia jele (IGF1-R) Diff.dg.: DM, gyógyszer MH, endokrin szindrómák, paraneoplasia
Gyógyszeres kezelés I. - Hyperandrogenismus Kalóriaszegény étrend, mozgás, fogyás (-5-10%) OAC (antiandrogén gesztagénnel - sz.e. cyproteron acetát) ciklusrendezés, pszichés stabilitás. Lokális kezelések Kozmetikai Lézer elektrolízis önmagában vagy eflornitin krémmel (Vaniqa 11,5%) Androgén alopecia esetén 2-5% minoxidil oldat-kenőcs (Regaine 2%-os oldat) Egyéb belgyógyászati eltérések keresése és rendezése Inzulin rezisztencia (fogyást segít + antiandrogén is) D-vitamin hiány (inzulin szenzitivitást is javítja) Flutamid (50mg) 1, spironolacton (50mg) 2 indikáción túli alkalmazás! 1 Gambineri et al., 2 Ganie et al.
OAC választás PCOS-ban Legkisebb hatékony dózis elve Cyproteron acetát / isotretinoin mellékhatás profilja, teratogenitása (KIR, szív, nagyér malformációk) miatt mérlegelendő Egyéb készítmények antiandrogén effektusa Dienogest (CypAc - 40%) Drospirenon (30%) Egyéb vegyületek - enyhébb esetekben (dezogesztrel, levonorgesztrel, stb.) Post pill amenorrhoea Cyproteron acetát / sürgősségi OAC után induló PCOS
Gyógyszeres kezelés II. - Meddőség Clomiphen citrát a PCOS-os anovulaciós nők ovuláció indukciójának első vonalbeli gyógyszere a clomiphen citrát (75-80%-ban reagálnak). Hatás: centrális negatív feedback, FSH, LH a clomiphen citráttal kezelt betegek kiválasztásánál figyelembe kell venni a testsúlyt (BMI), életkort, és egyéb meddőséggel összefüggő faktorokat. a clomiphen kezdő dózisa 50 mg/nap (5 napon keresztül), sikertelenség esetén maximum 150-200 mg/nap-ra emelve. a ciklusok monitorizálása nem kötelező, de a szükséges dózis beállításáig célszerű: az ultrahanggal (cél: 13. napon 1-2 érő / domináns tüsző) és a lutealis szakban mért progeszteron szintekkel a sikeresség igazolható. ha sikerül ovulációt elérni, akkor ciklusonként a terhességi siker ráta az irodalom szerint 20-25 % Inseminatio előtt 36 órával 5-10.000 NE choriogonin ovulatio időzítése Aromatázinhibitor (letrozol): OE szint (vékony endometrium, cervixnyák, túlstimuláció kivédésére, sz.e.)
Oligo/anovuláció + PCOS Fogyókúra ± metformin Clomiphene citrát 6 cikluson keresztül (sikertelenség esetén) terhesség + metformin FSH indukció 6 cikluson keresztül (sikertelenség esetén) terhesség IVF Laparoscopos drilling (± clomiphen vagy FSH) terhesség
Gonadotropinok - Kívülről bevitt FSH-val direkt ovarium stimuláció - OHSS - a javasolt kezdő indukciós dózis 50 E/nap. Step up / down protokollok. - 14 napos kezelés során nagyobb hiperstimuláció az első ciklusban nem várható. - az FSH dózisok 50%-os emelése ritkán okoz hiperstimulációt. - a gonadotrop stimuláció 6 ciklusnál többször nem javasolt. - a petefészkek gyakori ultrahangos ellenőrzése elengedhetetlen feltétele az indukciónak. - a többes terhességek elkerülésére és a hiperstimulációs szindróma megelőzésére nincs kialakult javaslat progeszteron (+?)/ choragont ne - a GnRH agonista hatása mellett végzett stimuláció szóba jön, de általában nincs számottevő előnye PCOS-ban.
Ovarium drilling / ékrezekció helyett - a laparoscopos petefészek műtét segítségével egy tüsző érik meg és az ikerterhesség aránya minimális, a hiperstimuláció veszélye nem fenyeget. - nem szükséges a tüsző érésének gyakori monitorizálása. - a clomiphen rezisztens nők kezelésének egyik alternatívája a laparoscopos ovarium drilling a gonadotrop indukció helyett. - a műtét után nem szükséges (de célszerű) a gyakori ultrahang ellenőrzés (távol lakók). - a laparoscopos műtét csak egyszeri beavatkozás. - a laparoscopos drilling műtéti kockázata minimális, az adhesiok és az egészséges petefészek állomány károsodása ritka. -nem meddőségi indikációval nem javasolt a petefészek drilling műtétje. - vagy spontán is ovulál, vagy clomiphennel indukálhatóvá válik a beteg.
Take home message A PCOS kompex anyagcsere betegség markáns nőgyógyászati tünetekkel. Célszerű a nőgyógyászati kezelés előtt az egyéb anyagcsere eltérések rendezése és ezt követően a megfelelő nőgyógyászati kezelés felépítése.
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!