Metabolikus kapcsolatok az éhezési és jóllakott ciklusban, (5.óra)

Metabolikus kapcsolatok az éhezési és jóllakott ciklusban, (5.óra) Metabolikus összefüggések a legfontosabb szövetek között - jól táplált állapotban - a korai éhezés állapotában - az éhezés állapotában Metabolikus mechanizmusok kapcsolatai és szabályzásai májban jól táplált és éhezési állapotokban A diabetes Metabolikus kapcsolatok az éhezési és jóllakott ciklusban, (5.óra) Metabolikus összefüggések a legfontosabb szövetek között - jól táplált állapotban - a korai éhezés állapotában - az éhezés állapotában Matabolikus mechanizmusok kapcsolatai és szabályzásai májban jól táplált és éhezési állapotokban A diabetes A vér glükóz forrása: a glükóz homeosztázis öt fázisa Metabolikus válaszok különböző táplálkozási és hormonális állapotokban Metabolitok áramlása különfk nféle táplt plálkozási állapotokban. A táblt blázat összefoglalja a táplt plálékok és s hormonok szintjét t a vérben v a négy n táplálkozási állapotban. Inzulin: jóllakott állapotban magas cc.-ja, glikogén, zsír és fehérje szintézisét támogatja. Izulin/glükagon arány: a postabszorptív állapotban csökken, alacsonnyá válik a böjt-ben. I fázis: jóllakott állapot II fázis: Post-absorptive állapot, III fázis: böjt IV fázis: éhezési állapot V fázis: hosszantartó éhezés Zsírsavak: a post-abszorptív állapotban növekszik, majd tovább emelkedik éhezésben.

Metabolikus válaszok különböző táplálkozási és hormonális állapotokban Ketontestek: szintézisük emelkedik kismértékben postabszorptív állapotban, majd tovább emelkedik böjt-ben és éhezés/éhínségben Alanin: csökkent, különösen hosszú távú éhezésben, éhínség alatt. A glükagon és inzulin relatív koncentrációja határozza meg a metabolikus változásokat a négy táplálkozási állapotban A májban és a zsírszövetben a camp szint változása közvetíti legnagyobb részben ezeket a hatásokat. A főbb szervek közötti metabolikus kapcsolat jóllakott állpotban Inzulin szekréció: glikolízis (FFK2/fruktóz biszfoszfatáz 2 és piruvát kináz defoszforilálva, aktiválva van) zsírsav szintézishez vezet (a glikolizis szolgálja a gliceról-3-foszfátot, acetil- CoA karboxiláz defoszforilálva, aktiválva van); VLDL szintézis és szekrécióhoz vezet, és zsírszövetekben zsírszintézis (lipoprotein lipáz hatására emelkedett zsírsav felvétel, a fokozott glikolízis lehetővé teszi a glicerol-3-foszfát szintézist). Így, zsír formában energiát raktározunk. Az inzulin irányít. Glükagon szint alacsony. A főbb szervek közötti metabolikus kapcsolat jóllakott állpotban Magas inzulin és az alacsony glükagon koncentráció elősegíti a glikogén raktározás (a glikogén szintetáz aktiválásával és a glikogén foszforiláz gátlásával ). Fehérje szintézis intenzív a szövetkben. Zsírsav szintézis fokozott a májban és a zsírszövetben. A glikogén szintézis a májban és izomban történik. A máj által felvett izom és vvt. eredetű laktát először acetil-coa-va alakul, majd zsírrá. Nincs glükoneogenezis!!! Megjegyezni, hogy az agy és az vörösvértestek metabolizmusa teljesen glükóz függő. A főbb szervek közötti metabolikus kapcsolat a 12 órai postabszorptiv szakaszban (azaz, a kezdeti éhezési állapot) A táplálkozási helyzet következménye a glükagon inzulin arány. 12 órával a post-abszorptiv szakaszban a glükagon mennyisége nő, az inzuliné csökken. A magas glükagon/inzulin arány a tartalékokat mobilizálja. A zsír lebomlik a zsírszövetekben (foszforilált hormon-szenzitív lipáz hatására), glicerol kiáramlás. A májba jutva támogatja glükoneogenezist. További glükoneogenezis prekurzol: alanin (izomból) és laktát (izomból és a vvt.-ből) Az agy használja a keringésben levő glükóz 50% -át.

A főbb szervek közötti metabolikus kapcsolat a 12 órai postabszorptiv szakaszban (azaz, a kezdeti éhezési állapot) A vércukorszint fenntartás: Forrásai: - glikogén lebontás ( a keringésben levő glükóz 75%-át adja); és - glükoneogenezis laktátból, alaninból, glicerinből és más aminonsavakból adják a keringésben levő glükóz további 25%-át. Megjegyzés:A glükóz szükséglet 50 %-át az agy igényli. 75% 25% A Cori és glükóz - alanin ciklus A Cori kör írja le a máj és izom kapcsolatát a glükoneogenezissel összefüggésben. A májban szintetizált glükóz felhasználódik az izomban, laktáttá metabolizálódik, ami visszatér a májba és glükózzá alakul. A glükóz-alanin ciklus az alanin szolgáltatja a 3 szénatomos prekurzort, visszatérve a májba és glükózzá alakul a glükoneogenezisben glükóz piruvát alanin Az aminocsoport más aminosavak lebontásából származik, amely transzamináz katalizált reakcióban glutamát felhasználásával a piruvátra kerül, alanint eredményezve. METABOLIKUS ADAPTÁCIÓ HOSSZANTARTÓ ÉHEZÉSBEN A hosszantartó éhezés alatt (1 hét táplálék nélkül) jelentékeny adaptáció történik. Nincs táplálék a belekben. Máj glikogén raktárok kiürültek. A glükóz igényes szövetek a máj glükoneogenezisétől függnek, (így alanintól, glicerintől és laktáttól). A glükóz szintézishez az izomfehérjék szolgálják a szénvázat. Nagy mennyiségben csak alanin és glutamin kiáramlás van. Más aminosavak olyan intermedierekké metabolizálódnak, amelyek alapvetően alaninná és glutaminná alakulhatnak. Inzulin szint alacsony, emiatt a lipolízis a zsírszövetben emelkedett. A zsírsavak és a ketontestek mennyiségének emelkedése a vérben számos szövetnek szolgál energiát, a glükózt helyettesítve. A zsírsavak oxidációjával előállított acetil-coa a májban ketontestekké alakul, majd a perifériás szövetekben és az agyban az energia forrásává, acetil-coa-vá alakul. Ketontestek felhasználásával a test takarékoskodik a fehérjékkel. A ketontestek gátolják a fehérjék lebontását, aminosavak oxidálását és az ezt követő alanin kiáramlást Ennek eredményeként csökken a fehérjebontás az izomban, és a glükóz szintézis a májban.

Hosszantartó éhezésben az agy glükóz igényét a ketontestek nem helyettesíthetik teljesen. A táplálékból származó metabolitok változása az idő függényében. Összességében: 1) a máj szintetizálja a glükózt 2) az izom és a belek szolgáltatják a glükogenikus szubsztrátokat 3) a zsírszövet adja az energiát, támogatva ATP termeléssel a máj glükoneogenezist, ami a β-oxidáciból származik Ebben az állapotban a glükagon túlsúlyban van, így stimulálja a glükoneogenezist. Egyedülálló és fontos adaptációja az agynak ebben a helyzetben, hogy ketontestet hasznosít. A táblázat összegzi a táplálék metabolizmusát éhezés alatt. Az izomproteineket nyirbálni kell a glükoneogenzis támogatásáért. Átállás a ketontestek használatára. Körülbelül 60 nap éhínség után a kritikus izom fehérjék, mint szívizom, felhasználódnak és a halál bekövetkezik. Inzulin Glükagon véráram GG + VLDL camp PKA(a) Metabolikus kapcsolatok az éhezési és jóllakott ciklusban, (5.óra) Metabolikus összefüggések a legfontosabb szövetek között - jól táplált állapotban GL + FPFaze(a) LG + - a korai éhezés állapotában - az éhezés állapotában Matabolikus mechanizmusok kapcsolatai és szabályzásai májban jól táplált és éhezési állapotokban A diabetes 1. glikogén foszforiláz(i) 2. glikogén szintáz (a) 3. 6-foszfofruktó-2-kináz(a)/ 3. fruktóz-2,6-biszfoszfatáz(i) 4. pirivát kináz 5. piruvát dehidrogenáz 5. acil-coa-karboxiláz Máj metabolikus szabályzása kovalens módosítással jóllakott állapotban

Glükagon Inzulin véráram GNG + glikogén foszforiláz foszforiláz kináz fruktóz-2,6-foszfoszfatáz 1. glikogén foszforiláz(a) 2. glikogén szintáz (i) 3. 6-foszfofruktó-2-kináz (i)/ 3. fruktóz-2,6-biszfoszfatáz(a) 4. pirivát kináz 5. piruvát dehidrogenáz 5. acil-coa-karboxiláz GGL + camp PKA(a) LL + Máj metabolikus szabályzása kovalens módosítással éhezés állapotában FPFaze(i) FPF-Inhibitor-P Inzulin Glükagon véráram GL + GLIKOLÍZIS és LIPOGENÉZIS ENZIMEI 1. glükokináz 2. glükóz-6-foszfát DH 3. 6-foszfoglükonát DH 4. 6-foszfofruktó-1-kináz 5. piruvát kináz 6. malát enzim 7. citrát liáz 8. acetil-coa karboxiláz 9. zsírsav szintáz 10. Δ 9 -deszaturáz 11. glicerol-3-foszfáz aciltranszferáz 12. HMG-CoA reduktáz (citoplazmában) PFU + LG + Indukált enzimek a májban jóllakott állapotban camp PKA(a) FPFaze(a) GLÜKONEOGENÉZIS ENZIMJEI foszfo-enolpiruvát karboxikináz piruvát DH kináz fruktóz-1,6-biszfoszfatáz glükóz-6 foszfatáz LIPOLÍZIS Zsirsav (β-)oxidáxidáció véráram Glükagon Inzulin camp PKA(a) FPFaze(i) FPF-Inhibitor-P GLÜKONEOGENÉZIS ENZIMJEI 1. glükóz-6-foszfatáz 2. fruktóz-1,6-biszfoszfatáz 3. foszfo-enolpiruvát karboxikináz 4. piruvát karboxiláz 5. piruvát DH kináz 6. Aminotranszferáz Az inzulin és glükagon génexpressziós hatása. GNG + KETOGENÉZIS 7. mitokondriás HMG-CoA szintáz 8. CPT I. GLIKOLÍZIS és LIPOGENÉZIS ENZIMEI 1. glükokináz 2. glükóz-6-foszfát DH 3. 6-foszfoglükonát DH 4. 6-foszfofruktó-1-kináz 5. piruvát kináz 6. malát enzim 7. citrát liáz 8. acetil-coa karboxiláz 9. zsírsav szintáz 10. Δ 9 -deszaturáz 11. glicerol-3-foszfáz aciltranszferáz 12. HMG-CoA reduktáz LL + zsírsav Indukált enzimek a májban éhezés állapotában Ketontest szintézis + Inzulin receptor Foszforilálása a Inzulin Receptror Szubsztrát (IRS)-nak PI3K aktiválása Protein Kináz B aktiválás Forkhead Transzkripciós Faktor foszforilálása Forkhead Transzkripciós Faktor citoszplazmában glükóz-6-foszfatáz, foszfo-enolpiruvát karboxikináz

Metabolikus kapcsolatok az éhezési és jóllakott ciklusban, (5.óra) Metabolikus összefüggések a legfontosabb szövetek között The Miracle of Insulin - jól táplált állapotban - a korai éhezés állapotában - az éhezés állapotában Matabolikus mechanizmusok kapcsolatai és szabályzásai májban jól táplált és éhezési állapotokban A diabetes Patient J.L., December 15, 1922 February 15, 1923 SANT P. SINGH MD A diabetes állapota Az inzulin/glükagon arány szabályozza a metabolitok áramlását. A diabetesben ez az arány láthatatlanul kicsi az inzulin hiánya miatt. A glükagon hatása dominál. Az elsődleges tünet a hiperglikémia, ami a következőkből származik: - a glükóz csökkent transzportja a sejtekbe - csökkent glükóz hasznosítás a szövetekben (glikolízis lecsökkent, emlékezzünk arra, hogy az inzulin megemeli a glükokináznak, FFK1, és a piruvát kináznak a mennyiségét és az aktivitását, ezek a diabetesben lecsökkentek) inzulin hiány (glükagon bőség) csökkent növekedett növekedett glükózfelvétel glükóz szintézis fehérjelebontás hiperglikémia glükózurea fokozott vizeletkiválasztás elektrolit vesztés fokozott plazma aminosav, nitrogénvesztés a vizelettel dehidratáció acidozis - Megnövekedett glükoneogenezis a májban (emlékezzünk arra, hogy az inzulin lecsökkenti a glükóz-6-foszfatáz és a PEP karboxikináz szintjét; így a diabetesben ezek szintjei megnőnek) növekedett lipolízis fokozott plazma zsírsav ketogenezis ketonémia ketonurea -A glikogén szintetáz és foszforiláz az előzőekben említett hormonális hatásra lecsökkenti a glikogén szintézist és fokozza a glikogén lebontást. A nettó hatás, hogy a vércukorszint emelkedik!! Lipogenezis lecsökken: Normálisan az inzulin stimulálja a lipogenezist az adipocitákban azáltal, hogy - ellátja acetil-coa-val és NADPH-val, amelyek szükségesek a zsírsav szintézishez (stimulálva a glikolízist és PDH-komplexet, így az acetil-coa termelést; utóbbi szolgál elegendő energiát a malát enzimnek; a glikolízis termel glükóz-6-foszfátot a pentóz-foszfát útvonal számára, mindkettő NADPH-t eredményez) - fenntartja az aktív acetil-coa karboxiláz aktivitását - a megemelkedett a glikolízis biztosítja a gliceol-3-foszfátot a triacilglicerol szintézishez a zsírszövetekben. Diabetes-ben az összes leírt folyamat lecsökkent következésképpen a lipogenezis is lecsökkent.

Diabetesben a lipolízis és a ketontestek szintézise megemelkedik: Normálisan az inzulin gátolja a lipolízist (a zsírszövetben), lecsökkentve a camp szintet és ez által gátolja a hormon-szenzitív lipáz (HSL) aktivitását. Diabetesben a HSL aktivitás megemelkedett lipolízist és zsírsav szintet eredményez a vérben, és alapvetően a májban. Ezt követi a β-oxidáció a májban, az acetil-coa egy része metabolizálva van a TKC.-ban, de annak a kapacitása gyorsan túlhaladott, így a többlet acetil-coa ketontest szintézisre fordítódik. Diabetesben a fehérjelebontás megemelkedett. Az inzulin stimulálja a fehérje szintézist és gátolja lebontást. Ennélfogva a diabetesben a fordítottja történik Megjegyzés: a diabetes-indukált csökkent fehérjeszintézis részben az aminosavak csökkent izmokba történő transzportjának a következménye. Szövetek matabolikus kapcsolatai különböző tápláltsági, hormonális és betegségi állapotban. Diabates mellitus, type 1 Szövetek matabolikus kapcsolatai különböző tápláltsági, hormonális és betegségi állapotban. Diabates mellitus, type 2 Koleszterol és szteroidok-származékainak bioszintézise Mevalonát útvonal Koleszterin bioszintézise A koleszterolszintézis szabályozása Citokróm P450 Szteroid hormonok bioszintézise (a 21, 19, 18, és 27-szénatomot tartalmazó szteroidok) Epesavak bioszintézise Komplex Lipidek Foszfolipidek bioszintézise Szfingolipidek bioszintézise Prosztaglandinok, leukotriének és tomboxánok bioszintézise (lipid orvosi vonatkozások)

Koleszterol és szteroidok-származékainak bioszintézise Mevalonát útvonal Koleszterin bioszintézise A koleszterolszintézis szabályozása Citokróm P450 Szteroid hormonok bioszintézise (a 21, 19, 18, és 27-szénatomot tartalmazó szteroidok) Epesavak bioszintézise Komplex Lipidek Foszfolipidek bioszintézise Szfingolipidek bioszintézise Prosztaglandinok, leukotriének és tomboxánok bioszintézise (lipid orvosi vonatkozások) Minden szénatom szénatom a koleszterolban acetátból származik. H 3 C C CH CH 2 CH 2 C CH CH 2 CH 2 farnesyl pyrophosphate O O C CH CH 2 O P O P Farnezil-pirofoszfát a koleszterol szintézis intermediere, és számos izoprenoid származék szintézishez prekurzor is. Izoprenoid metabolizmusának elágazásai emlős sejtekben. A prenilált fehérjéknek kovalansen kapcsolt geranil-geranil vagy farnezil csoportjai vannak, amelyek a membránhoz horgonyozzák őket. Számos fehérjének, így a szignalizációban résztvevőknek, van ilyen horgonya, pl.ras. protein lipid anchor membrane

O O H CH 2 C CH CH 2 CH 2 CH CH 2 CH 2 O P O P 16-19 dolichol pyrophosphate O O További izoprenoidok: O O (CH 2 CH C CH 2 ) n H coenzyme Q Dolikol-pirofoszfát glikoproteinek oligoszacharid szintézisében vesz részt. A koenzim Q (ubikinon) az elekrontranszferben vesz részt, izoprenoid oldalláccal rendelkezik. További szerepe lehet sejetk membránjaiban. OOC CH 2 O HC CH 2 N CH 2 CH 2 N Fe N CO A Hema a a légzési lánc vagy terminális oxidáció alkotója, farnezil-oldallánca van. HC CH 2 N OH CH 2 CH C CH 2 CH CH 2 3 H Heme a Koleszterol és szteroidok-származékainak bioszintézise Mevalonát útvonal Koleszterol bioszintézise A koleszterolszintézis szabályozása Citokróm P450 Szteroid hormonok bioszintézise (a 21, 19, 18, és 27-szénatomot tartalmazó szteroidok) Epesavak bioszintézise Komplex Lipidek Foszfolipidek bioszintézise Szfingolipidek bioszintézise Prosztaglandinok, leukotriének és tomboxánok bioszintézise (lipid orvosi vonatkozások)

A HMG-CoA acetil-coa-ból és acetoacetil-coa-ból keletkezik HMG-CoA szintáz hatására.

mevalonát 5-pirofoszfo-mevalonátot 3-izopentenil-pirofoszfát 3,3-dimetil-allil-pirofoszfát geranil-pirofoszfát farnezil-pirofoszfát HMG-CoA reduktáz az endoplazmás retikulum integráns fehérjéje, amely a mevalonát szintézisét katalizálja HMG-CoA-ból, amely a sebességmegatározó reakció a koleszterol szintézisben. A mevalonát két, egymást követő foszforilálása ATP terminális foszfát felhasználásával 5-pirofoszfo-mevalonátot eredményez. ATP-függő dekarboxilálással, dehidratálással keletkezik a 3-izopentenil-pirofoszfát. H 2 C C C H 2 H 2 C O O P isopentenyl pyrophosphate O O P C H 2 C C H isoprene CH 2 C O O H 2 C CH 2 CH 2 O P O P isopentenyl pyrophosphate H 3 C C dimethylallyl pyrophosphate O CH CH 2 O P O P O Izopentenil-pirofoszfát az első izoprenoid a mevalonát útvonal számos vegyülete közül, amelyeket úgy neveznek, hogy izoprenoidok, utalva az izoprén vegyületre. Izopentenil-pirofoszfát izomeráz katalizálja az egymás közötti átalakulást az izopentenil-pirofoszfát és a 3,3-dimetil-allil-pirofoszfát között. Mechanizmus: protonálás, amit deprotonálás követ.

O O H 3 C C CH CH 2 O P O P dimethylallyl pyrophosphate H 3 C C CH CH 2 CH 2 geranyl pyrophosphate O O H C CH 2 CH 2 O P O P 2 C PP i O O C CH CH 2 O P O P PP i H 3 C C CH CH 2 CH 2 C CH CH 2 CH 2 farnesyl pyrophosphate isopentenyl pyrophosphate O O H 2 C C CH 2 CH 2 O P O P isopentenyl pyrophosphate O O C CH CH 2 O P O P Szkvalén szintáz: 2 fernazil-pirofoszfát head-to-head kondenzációval és NADPH redukcióval szkvalént ad. Kondenzációs reakció: 3,3-dimetil-allil-pirofoszfát és az izopentenil-pirofoszfát geranil-pirofoszfáttá kondenzálódik. Újabb izopentenil-pirofoszfáttal kapcsolódva fernazil-pirofoszfát keletkezik. (a) Extended conformation. Each box contains one isoprene unit. (b) Folded in preparation for cyclization as predicted by Bloch and Woodward. Szkvalén epoxidáz katalizálja a szkvalén 2,3-oxido-szkvalén átalakulást. Ez a kevert funkciós oxidáció NADPH reduktív erőt és O 2 -t (mint oxidáló) igényel. Egy oxigénatom beépül epoxid formában, a másik vízzé redukálódik.

Szkvalén-epoxid lanoszterol cikláz reakció: a cikláz kettős kötéstelítést, elektronátrendeződést, amelyet az epoxi rész protonállódásával kezdődik, indít el. Lanoszterolból történő koleszterol átalakítás 19 reakciót igényel, amelyek enzimjei az ER membránban találhatók. További módosítások különböző szteroid hormonokat vagy vitamin D-t eredményez. Számos reakció, amelyek a lanoszterolból történő koleszterol vagy szteroid hormonok szintéziséihez kell, a citochrom P450 óriás-enzimcsalád katalizál. Koleszterol és szteroidok-származékainak bioszintézise Mevalonát útvonal Koleszterin bioszintézise A koleszterolszintézis szabályozása Citokróm P450 Szteroid hormonok bioszintézise (a 21, 19, 18, és 27-szénatomot tartalmazó szteroidok) Epesavak bioszintézise Komplex Lipidek Foszfolipidek bioszintézise Szfingolipidek bioszintézise Prosztaglandinok, leukotriének és tomboxánok bioszintézise (lipid orvosi vonatkozások)

Lipids are transported in lipoprotein complexes Model for plasma triacylglycerol and cholesterol transport in humans. LDL receptor-mediated endocytosis in mammalian cells. Control of plasma LDL production and uptake by liver LDL receptors Model for the cholesterol-mediated proteolytic activation of SREBP

Control of plasma LDL production and uptake by liver LDL Long-term high-cholesterol diet. HMG-CoA reduktáz kompetitív inhibitorai, amelyeket a hiperkoleszterolémia kezelésére használnak Koleszterol és szteroidok-származékainak bioszintézise Mevalonát útvonal Koleszterin bioszintézise 2e NADPH FAD/FMN P 450 RH + O 2 ROH + H 2 O A koleszterolszintézis szabályozása Citokróm P450 Szteroid hormonok bioszintézise (a 21, 19, 18, és 27-szénatomot tartalmazó szteroidok) Epesavak bioszintézise Komplex Lipidek Foszfolipidek bioszintézise Szfingolipidek bioszintézise Prosztaglandinok, leukotriének és tomboxánok bioszintézise (lipid orvosi vonatkozások) A citochrom P450 óriás-enzimcsalád változatos reakciókat katalizál. A sok köztük a kevert funkciójú oxidáció (mono-oxigenálás), amely O 2 t és redukáló ágenst, NADPH-t igényel. Az egyik oxigénatom beépül, a másik oxigén vízzé redukálódik. ER.-ben szteroid hidroxilálására (fent) egy példa, hogyan történik az elektron transzportja. A NADPH 2 elektront transzferál a citochrom P450 re egy reduktázon át, amelynek FAD és FMN prosztetikus csoportja van.

2e NADPH FAD/FMN P 450 RH + O 2 ROH + H 2 O Az O 2 azután hasad, ha a CYP450 redukált hem vasatomjához kapcsolódott. A példa mutatja: egy oxigén vízzé redukálódik és a szubsztrát hidroxilálodott. 1. Cutaneous synthesis of Vit. D3 Produced from 7-Dehydrocholesterol, B-ring cleavage (UV light) yields pre-vit. D3. 2. Conversion to 25(OH)-Vit D3. Occurs in liver. P450c25 enzyme. Predominant metabolite in blood. 3. Conversion to 1,25(OH)2 Vit D3. Occurs in kidney. P450c1 enzyme. Biologically active hormones. P450c24 = 24,25(OH)2 Vit. D3. Sources of Vitamin D: Photochemical synthesis in skin. Diet.

EPESAVAK(EPESÓK) Miért detergensek? A májban szintetizálódnak Elsődleges és másodlagos epesav fogalma gyanták (gyógyszerek) a plazma koleszterol szint csökkentésében (cholestipol, cholestiramin)

Platelet-activating factor is a soluble signalling molecule that acts on cells containing a specific 7TM receptor. The presence of an acetyl group at the glycerol C2 instead of a long chain acyl group makes it somewhat water-soluble. It acts at [10-9 -10-10 ] and perhaps as low as [10-12 ]M. Implicated in a number of allergic and inflammatory responses. Aggregation of blood platelets, smooth muscle contraction, activation of immune cells, reduction in blood pressure, decreased heart output, stimulation of glycogenolysis. Mediator of anaphylactic shock.