!HU0000042T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 2 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 0 767873 (22) A bejelentés napja: 0. 07. 26. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 00767873 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1778623 A2 06. 02. 16. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1778623 B1 08. 07. 02. EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (1) Int. Cl.: C07C 233/1 A61K 31/16 A61P 2/28 (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06016219 PCT/IB 0/002189 () Elsõbbségi adatok: 04042604 04. 08. 03. EP (72) Feltalálók: RAVEGLIA, Luca, I-4 Parma (IT); PERETTO, Ilaria, I-4 Parma (IT); RADAELLI, Stefano, I-4 Parma (IT); IMBIMBO, Bruno, Pietro, I-4 Parma (IT); RIZZI, Andrea, I-4 Parma (IT); VILLETTI, Gino, I-4 Parma (IT) (73) Jogosult: CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., I-4 Parma (IT) (74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) 1-fenil-alkánkarbonsav-származékok neurodegeneratív betegségek kezelésére (7) Kivonat A találmány új 1¹fenil-alkánkarbonsav-származékokra, ezek gyógyászati készítményeire, valamint elõállítási eljárásukra és a neurotoxikus A 42 peptid megnövekedett képzõdésével kapcsolatos neurodegeneratív betegségek, például Alzheimer-kór kialakulásának megelõzésére és/vagy kezelésre való alkalmazására vonatkozik. HU 004 2 T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A találmány új 1¹fenil-alkánkarbonsav-származékokra, ezek gyógyászati készítményeire, valamint elõállítási eljárásukra és neurodegeneratív betegségek, elsõsorban Alzheimer-kór kezelésre való alkalmazásukra vonatkozik. Bevezetés Az Alzheimer-kór a központi idegrendszer (Central Nervous System=C.N.S.) neurodegeneratív rendellenessége, amely anatómiai szempontból agykéreg-sorvadással, a kéregidegsejtek nagytömegû károsodásával és a bazális sejtek kéreg felé irányuló kolinerg kivetítéseivel jellemezhetõ. Kórtörténeti szempontból a beteg agyi sejtszövetében sejten kívüli és érkörüli idegfoltok és sejten belüli idegrost-összekuszálódás diffúz jelenléte figyelhetõ meg. Az idegfoltok elsõsorban 39 43 aminosavcsoportot tartalmazó, ¹amiloid ( A) néven ismert, és az aminosavcsoportok számától függõen A 39,A 40,A 41 és A 42 jelölésû peptidaggregátumokból állnak. Ezeken a kórtörténeti károsodásokon kívül néhány neurotranszmitter, például acetokolin, szerotonin, noradrenalin, dopamin, glutamát és P szubsztancia hiánya is fellép. Az acetokolin agyi szintjének növelésére elsõsorban acetokolin-észteráz-inhibitorokon keresztül végzett gyógyszer kísérletek klinikai szempontból gyenge eredményt mutattak vagy olyan eredményeket értek el, amelyek a betegség elõrehaladását lényegesen nem befolyásolják. Emiatt mostanában a beteg agyában létrejövõ fõbb patológiai károsodások, nevezetesen az idegfoltok és idegrost-összekuszálódás kialakulásának mechanizmusát vizsgálták, és a hatásosabb kezelési megközelítéseket kutatták. 1 2 3 40 4 0 60 A szakterületen elért korábbi eredmények Epidemiológiai tanulmányok nyilvánvalóvá teszik, hogy a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (Non Steroid Anti-Inflammatory Drugs=NSAID¹ok) az ezeket a gyógyszereket rendszeresen szedõ népesség körében jelentõsen csökkentik az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát. Kiemelik, hogy az NSAID¹ok megelõzõ hatása még nem teljesen tisztázott folyamat, de a korábbi feltételezésekben a bennük rejlõ gyulladásgátló hatásnak, azaz a ciklooxigenáz enzim (COX) gátló képességének tulajdonították. A WO 99/41224 számú szabadalmi iratban olyan új biaril-ecetsav-származékokat ismertetnek, amelyek a ciklooxigenáz¹2- inhibitorhoz hasonló gyulladásgátló hatásuk következtében számos betegség, ezen belül Alzheimer-kór kezelésére alkalmazhatók. Az utóbbi idõkben a következõ néhány olyan új nem szteroid gyulladásgátló gyógyszert (NSAID¹ok) ismertettek: indometachin, sulindac, ibuprofen és flurbiprofen, amelyek a sejtkultúrákban képesek szelektíven redukálni a ¹amiloid peptid legtöbb neurotikus izoformjának, nevezetesen a 42 aminosav (A 42 ) képzõdését, ezáltal elõsegíti a kevésbé káros izoform, az A 38 kialakulását [Weggen et al., Nature 01; 414 (6860): 212 6]. Azonban az A 42 képzõdésének megakadályozása amely az ilyen gyógyszerek ¹szekretáz enzimmel való kölcsönhatásával (makromolekuláris/multiprotein komplex aszpartil-proteáz hatással) írható le csak nagyon nagy koncentrációknál figyelhetõ meg. Az in vitro kísérletekben alkalmazott nagy dózisok a kezelt betegnél plazma- és agykéregszinten jelentõsen növelhetik a COX-inhibitorok tipikus mellékhatásának, például a bél- és emésztõrendszeri vérzés és a fekélyperforáció kockázatát. A WO 01/78721 számú szabadalmi iratban egy olyan eljárást ismertetnek az Alheimer-kór kialakulásának megelõzésére, a betegség elõrehaladásának késleltetésére vagy visszafordítására, amelyben egy A 42 csökkentõ szer alkalmazásával az A 38 mennyiségét csökkentik úgy, hogy az A 42 mennyisége változatlan marad. Ismertetik továbbá az A 42 mennyiség csökkentõ szerek azonosítására és kialakulására alkalmas eljárásokat és anyagokat és azokat az eljárásokat, amelyekkel azonosíthatók az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát növelõ vagy a kór elõrehaladását gyorsító szerek. A példákban indometachin- és flufénaminsav-származékokat ismertetnek, de flurbiprofénszármazékokat nem említenek. Janzen és munkatársai a J Neurosci 02: 22: 2246 224 irodalmi helyen egy nitrogén(ii)-oxid kibocsátására képes flurbiprofén-származékot ismertetnek. A cikkben általában azt állítják, hogy a flurbiprofén-származékok egyértelmûen hatékonyabbak a ¹amiloid lerakódások megszüntetésére, mint az egyéb NSAID¹ok, de nem említik az A 42 szelektív csökkentõ hatását. A PCT/EP04/00196 függõ szabadalmi iratban azt állítják, hogy az 1¹fenil-alkánkarbonsavak és funkcionális származékaik, például észterek, amidok, szulfonamidok és bioizoszterek, mint vegyületek az A 42 peptidre szelektívebb és aktívabb hatást fejtenek ki, mint a ciklooxigenáz enzimekre. Másrészt a C.N.S. betegségek, például Alzheimerkór kezelésére szánt gyógyszerek gyógyászati aktivitásának hatékony kifejtéséhez a vér-agy potenciálgát áttörésére van szükség. Az említett gát által nagymértékben korlátozott a poláris gyógyszerek, például a karbonsavak és származékaik áthatolása és a C.N.S.¹ben való eloszlása. A fentiek miatt nagyon kívánatos lenne olyan vivõmolekulák kifejlesztése, amelyek az 1¹fenil-alkánkarbonsavakhoz új vegyület létrehozásával kapcsolódva olyan elõgyógyszerként hatnak, amelyek a vér-agy gáton hatékonyabban áthatolnak, majd in situ leadják a molekula aktív csoportját, hogy így lehetõvé váljon az agyban való eloszlás. A találmány összefoglalása A találmány új 1¹fenil-alkánkarbonsav-származékokra, ezek gyógyászati készítményeire, valamint elõállítási eljárásukra és a neurotoxikus A 42 peptid megnövekedett képzõdésével kapcsolatos neurodegeneratív betegségek, elsõsorban Alzheimer-kór kialakulásának megelõzésére vagy kezelésre való alkalmazására vonatkozik. A találmány elsõsorban olyan 1¹fenil-alkánkarbonsav-származékokra vonatkozik, amelyekben a karbon- 2
savcsoport egy, a vér-agy gáton áthatolni képes és az agyban való eloszlást lehetõvé tevõ csoporthoz kapcsolódik. A találmány egyik tárgyában a csoport egy alfaaminosav-amid, elõnyösen glicinamid. A találmány részletes ismertetése A jelen tanulmány tárgyát az (I) általános képletû vegyületek képezik (I) ahol a képletben: B jelentése H vagy egy alfa-aminosav oldallánc; RésR 1 jelentése azonosan lineáris vagy elágazó láncú C 1 C 4 alkilcsoport; vagy a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt egy 3 6 szénatomos gyûrût képeznek; R 2 jelentése H, CF 3, OCF 3 vagy a következõk közül választott halogénatom: F, Cl, Br, I, elõnyösen fluoratom; Ar jelentése egy vagy több R 3 csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol R 3 jelentése: egy korábbiakban meghatározott halogénatom; CF 3, C 3 C 8 cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több C 1 C 4 alkil- és/vagy oxocsoporttal helyettesített; CH=CH 2 ;NO 2 ;CH 2 OH; CN; metilén-dioxi¹; etilén-dioxi-csoport; fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több következõ csoporttal helyettesített: egy korábbiakban meghatározott halogénatom; CF 3, OCF 3, OH; lineáris vagy elágazó láncú C 1 C 4 alkilcsoport; egy legalább 4 szénatomot és legalább egy heteroatomot tartalmazó telített heterogyûrû; C 3 C 8 cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több lineáris vagy elágazó láncú C 1 C 4 alkil¹, CF 3 és/vagy OH csoporttal helyettesített; OR 4 vagy NHCOR 4, ahol R 4 jelentése CF 3, lineáris vagy elágazó láncú C 2 C 6 alkenil¹, alkinilcsoport; benzilcsoport; fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több következõ csoporttal helyettesített: egy korábban meghatározott halogénatom, CF 3, OCF 3, OH, lineáris vagy elágazó láncú C 1 C 4 alkilcsoport; egy legalább 4 szénatomot és legalább egy heteroatomot tartalmazó telített heterogyûrû; C 3 C 8 cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több lineáris vagy elágazó láncú C 1 C 4 alkil¹, CF 3 és/vagy OH csoporttal helyettesített; SR,SO 2 R vagy COR, ahol R jelentése lineáris vagy elágazó láncú C 1 C 6 alkilcsoport; vagy Ar jelentése egy következõk közül választott heterogyûrû: pirrol, pirazol, furán, tiofén, indol, izoindol, 1 2 3 40 4 0 60 benzo-furán, benzo-tiofén, imidazol, oxazol, izoxazol, tiazol, benzimidazol, benzoxazol, benzo-tiazol, pirimidin, pirazin, kinolin, izokinolin, kinazolin, kinoxalin, dibenzo-furán, dibenzo-tiofén, tiantrén, karbazol, piridazin, cinnolin, ftálazin, 1,-naftiridin, 1,3-dioxol, 1,3-benzo-dioxol, ahol a heterogyûrû adott esetben egy vagy több fentiekben meghatározott R 3 csoporttal helyettesített. A találmány szerinti alfa-aminosav-amidok elõnyösen a következõk közül választott vegyületek: glicinamid, alanilamid, szerinamid és valinamid, még elõnyösebben balra forgató (levo) formában. Az elõnyös amid a (H 2 NCH 2 CONH 2 ) képletû glicinamid. Az elõnyös vegyületek elsõ csoportjához tartoznak RésR 1 egy 3 szénatomos gyûrût képeznek; Ar jelentése egy fentiekben meghatározott fenilcsoport. Az elõnyös vegyületek második csoportjához tartoznak RésR 1 jelentése azonosan metilcsoport; Ar jelentése egy fentiekben meghatározott fenilcsoport. Az elõnyös vegyületek harmadik csoportjához tartoznak RésR 1 egy 3 szénatomos gyûrût képeznek; Ar jelentése egy fentiekben meghatározott heterogyûrû. Az elõnyös vegyületek negyedik csoportjához tartoznak RésR 1 jelentése azonosan metilcsoport; Ar jelentése egy fentiekben meghatározott heterogyûrû. A találmány tárgyát képezik enantiomerek, fém- és szerves sók és egyéb a gyógyászatilag elfogadható észterek is. A találmány további tárgya a fentiekben ismertetett vegyületek alkalmazása neurotoxikus A 42 peptid megnövekedett képzõdésével kapcsolatos neurodegeneratív betegségek, elsõsorban Alzheimer-kór kezelésére és/vagy kialakulásának megelõzésére. A találmány még további tárgya elsõsorban szájon át alkalmazható, szilárd vagy folyékony készítmények, amelyek legalább egy (I) általános képletû vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható kötõanyagokkal és/vagy hordozóval, például a Remington s Pharmaceutical Science Hanbook, XVII Ed, Mack Pub., N. Y., USA. irodalmi helyen ismertetett anyagokkal, társítva. A (I) általános képletû vegyületeket az irodalomban ismeret eljárásokkal, egy (II) általános képletû sav 3
megfelelõ savkloriddá való átalakításával, majd a megfelelõ alfa-aminosavval való reagáltatással állítjuk elõ (II) ahol a képletben R, R 1,R 2 és Ar jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal. A fenti vegyületeket úgy is elõállíthatjuk, hogy a (II) általános képletû savat közvetlenül a megfelelõ alfaaminosavval reagáltatjuk egy kapcsolószer, például diciklohexil-karbodiimid (DCC), polimer hordozós DCC vagy N,N -karbonil-diimadazol jelenlétében vagy egy megfelelõ észter kezelésével úgy, hogy trimetilalumíniumot és egy megfelelõ alfa-aminosav-amidot reagáltatunk. A (II) általános képletû savakat a PCT/EP04/00196 számú függõ szabadalmi iratban ismertetett eljárással állíthatjuk elõ. Példák A következõ példákat a találmány részletesebb ismertetésére mutatjuk be. 1-[2¹Fluor-4 -[[4¹(trifluor-metil)-ciklohexil]-oxi]-1,1 - bifenil-4¹il]-ciklopropánkarbonsav-glicinamid elõállítása 1-(Fluor-4 -hidroxi-bifenil-4¹il)- ciklopropánkarbonsav elõállítása ml dioxánban 447 mg (3,2 mmol) K 2 CO 3 ¹t és 3 ml vizet tartalmazó oldathoz keverés közben mg (1,0 mmol) 1¹(4¹bróm-3-fluor-fenil)-karbonsavat és 26 mg (1,9 mmol) hidroxi-fenilbórsavat adtunk. Nitrogénatmoszférában 39 mg [1,1 -bisz(difenil-difoszfin)- ferrocén]-diklór-palládiumot (PdCl 2 -DPPF) adtunk hozzá. A kapott elegyet egy órán át 6 C¹on melegítettük, majd a reakcióelegyet tömeg/térfogat %¹os sósav hozzáadásával kimostuk. Etil-acetáttal extraháltuk, vízzel és telített sólével mostuk, majd bepároltuk, és így a nyersterméket kaptuk. Ezt etil-acetát/hexán elegybõl kikristályosítottuk, így 8%¹os kihozatallal az 1¹(2¹fluor-4 -hidroxi-bifenil- 4¹il)-ciklopropánkarbonsav terméket kaptuk. 1 2 3 40 4 0 60 1-[2¹fluor-4 -(4¹(trifluor-metil)-ciklohexil-oxi)-bifenil- 4¹il]-ciklopropánkarbonsav elõállítása 3 ml vízmentes THF-ben 0 mg (0,8 mmol) 1¹(2¹fluor-4 -hidroxi-bifenil-4¹il)-ciklopropánkarbonsavat, 623 mg (2,4 mmol) trifenil-foszfint és 400 mg (2,4 mmol) 4¹trifluor-metil-ciklohexanolt tartalmazó oldathoz, 0 C¹on, nitrogénatmoszférában 370 l (2,4 mmol) dietil-azodikarboxilátot adtunk. A kapott tiszta narancsszínû oldatot keverni hagytuk egy éjszakán át, majd vízzel kimostuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist tömeg/térfogat %¹os HCl-oldattal mostuk, Na 2 SO 4 ¹en szárítottuk, és bepároltuk. Szilikagélen, 98:2 térfogatarányú metilén-klorid:metanol eleggyel öblítve, kromatográfiásan tisztítottuk, és így fehér szilárd 1¹[2¹fluor-4 -(4¹trifluor-metil-ciklohexil-oxi)- bifenil-4¹il]-ciklopropán-karbonsavat kaptunk. Kihozatal: 26%. HPLC-tisztaság (24 nm): 98% 1-[2¹fluor-4 -(4¹(trifluor-metil)-ciklohexil-oxi)-bifenil- 4¹il]-ciklopropánkarbonsav-glicinamid elõállítása ml metilén-klorid-oldatban 480 mg (1,0 mmol) 1¹[2¹fluor-4 -(4¹trifluor-metil-ciklohexil)-bifenil-4¹il]-ciklopropán-karbonsavat tartalmazó oldathoz, nitrogénatmoszférában l (6,0 mmol) 1¹[2¹fluor-4 -(4¹trifluormetil-ciklohexil-oxi)-bifenil-4¹il]-ciklopropán-karbonsavat csepegtettünk. A kapott oldatot szobahõmérsékleten kevertük 2 órán át, majd szárazra pároltuk, és metilén-kloridban újraoldottuk. Az oldathoz ml metilénkloridban oldva 133 mg (1,3 mmol) glicinamid-hidrokloridot és 3 ml trietil-amint tartalmazó szuszpenziót adtunk, és a kapott elegyet szobahõmérsékleten, 2 órán át kevertük. Víz hozzáadása után a szerves fázist 2 N K 2 CO 3 -oldattal és telített sólével mostuk, Na 2 SO 4 ¹en szárítottuk, és bepároltuk. A kapott szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítottuk. Etil-acetát/petroléter elegybõl való átkristályosítás után fehér szilárd anyagot kaptunk. HPLC-tisztaság (24 nm): 98%. MS (ESI + ): 479,2 (MH + ). 1 H NMR (CDCl 3 ): 7,47 (dd, 2H); 7,43 (dd, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,19 (dd, 1H); 6,97 (dd, 2H); 6,0 (t, 1H);,94 (s, 1H);,34 (s, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,88 (d, 2H); 2,3 2,2 (m, 2H); 2,1 2,01 (m, 3H); 1,64 (m, 2H); 1,48 dd, 4H); 1,14 (m, 2H). Ahol: dd=kettõs dublet; t=triplet; d=dublet; s=szinglet; m=multiplet. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képletû vegyületek (I) ahol a képletben: B jelentése H vagy egy alfa-aminosav oldallánc; RésR 1 jelentése azonosan lineáris vagy elágazó láncú C 1 C 4 alkilcsoport; vagy a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt egy 3 6 szénatomos gyûrût képeznek; R 2 jelentése H, CF 3, OCF 3 vagy a következõk közül választott halogénatom: F, Cl, Br, I, elõnyösen fluoratom; 4
1 2 3 Ar jelentése egy vagy több R 3 csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol R 3 jelentése: egy korábbiakban meghatározott halogénatom; CF 3, C 3 C 8 cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több C 1 C 4 alkil- és/vagy oxocsoporttal helyettesített; CH=CH 2 ;NO 2 ;CH 2 OH; CN; metilén-dioxi¹; etilén-dioxi-csoport; fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több következõ csoporttal helyettesített: egy korábbiakban meghatározott halogénatom; CF 3, OCF 3, OH; lineáris vagy elágazó láncú C 1 C 4 alkilcsoport; egy legalább 4 szénatomos és legalább 1 heteroatomos telített heterogyûrû; C 3 C 8 cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több lineáris vagy elágazó láncú C 1 C 4 alkil¹, CF 3 és/vagy OH csoporttal helyettesített; OR 4 vagy NHCOR 4, ahol R 4 jelentése CF 3, lineáris vagy elágazó láncú C 2 C 6 alkenil¹, alkinilcsoport; benzilcsoport; fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több következõ csoporttal helyettesített: egy korábban meghatározott halogénatom, CF 3, OCF 3, OH, lineáris vagy elágazó láncú C 1 C 4 alkilcsoport; egy legalább 4 szénatomot és legalább egy heteroatomot tartalmazó telített heterogyûrû; C 3 C 8 cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több lineáris vagy elágazó láncú C 1 C 4 alkil¹, CF 3 és/vagy OH csoporttal helyettesített; SR,SO 2 R vagy COR, ahol R jelentése lineáris vagy elágazó láncú C 1 C 6 alkilcsoport; vagy Ar jelentése egy következõk közül választott heterogyûrû: pirrol, pirazol, furán, tiofén, indol, izoindol, benzo-furán, benzo-tiofén, imidazol, oxazol, izoxazol, tiazol, benzimidazol, benzoxazol, benzo-tiazol, pirimidin, pirazin, kinolin, izokinolin, kinazolin, kinoxalin, dibenzofurán, dibenzo-tiofén, tiantrén, karbazol, piridazin, cinnolin, ftálazin, 1,-naftiridin, 1,3-dioxol, 1,3-benzo-dioxol, ahol a heterogyûrû adott esetben egy vagy több fentiekben meghatározott R 3 csoporttal helyettesített. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése H. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése H, az R és R 1 egy 3 szénatomos gyûrût képeznek; Ar jelentése az 1. igénypontban meghatározott fenilcsoport. 4. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése H, R és R 1 jelentése azonosan CH 3 ;R 2 jelentése fluoratom; Ar jelentése az 1. igénypontban meghatározott fenilcsoport.. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése H, az R és R 1 egy 3 szénatomos gyûrût képeznek; Ar jelentése az 1. igénypontban meghatározott heterogyûrû. 6. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése H, R és R 1 jelentése azonosan CH 3 ;R 2 jelentése fluoratom; Ar jelentése az 1. igénypontban meghatározott heterogyûrû. 7. Az 1 6. igénypontok szerinti vegyületek gyógyszerként alkalmazva. 8. Gyógyszerészeti készítmények, amelyek (I) általános képletû vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy kötõanyagokkal társítva. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmények szájon át történõ alkalmazásra.. Az 1 6. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása neurotoxikus A 42 peptid megnövekedett képzõdésével kapcsolatos neurodegeneratív betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek elõállítására. 11. A (I) általános képletû vegyületek. igénypont szerinti alkalmazása Alzheimer-kór kezelésére.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest