Metforminkezelés a mindennapi orvosi gyakorlatban régi és új szempontok

DIABETOLOGIA HUNGARICA XX. évfolyam 4. szám Gerő László Semmelweis Egyetem ÁOK, I. Belgyógyászati Klinika, Budapest Metforminkezelés a mindennapi orvosi gyakorlatban régi és új szempontok Gerő László dr. Összefoglalás A metformin a 2-es típusú diabetes kezelésének elsőként választandó gyógyszere. Első vonalbeli helyét számos előnyös tulajdonságának köszönheti: nem okoz hypoglykaemiát, nem növeli a testsúlyt, és alkalmazása mellett a cardiovascularis szövődmények és halálozás szignifikáns csökkenését figyelték meg. Az utóbbi időben egyre több adat bizonyítja, hogy a metforminkezelés csökkenti a diabetesszel társult neoplasiák kialakulásának kockázatát. A szerző a metformin antineoplasiás hatásait foglalja össze, és kitér annak lehetséges hatásmechanizmusára is. Kulcsszavak: metformin, neoplasia, 2-es típusú diabetes, inzulinrezisztencia Metformin therapy in the everyday medical praxis novel aspects of an old drug Metformin is the first drug to be applied in the treatment of type 2 diabetes. This choice is due to the beneficial properties of the drug: it doesn t cause hypoglycemia and weight gain, and metformin treatment was found to significantly decrease the cardiovascular morbidity and mortality of diabetic patients. In recent years a growing body of evidence has been accumulated that shows that metformin treatment could reduce the risk of neoplasias in type 2 diabetic patients. The author provides a summary of the antineoplastic effect of metformin and describes the possible mechanisms of the antineoplastic activity of the drug. Key words: metformin, neoplasia, type 2 diabetes, insulin resistance DIABETOLOGIA HUNGARICA 20 ( 4) 264 271. 2012. december Rövidítések ADA: Amerikai Diabetes Társaság (American Diabetes Association); AGEs: előrement glikációs végtermékek (advanced glycosilated endproducts); AMPK: adenozin-monofoszfát-aktivált protein-kináz; CH: szénhidrát; CI: konfidenciaintervallum; CV: cardiovascularis; DPP: Diabetes Prevention Study; DPP-4: dipeptidil-peptidáz-4; DNS: dezoxiribonukleinsav; EASD: Európai Diabetes Társaság (European Association for the Study of Diabetes); egfr: becsült glomerularis filtrációs ráta (estimated glomerular filtration rate); GI: gastrointestinalis; GLP-1: glukagonszerű peptid- (1glucagon-like peptide-1); GLUT-4: glukóztranszporter-4; HR: kockázati hányados (hazard ratio); MAP-kináz: mitogén-aktivált protein-kináz; mtor: emlős rapamycin-célpont (mammalian target of rapamycin); OADs: orális antidiabeticumok; PAI-1: plazminogénaktivátor-inhibitor-1; SU: sulfanylurea; TNF-alfa: tumornekrózis faktor-alfa; T2DM: 2-es típusú diabetes mellitus; UKPDS: Egyesült Királyság Prospektív Diabetes Vizsgálat (United Kingdom Prospective Diabetes Study); XR: elhúzódó felszívódású hatóanyag (extended release) 264

Metforminkezelés a mindennapi orvosi gyakorlatban A z amerikai és az európai diabetes társaság (ADA/EASD) első közös, 2006-ban publikált terápiás ajánlása szerint a 2-es típusú diabetesben (T2DM-ben) az elsőként választandó kezelés az életmód-terápia és a vele egy időben elindított metforminkezelés.1 A közös amerikai/európai ajánlást azóta már kétszer módosították: újabb gyógyszerek (GLP-1-mimetikumok, DPP-4-gátlók) kerültek a második vonalba a sulfanylureák (SU) mellé, a rosiglitazon kikerült az ajánlásból stb. A metformin első helye azonban nem változott. Hasonló a Magyar Diabetes Társaság terápiás állásfoglalása is.2 Miért a metformin az első választandó gyógyszer? A metformin hatásmechanizmusa A metformin az ún. non-szekretagóg orális antidiabeticumok (OAD-k) közé tartozik: nem fokozza az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát, nem növeli az étvágyat és a testsúlyt. Fő hatását a májban fejti ki: gátolja az aminosavakból történő gluconeogenesist, gátolja a glycogenolysist, mindezzel mérsékeli a hepaticus glukózprodukciót. Ezenkívül a glukóztranszporter-4 (GLUT-4) képződésének fokozása révén közvetlenül is növeli az izomszövet glukózfelvételét. Kismértékben gátolja a glukóz intestinalis felszívódását is. Kimutatták, hogy a metformin előnyösen befolyásolja az inzulinhatás intracelluláris jelátviteli folyamatát, elősegíti a foszfatidil-inozitol-3 -kináz utat, s ezzel az inzulin metabolikus hatásainak érvényesülését (a proliferatív hatásokkal szemben). Ez magyarázza a metformin kedvező hatását az inzulinrezisztencia speciális formáiban (polycystás ovárium szindróma, acanthosis nigricans, A-típusú inzulinrezisztencia). A szénhidrát (CH)-anyagcserére kifejtett fenti hatásokon kívül a metforminnak több más előnyös hatása is van: csökkenti a PAI-1 (plazminogénaktivátor-inhibitor-1), a tumornekrózis faktor-alfa (TNF-alfa), valamint számos gyulladásos citokin szintjét, mérsékeli az atherogen dyslipidaemiát, antioxidáns hatást fejt ki, ezenkívül fokozza a béltraktus L-sejtjeinek GLP-1-elválasztását. Összefoglaló közlemény A metforminkezelés stratégiája A metforminnak viszonylag kevés a mellékhatása. Az egyetlen súlyosabb mellékhatás a laktátacidosis, de ha a kontraindikációkat betartjuk (l. lejjebb), akkor ez a mellékhatás rendkívül ritka: kevesebb mint 5 esemény jut 100 000 kezelt betegre. Nem súlyos, de kellemetlen gastrointestinalis (GI) mellékhatások (fémes szájíz, emésztési zavarok, puffadás, laza széklet, hasmenés) az esetek mintegy 10%-ában fordulnak elő. Ezek nagy része azonban kivédhető, ha a szokásos napi dózist fokozatosan emelve érjük el. Célszerű a kezelést este 500 mg metforminnal indítani, és az adagot hetente növelni, amíg a napi 2 1000 mg fenntartó dózist el nem érjük. Ennél nagyobb adag (max.: 3000 mg/nap) is adható, de a hatékonyság ezzel már alig nő. Ha tehát a napi 2000 mg metforminnal nem rendezhető a CH-anyagcsere, akkor inkább a kezelés kiegészítése ajánlott más OAD-készítménnyel. Ha a beteg a lépcsőzetes dózisemelés ellenére sem tolerálná a metformint, akkor érdemes próbát tenni elhúzódó hatású (Merckformin XR) készítménnyel. Mind saját megfigyeléseink, mind mások tapasztalata szerint az elhúzódó hatású készítményt még azon betegek is jól tűrik, akik a nem-elhúzódó hatású készítményeket a fokozatos bevezetés ellenére sem tolerálták a GI mellékhatások miatt.3 Az XR készítmény maximális napi adagja 2000 mg. A leírt mellékhatásokon kívül a metforminkezelés mellett ritkán macrocytaer anaemia megjelenését észlelték. A metformin a frissen felfedezett T2DM-es betegekben 1-2%-kal csökkenti a HbA1c-szintet. A csökkentés mértéke dózisfüggő. Garber és mtsai vizsgálatában a napi 500 mg metformin 0,6%kal, a napi 2000 mg 2,0%-kal csökkentette a HbA1c-szintet (a közti adagok hatása e két szélső érték közé esett, a napi 2500 mg metformin pedig már nem okozott nagyobb csökkenést, mint a napi 2000 mg).4 A metformin gyakorlatilag minden más antidiabetikus készítménnyel jól kombinálható. Inzulinkezelés bevezetésekor a metformint ajánlott megtartani, részben azért, mert csökkenti a napi inzulinigényt, részben mert mérsékeli az inzulinterápia testsúlynövelő hatását. 265

DIABETOLOGIA HUNGARICA XX. évfolyam 4. szám Újabb vizsgálatok szerint a metformin fokozza a bélben a GLP-1-termelést. A dipeptidil-peptidáz-4 azonban ezt a többlet -GLP-1-et is elbontja. Ezt az enzimatikus bontást gátolják a gliptinek. A két szer kombinációja tehát különösen előnyös, mivel a metformin+dpp-4-gátló együttes adásával lehet leginkább a tartósan magas aktív GLP-1-szintet biztosítani. A metforminkezelés ellenjavallatát képezi a beszűkült vesefunkció (egfr<60 ml/min), az előrement májbetegség, minden hypoxiás állapot, magas láz, ill. septicus betegség, extrém fizikai terhelés, szigorú fogyókúra. Kontrasztanyagos röntgenvizsgálat előtt és után a gyógyszer adását 48 órán át szüneteltetni kell. Metformin és cardiovascularis halálozás Jelenleg a metformin az egyetlen olyan OAD-készítmény, amely prospektív, randomizált vizsgálatok eredményei alapján bizonyítottan csökkenti T2DM-es betegekben a cardiovascularis (CV) szövődmények, a CV halálozás, ill. a bármely eredetű halálozás kockázatát. Ezt először a UKPDS vizsgálatban igazolták. Ebben a tanulmányban 5012 frissen felfedezett T2DM-es beteget vagy konvencionálisan (diétával, esetleg tablettával), vagy intenzíven (tablettával, vagy ha kellett, inzulinnal) kezeltek a betegség felfedezésétől kezdve mintegy 10 éven át. Az első csoportban a HbA1c medián értéke 7,9%, a második csoportban 7,0% volt. Az alacsonyabb HbA1c-szint mellett az intenzíven kezelt csoportban az összes microvascularis szövődmény kockázata szignifikánsan csökkent a konvencionálisan kezelt betegcsoporthoz képest. Ugyanakkor a macrovascularis események (szívinfarctus, stroke) kockázata nem csökkent. Egy ki- Gerő László sebb betegszámú alcsoportban azonban, amelyben a betegek metforminkezelésben részesültek, mind a szívinfarctus kockázata, mind a diabetesszel ös szefüggő összes végpont és halálozás, mind pedig az összhalálozás kockázata szignifikánsan csökkent (1. táblázat).5 A fenti eredményeket viszonylag kisszámú betegcsoporton nyerték. Pár évvel később egy kanadai munkacsoport több mint tizenegyezer, metforminnal vagy SU-val kezelt T2DM-es betegen követte a halálozást 5,1 éven át. Az eredmények szerint a metformin-monoterápián lévő betegek halálozási aránya 13,8%, a SU-n lévő betegeké 24,7% volt (relatív kockázat 60%, 95%-os CI 0,49 0,74 a SU-csoporthoz képest).6 A leírtakat megerősítette a közelmúltban publikált két metaanalízis eredménye is. A HOME tanulmányban 390 inzulinnal kezelt T2DM-es betegen vizsgálták a macrovascularis szövődmények gyakoriságát. Az inzulin mellett a betegek fele kapott metformint is. Ebben a csoportban nemcsak a napi inzulinigény, a HbA1c-szint és a súlynövekedés volt szignifikánsan kisebb, mint a metformint nem kapó betegek között, hanem a macrovascularis szövődmények kialakulásának esélye is: HR 0,61 (95%-os CI 0,40 0,94, p=0,02).7 Egy másik, nagy esetszámú tanulmányban a metforminnal kezelt (n=7457) és az egyéb antidiabetikus terápiában részesülő (n=12 334) T2DM-es betegek halálozását vetették össze. A metformint szedők halálozási kockázata 0,76 (95%-os CI 0,65 0,89, p<0,001), CV halálozási kockázata 0,79 (95%-os CI 0,65 0,96, p=0,02) volt az egyéb terápiában részesülőkkel szemben.8 A fent idézett tanulmányok eredményei egyértelműen bizonyítják, hogy a metforminkezelés szignifikánsan csökkenti a T2DM-es betegek összés CV halálozását. 1. táblázat. A metforminkezelés hatása a diabetes szövődményeire a UKPDS adatai alapján5 (metforminkezelés: n=342 vs. konvencionális kezelés, n=411) Végpontok AMI Diabetesszel kapcsolatos összes végpont Diabetesszel kapcsolatos halálozás Össz-halálozás RR 0,61 0,68 0,58 0,64 RR: relatív rizikó; CI: konfidenciaintervallum; AMI: akut miocardyalis infarctus 266 95%-os CI 0,41 0,89 0,53 0,87 0,37 0,91 0,45 0,91 p= 0,010 0,0023 0,017 0,011

Metforminkezelés a mindennapi orvosi gyakorlatban Metformin és diabetesprevenció A DPP (Diabetes Prevention Program) tanulmányban praediabeteses (csökkent glukóztoleranciájú) betegeket három kezelési csoportba osztottak: az elsőben életmód-terápiát, a másodikban napi 2 850 mg metformint, a harmadikban placebokezelést alkalmaztak. Az új diabetes kialakulásának esélye a metforminnal kezelt csoportban 31%-kal csökkent (p<0,01) a placebóval kezelt csoporthoz képest.9 Metformin és neoplasia Neoplasia diabetesben Több mint 15 évvel ezelőtt figyeltek fel arra, hogy a T2DM-ben bizonyos típusú tumorok gyakrabban fordulnak elő, mint a nem-diabeteses személyekben. Epidemiológiai vizsgálatok szerint a pancreas-carcinoma kialakulásának esélye 50%-kal, a colorectalis daganatoké 30%-kal, az emlőcarcinoma esélye pedig 20%-kal nagyobb diabetesben, mint anélkül. Több felmérésben említik még az endometrium-, a máj-, a tüdő-, valamint férfiakon a hólyagcarcinoma gyakoribb előfordulását. A prostatarák kialakulására nézve az adatok eltérők: gyakoribb és ritkább megjelenését egyaránt leírták.10,11,12,13,14,15,16,17 Nem eldöntött, hogy miért gyakoribbak bizonyos malignomák a 2-es típusú diabeteses betegekben. Ismert tény, hogy a fent említett daganatok obesitasban is gyakrabban fordulnak elő, mint a nem-elhízott személyeken, így a T2DM-es betegek nagyobb testsúlya önmagában is magyarázhatná a nagyobb tumorincidenciát.18,19 Amikor azonban a nagyobb tumorgyakoriságot a nagyobb testsúlyra korrigálták, a neoplasiák gyakoribb előfordulása továbbra is szignifikáns maradt, azaz a nagyobb tumorincidencia hátterében egyéb okot is keresnünk kell. Többen felvetették, hogy a krónikus hyperglykaemia szerepet játszhat a daganatok gyakoribb kialakulásában. A magasabb HbA1c-szint növeli az AGEs (advanced glycosylated end-products, előrement glikációs végtermékek) keletkezését, ami viszont növeli a szabad gyökök képződését. A megnövekedett oxidatív stressz DNS-károso- Összefoglaló közlemény dást okozhat, és így daganatkeltő (mutagén) hatású lehet. Ezt az elméletet azonban kétségessé teszi, hogy nem sikerült összefüggést találni a magasabb HbA1c-szint és a nagyobb tumorincidencia között. A hyperinsulinaemia szerepe a nagyobb tumorincidenciában Mind a T2DM, mind az obesitas alapvető tünete az inzulinrezisztencia. Ezt a szervezet hosszú időn (akár évtizedeken) át fokozott inzulinelválasztással kompenzálja. Az endogén hyperinsulinaemia szerepét a neoplasia kialakulásában a Harvard Medical School és a Quebec-i Egyetem közösen végzett felmérésében vizsgálták: a tanulmányban 11 éven át összesen 14 916 személyen követték a colorectalis daganatok kialakulását. A betegeket a C-peptid éhomi szintje alapján kvintilisekre osztották. A plazma C-peptid-szintje és a colorectalis carcinoma kialakulása között szignifikáns összefüggés mutatkozott: a legmagasabb C-peptid-szintű csoportban a colorectalis daganatok kialakulásának relatív kockázata (RR) 2,7 volt (95%-os CI 1,2 6,2) a legalacsonyabb C-peptid-szintű csoporthoz képest. Amikor az értékeket az inzulinrezisztencia tényezőire is korrigálták, az összefüggés még erősebb lett (RR: 3,4, 95%-os CI 1,4 8,3, p=0,02).20 Az exogén hyperinsulinaemia és a carcinoma kapcsolatát is számos megfigyelés támasztja alá. Az egyik ilyen megfigyelést Yang és mtsai tették, akik 24 918 T2DM-es betegen vizsgálták a colorectalis carcinoma kialakulását. A követéses vizsgálat átlagosan 3 (1 15) éven át tartott. A betegek közül 3160 részesült inzulinkezelésben. A követési idő alatt a colorectalis carcinoma incidenciája (100 000 betegévre számítva) 197 2. táblázat. A colorectalis carcinoma kialakulásának kockázata 2DM-ben az inzulinterápia időtartamának függvényében (Yang et al. adatai alapján21) Kezelés időtartama Esély hányados 95%-os CI p= 1 3 év 1,4 0,6 2,9 0,5 3 5 év 2,9 1,1 7,7 0,03 >5 év 4,7 1,3 16,7 0,02 267

DIABETOLOGIA HUNGARICA XX. évfolyam 4. szám volt az inzulinnal és 124 az egyéb módon (életmód-terápia, OAD) kezelt betegcsoportban. Így a carcinoma kialakulásának esélyhányadosa az inzulinnal kezelt csoportban 2,1 volt (95%-os CI 1,2 3,4, p<0,005) az egyéb kezelésben részesülő betegekhez képest. Minél hosszabb időn át tartott az inzulinkezelés, annál nagyobb volt a colorectalis carcinoma kialakulásának kockázata (2. táblázat).21 Más szerzők szignifikáns korrelációt találtak az inzulin napi adagja és a tumorincidencia között. A fent idézett vizsgálatok és még sok más megfigyelés arra utal, hogy a hyperinsulinaemia akár endogén, akár exogén eredetű fokozza a malignus daganatok előfordulási gyakoriságát T2DM-es betegekben. Számos in vitro vizsgálat szerint az inzulin nem csak saját receptorán, hanem az IGF-1 receptorhoz kötődve is proliferatív hatású. A daganatsejtek többségének felszínén megtalálható mind az inzulin, mind az IGF-1 receptor, és egyes sejteken ún. hibrid receptorok is expresszálódnak. Az inzulin tehát több úton át is kifejtheti mitogén aktivitását.22,23 A kérdéskörről, a diabetes és az egyes antidiabeticumok esetleges rákkeltő vagy éppen antineoplasiás hatásával kapcsolatban a közelmúltban számos hazai összefoglaló közlemény is megjelent.24,25,26,27,28 Ugyanakkor nem eldöntött, hogy az inzulin a de novo tumorgenezist segíti-e elő, azaz mutagén hatású-e, vagy csak a már kialakult daganatos sejtcsoportok növekedését fokozza (azaz inkább csak proliferatív/mitogén hatású). A szakértők többsége ma az utóbbi lehetőséget tartja valószínűbbnek. Eszerint az elmélet szerint mindnyájunkban kialakulnak praecancerogen elváltozások és korai daganatos sejtek, de ezeket a szervezet immunvédekezése elnyomja. Az inzulin felgyorsítja ezen sejtcsoportok növekedését, így azokat a szervezet immunapparátusa nem tudja megsemmisíteni, s azok évek alatt carcinomává fejlődnek. A metforminkezelés hatása a neoplasiák kialakulására Számos megfigyelés szerint a különböző OAD-készítmények nem egyformán befolyásolják T2DM- ben a neoplasiák kialakulását. Az inzulin szekretagóg gyógyszerek egy része növeli,29 a metforminkezelés csökkenti a tumorincidenciát. Erre 268 Gerő László nézve tanulságos eredményeket szolgáltatott egy, a Texasi Egyetem Rákközpontjában lefolytatott 4 éves vizsgálat, amelynek során 973, szövettanilag bizonyított pancreas-adenocarcinomás és 863 kontrollszemély adatait vetették össze (az előbbi csoportban 259, a kontrollcsoportban 109 diabeteses beteg szerepelt). A szerzők a carcinoma gyakoriságát hasonlították össze a diabeteses és a nem-diabeteses csoport betegei, ill. a diabeteses csoporton belül a különböző antidiabetikus terápiában részesülő betegek között. A diabeteses csoportban a pancreas-carcinoma kétszer gyakrabban fordult elő, mint a nem-diabeteses csoportban (RR: 2,37; 95%os CI 1,87 3,06). A diabeteses csoporton belül a SU-kezelés közel kétszeresre, az inzulinkezelés ötszörösre növelte a carcinoma kockázatát. Ugyanezen csoporton belül összehasonlították a metformint kapó és a bármely egyéb antidiabetikus kezelésben részesülő betegcsoportokat: a metforminnal kezeltek carcinomakockázata 0,41 volt (95%-os CI 0,19 0,87, p=0,02) a metformint nem kapókhoz képest.30 Bowker és mtsai több mint tízezer T2DM-es beteget követtek 5,4 éven át és regisztrálták a daganatos halálozást. Azt találták, hogy az inzulint kapó betegek közül 84/1443 (5,8%), a SU-val kezeltek közül 162/3340 (4,9%) és a metforminnal kezeltek közül 245/6969 (3,5%) halt meg daganatos betegség miatt. A metforminnal kezeltekhez képest a neoplasiás halálozás kockázata 1,3 (95%-os CI 1,1 1,6, p=0,012) volt a SU-kezelés és 1,9 (95%-os CI 1,5 2,4, p<0,0001) az inzulinterápia mellett.31 Egy skóciai felmérésben az 1994 2003 között megjelent daganatos betegségeket regisztrálták 8170 T2DM-es betegen. A betegeket 2 csoportra osztották: 4085 csak metformint, 4085 beteg csak egyéb OAD-készítményt kapott. Új neoplasia megjelenését 7,3%-ban észlelték a metforminnal és 11,6%-ban az egyéb kezelési csoportban (p<0,0001). A metformint nem kapó betegekhez képest a metforminterápiás csoportban a neoplasia kialakulásának kockázata 0,46 volt (95%os CI 0,40 0,53). Az eredményeket korrigálták az életkorra, nemre, testtömegindexre, HbA1c-re, dohányzásra és az egyéb gyógyszeres kezelésre, de a szignifikánsan kisebb neoplasiás kockázat a metforminnal kezelt csoportban így is megma-

Metforminkezelés a mindennapi orvosi gyakorlatban radt (RR: 0,63, 95%-os CI 0,53 0,75).32 Korábban egy hasonló vizsgálatban a metforminnal kezelt T2DM-es betegek között a rákos halálozás kockázatának 23%-os csökkenését találták.33 A metformin protektív hatását más felmérések is megerősítették. Nagy betegszáma miatt kiemelhető a vizsgálatok közül az az angliai felmérés, amelyben összesen 62 809 T2DM-es beteg adatait dolgozták fel. Értékelték a csak diétás kezelés, valamint az OAD- és az inzulinkezelés mellett kialakult carcinomakockázatot. Az OAD-terápián lévő csoportokban külön értékelték a metformin-, ill. a sulfanylurea-monoterápián, valamint a kettő kombinációján lévő betegcsoportok neoplasiagyakoriságának adatait. Vizsgálták az összes malignus betegség, valamint külön-külön a mellrák, a prostata-carcinoma, a colon- és a pancreas-carcinoma incidenciáját. A gyógyszert nem kapó betegekhez képest a sulfanylureakezelés szignifikánsan növelte a daganatos betegségek kialakulásának kockázatát, de a metforminkiegészítés ezt csaknem eltüntette (RR változása: 1,36 1,08). Az inzulinkezelés mellett a kockázat szintén szignifikánsan nagyobb volt, de a metforminkiegészítés ezt is jelentősen csökkentette (3. táblázat).34 A legújabb metaanalízisek megerősítették a metformin antineoplasiás hatását, bár az eredmények kissé eltérőek. DeCensi és mtsai 11 tanulmány (4042 carcinomaeset, 529 carcinomaeredetű halálozás) adatainak analízise alapján azt találták, hogy a metforminterápia szignifikánsan csökkentette a vizsgált daganatok (pancreas-, hepatocellularis, colorectalis, mamma- és prostata-carcinoma) kialakulását (RR 0,69; 95% os CI 0,61 0,79 az egyéb antidiabeticummal kezelt esetekkel szemben). Az egyes tumortípusokat külön-külön elemezve az összefüggés azonban csak a pancreas- és a hepatocellularis carcinoma eseteire volt szignifikáns, a colorectalis, a mamma- és a prostata-carcinomára nézve a védőhatás tendenciaszerűnek bizonyult.35 Zhang és mtsai négy tanulmány metaanalízisét végezték el, s így összesen 107 961 T2DM-es betegen analizálták a metforminkezelés hatását a colorectalis carcinoma kialakulására. Eredményeik szerint a metforminkezelés a colorectalis carcinoma kockázatát szignifikánsan csökkentette (RR 0,63; 95%-os CI 0,47 0,84, p=0,002).36 Összefoglaló közlemény A metformin antineoplasiás hatásának mechanizmusa Mint említettük, a metformin csökkenti az inzulinigényt. Kézenfekvő lenne a magyarázat, hogy a metforminkezelés egyszerűen a vér inzulinkoncentrációjának csökkentésével mérsékeli a daganatok kialakulásának kockázatát. Bár ez a hatás nyilván szerepel a metformin tumorellenes aktivitásában, az újabb vizsgálatok még számos egyéb biokémiai folyamat lehetséges szerepét felvetették. Utaltunk arra, hogy a metforminkezelés előnyösen befolyásolja az intracelluláris inzulinhatást: erősíti a foszfatidil-inozitol-3 -kináz utat. Inzulinrezisztenciában (ami a metabolikus hatásokra vonatkozik) a fokozott mennyiségben termelődő inzulin hatása átterelődik a MAP-kináz (mitogén-aktivált protein-kináz) útra, s ezen át a nagy mennyiségű inzulin proliferatív/mitogén hatást fejt ki. A metformin visszairányítja a hatást a proliferatív/mitogén útról az anyagcsereútra. Újabb adatok szerint a metformin aktiválja az AMPK-t (AMP-aktivált proteinkinázt). Az AMPK másik aktivátora az LKB1-gén (a Peutz Jegher tumorszupresszor gén), így felvetődött, hogy a protein-kináz metforminnal történő aktiválása egyúttal a colorectalis tumorok képződését is szupprimálja.37,38 Ez a hatás legalábbis részben - az mtor (mammalian target of rapamycin) komplexum gátlásán át valósul meg. Mint ismert, az mtor rendszer számos proliferatív citokint aktivál, így gátlása antiproliferatív hatású (amint azt a szervtranszplantáció utáni immunszuppresszív kezelésben évek óta ki is használjuk). 3. táblázat. A neoplasiák kialakulásának kockázata különböző antihyperglykaemiás kezelési rezsimek mellett (a metformin-monoterápiához viszonyítva) (Currie et al. alapján34) Kezelés típusa Kockázati hányados (HR) 95%-os CI Sulfanylurea 1,36 1,19 1,54 Metformin+sulfanylurea 1,08 0,96 1,21 Inzulinkezelés 1,42 1,27 1,60 Inzulin+metformin 0,54 0,43 0,66 269

DIABETOLOGIA HUNGARICA XX. évfolyam 4. szám In vitro vizsgálatok szerint a metformin gátolja bizonyos daganatsejtek szaporodását: a sejteket a G0G1 fázisban tartja és nem engedi innen továbblépni, lelassítván ezzel a korai daganatos sejtcsoportok proliferációját. Kimutatták azt is, hogy a metformin elősegíti egyes lymphocyta-alcsoportok keletkezését: helyreállítja a defektív CD8+-képződést, ezzel is erősítvén az antitumor immunitást.39 Ma még nem ismert, hogy a fent leírt számos lehetőség, a nagyszámú experimentális megfigyelés közül melyiknek van kiemelt klinikai jelentősége. Hirsch és mtsai állatkísérleteiben a metformin gátolta az emlőtumor stem-cell sejtjeinek növekedését, és kemoterápiával (doxorubicin) kombinálva tartósabb remissziót eredményezett, mint a doxorubicin önmagában.40 Kisfalvi és mtsai pancreas-carcinomában szenvedő, nem-diabeteses betegeken metforminkezeléssel a tumor növekedésének szignifikáns lassulását érték el.41 Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a metformin inzulintól (hyperinsulinaemiától) független hatásai is fontos szerepet játszhatnak az antineoplasiás hatásban. A metformin újabban felismert, a CH-anyagcserétől független hatásai egy új kutatási irány lehetőségét jelölik ki. Terápiás következtetések A metformin az ADA/EASD terápiás ajánlásaiban az elsőként javasolt gyógyszer, és hasonló az állásfoglalása a világ más nagy diabetológiai társaságainak is. Mindezzel egybehangzóak a Magyar Diabetes Társaság 2011-ben publikált irányelvei is. A metformin első vonalbeli alkalmazását támogató érvek az utóbbi években tovább gyarapodtak: a GLP-1-termelés fokozása, valamint a ma már bizonyítottnak vehető antineoplasiás hatás tovább erősítik a metforminkezelés első vonalbeli helyét. A mindennapi terápiás gyakorlat számára fontos üzenet, hogy a metformin nemcsak elsőként alkalmazandó gyógyszer, hanem a metforminterápiát meg kell tartani minden antidiabetikus kombinációban is. Az újabb megfigyelések szerint az inzulinterápia mellett a metformin adása nem csak azért előnyös, mert csökkenti a napi inzulinigényt és mérsékeli a testsúlynövekedést, hanem mert egyúttal szignifikánsan csökkenti bizonyos neoplasiák kialakulásának kockázatát is. 270 Gerő László Irodalom 1. Nathan, DM, Buse, JB, Davidson, MB, Heine, RJ, Holman, RR, Sherwin, R, et al.: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorythm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 29: 1963-1973, 2006, Diabetologia 49: 1711-1721, 2006. 2. Gaál Zs, Gerő L, Hidvégi T, Jermendy Gy, Kempler P, Winkler G: A Magyar Diabetes Társaság szakmai irányelve, 2011 (szerk.: Jermendy Gy). Diabetol Hung, 19(Suppl.1): 5-72, 2011. 3. Winkler G: Metformin új klinikai adatok tükrében. A készítmény előnyeit alátámasztó újabb megfigyelések. Praxis 20: 5-11, 2011. 4. Garber, AJ, Duncan, TG, Goodman, AM, Mills, DJ, Rohlf, JL: Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 102: 491-497, 1997. 5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with Type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352: 854-865, 1998. 6. Johnson, JA, Majumadar, SR, Simpson, SH, Toth, EL: Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylurea monoterapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 25: 2244-2248, 2002. 7. Kooy, A, de, Jager, J, Lehert, P, Bets, D, Wuffele, MG, Donker, AJ, et al.: Long-term effect of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type-2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 160: 616-625, 2009. 8. Travert, RR, Pasquet, F, Wilson, B, Smith, PW, Goto, SC, Marre, RP, et al.: Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis. Arch Intern Med 170: 1892-1899, 2010. 9. Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 346: 393-403, 2002. 10. Smith, U, Gale, EAM: Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 52: 1699-1708, 2009. 11. Coughlin, SS, Calle, EE, Teras, LR, Petrelli, J, Thun, MJ: Diabetes mellitus as a predictor of cancer mortality in a large cohort of US adults. Am J Epidemiol 159: 1160-1167, 2004. 12. Giovanucci, E, Habel, LA, Harlau, DM, Pollak, M, Archer, MC, Regensteiner, JG, et al.: Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care 33: 1674-1685, 2010. 13. Huxley, R, Ansary-Moghaddam, A, Berington de Gonzalez, A, Barzi, F, Woodward, M: Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer 92: 2076-2083, 2005. 14. Larsson, SC, Orsini, N, Wolk, A: Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 97: 1679-1687, 2005. 15. Larsson, SC, Mantzoros, CS, Wolk, A: Diabetes mellitus and risk of breast cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 121: 856-862, 2007. 16. Pierce, BL, Plymate, S, Ostrande, EA, Stanford, JL: Diabetes mellitus and prostate cancer risk. Prostate 68:1126-1132, 2008. 17. Li, H, Stamfer, MJ, Muci, L, Rifai, N, Quini, W, Kurth, H et al.: A 25-year prospective study of plasma adiponectin and leptin concentrations and prostate cancer risk and survival. Clin Chemist 56: 34-43, 2010. 18. Hsu, JR, Kim, SP, Kabir, M, Bergman, MR: Metabolic syndrome, hyperinsulinaemia, and cancer. Am J Clin Nutr 86: 867S-871S, 2007. 19. Halmos T, Suba I: A metabolikus szindróma és a 2-es típusú diabetes mellitus mint a rosszindulatú daganatra hajlamosító állapotok. Orv Hetil 149: 2403-2411, 2008. 20. Ma, J, Giovannucci, E, Pollack, M, Leavitt, A, Tao, Y, Gaziano, JM, et al.: A prospective study of plasma C-peptide and colorectal cancer risk in men. J Natl Cancer Inst 96: 546-553, 2004. 21. Yang, Y, Hennessy, S, Lewis, JD: Insulin therapy and colorectal cancer risk among type 2 diabetes mellitus patients. Gastroenterology 127: 1044-1050, 2004. 22. Sandhu, MS, Dunger, DB, Giovanucci, EL: Insuin, insulin-like growth factor-i(igf-i), IGF binding proteins, their biologic interactions, and colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 94: 972-80, 2002. 23. Pollak, M: Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia. Nat Rev Cancer 8: 915 928, 2008.

Metforminkezelés a mindennapi orvosi gyakorlatban 24. Gerő L: Diabetes, diabetes-kezelés és neoplasia. Biztonságosak-e az antidiabetikus készítmények? Diabetol Hung 17: 313-322, 2009. 25. Gerő L: A metformin antineoplasiás hatása. Granum 12: 12-18, 2009. 26. Becker P, Patai Á, Májer K: A cukorbetegség és a daganatos kockázat. LAM 19: 651-655, 2009. 27. Jermendy Gy: Új klinikai adatok a cukorbetegek metforminterápiájával kapcsolatban. Orv Hetil 49: 2025-2030, 2010. 28. Balogh Z, Sira L, Paragh Gy: Inkretin-mimetikumok és DPP-4 gátlók előnyei a tumorgenezis függvényében. Metabolizmus 9: 33-38, 2011. 29. Monami, M, Lamanna, C, Pala, L, Bardini, G, Cresci, B, Francesconi, P, et al.: Treatment with insulin secretagogues and cancer-related mortality in type 2 diabetic patients: a retrospective cohort study. Exp Clin Endocrinol Diabetes 116: 184-189, 2008. 30. Li, D, Yeung, SJ, Hassan, MM, Konopleva, M, Abbruzzese, JL: Antidiabetic therapy affect risk of pancreatic cancer. Gastroenterology 2009; 137: 482-488. 31. Bowker, SL, Majumdar, SR, Veugelers, P, Johnson, JA: Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin. Diabetes Care 29: 254258, 2006. Összefoglaló közlemény 36. Zhang, ZJ, Zheng, ZJ, Kan, H, Song, Y, Cui, W, Zhao, G, et al.: Reduced risk of colorectal cancer with metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 34: 23232328, 2011. 37. Schimmack, G, de, Fronzo, RA, Musi, N: AMP-activated protein kinase: role in metabolism and therapeutic implications. Diabetes Obes Metab 8: 591-602, 2006. 38. Zakikhani, M, Dowling, RJO, Sonenberg, N: The effects of adiponectin and metformin on prostate and colon neoplasia involve activation of AMP-activated protein kinase. Cancer Prev Res 1: 369-375, 2008. 39. Pearce, EL, Walsh, MC, Cejas, PJ, Harms, GM, Shen, H, Wang, LS, et al.: Enhancing CD8 T cell memory by modulating fatty acid metabolism. Nature 460: 103-107, 2009. 40. Hirsch, AH, Iliopoulos, D, Tsichlis, PN, Struhl, K: Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer Res 69: 7507-7511, 2009. 41. Kisfalvi K, Eibl G, Sinnet-Smith, J, Rozengurt, R: Metformin disrupts crosstalk between G-protein-coupled receptor and insulin receptor signaling systems and inhibits pancreatic cancer growth. Cancer Res 69: 6539-6545, 2009. 32. Libby, G, Donelly, LA, Donnan, PT, Alessi, DR, Morris, AD, Evans, JMM: New users of metformin are at low risk of incident cancer. Diabetes Care 32: 1620-1625, 2009. Közlésre érkezett: 2012. január 31. Közlésre elfogadva: 2012. október 24. 33. Evans, JMM, Donnelly, LA, Emslie-Smith, AM, Alessi, DR, Morris, AD: Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. Brit Med J 330: 1304-1305, 2005. A szerző levelezési címe: 34. Currie, CJ, Poole, CD, Gale, EAM: The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 52: 1766-1777, 2009. 35. DeCensi, A, Puntoni, M, Goodwin, P, Cassaniga, M, Gennari, A, Bonanni, B, et al.: Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Cancer Prev Res 3: 1451-1461, 2010. Dr. Gerő László Semmelweis Egyetem, I. Belgyógyászati Klinika 1083 Budapest, Korányi Sándor u. 2/a E-mail: gero@bel1.sote.hu Az Orvosi Rehabilitáció és Fizikális Medicina Magyarországi Társasága 2013-ban is megrendezi a Fiatalok Fórumát Helyszín: Budapest, Kőbányai Szabadidő Központ (KÖSZI), Budapest, X. kerület, Előd u. 1. Időpont: 2013. május 24. Az eseményre várjuk 35 év alatti, a rehabilitációt érintő bármely szakterületen dolgozó fiatalok előadásait. A legjobb előadásokat 3 tagú zsűri javaslata alapján jutalmazzuk. Az előadások maximum 7 percesek lehetnek. Az előadáshoz számítógépes kivetítőt lehet igénybe venni. Kérjük a címet, előadók nevét, korát, munkahelyét, postai és elektronikus levelezési címét és az előadás absztraktját tartalmazó jelentkezést elküldeni. Határidő: 2013. április 15. Cím: Dr. Vén Ildikó, OORI, 1528 Budapest, Szanatórium u. 19. Telefon: (1) 391-1900, (20) 327-7426, e-mail: i.ven@rehabint.hu és fifo@rehab.hu Az ebéd: 800 Ft/fő, ebéden felüli ellátás: üdítő, pogácsa, szendvicsek. Ebédigény bejelentése: Dr. Lippai Zoltán, gizella@bajcsy.hu. 271