A krónikus vírushepatitisek klinikuma és kezelése Dr.Werling Klára Gaszroenterológiai fakultáció 2017.12.04.
Mikor gondolunk krónikus vírus hepatitisre? Klinikai tünetek gyakran tünetmentes gyengeség, fáradékonyság, tompa májtáji fájdalom Anamnesis acut hepatitis, transzfúzió, műtét, i.v. drog használók tetoválás, testékszerek családban előfordul vírus fertőzés 30-40% az ok ismeretlen
Krónikus vírus hepatitisek extrahepatikus tünetei Cryoglobulinaemia Vasculitis Polyarteritis nodosa Thyreoiditis Neuropathia Sjögren syndroma Membranoproliferatív glomerulonephritis Lichen ruber planus Prophyria cutanea tarda
Enzim arányok szerepe a diagnosztikában GOT/GPT arány (DeRitis hányados=rq) 1. Vírusos hepatitis GOT<GPT RQ<1 2. Autoimmun hepatitis GOT>GPT RQ>1 3. Alkoholos májkárosodás GOT>GPT >2 malignus májbetegségek
Krónikus vírus hepatitis laboratóriumi diagnosztikája Biokémiai GPT>GOT, RQ<1 Gamma-GT: epeúti károsodás Alkoholos májbetegségek steatosis NASH Toxicus májkárosodások Se bi, AP, GGT Albumin, PTR cirrhosis Fe, ferritin Haemochromatosis
Vírus szerológiai vizsgálatok HCV - anti-hcv, HCV RNA HBV - HBsAg, HBeAg, anti-hbc IgM, HBV DNA - anti-hbe, anti-hbc IgG, anti-hbs HDV - anti-hdv IgM, delta-ag
Vírus hepatitis differenciáldiagnosztikája Alkohol okozta májbetegségek anamnesis, GOT>GPT, GGT, MCV Nem alkoholos eredetű zsírmáj inzulin rezisztencia, GPT>GOT, GGT Autoimmun májbetegségek: ANA, SMA, LKM Haemochromatosis magas Fe, ferritin, vas telítettség Gyógyszer okozta májkárosodások
Immunszerológiai eltérések krónikus C vírus hepatitisben ANA 15-20% SMA 15-20% LKM-1 5-10% AUTOIMMUN MÁJBETEGSÉGEK AMA 1-2% Cryoglobulinaemia 40-50%
Hepatitis vírusok hatásai Akut hepatitis HAV, HEV HBV, HDV, HCV Krónikus hepatitis HBV, HDV, HCV HEV!
Hepatitis B vírus
Hepatitis B vírus előfordulása
HBV a testváladékokban, testnedvekben Spermium Menstruációs váladék Nyál Széklet Verejték Liquor Könny Vizelet Pancreas nedv Hüvelyváladék Epe Pleuralis folyadék Anyatej Ascites Peritonealis dializátum Izületi folyadék Amnion folyadék Gyomorváladék
Hepatitis B vírus terjedése - szexuális úton: 30-60% STD - intravénás drog használatakor - tetoválás, testékszer, akupunktúra - transzfúzió útján - anyáról gyermekre: 90% - Az esetek harmadában nem derül ki a fertőzőforrás.
Akut B hepatitis okai
Akut B hepatitis szerológia
Krónikus B hepatitis szerológia
Szerológiai vizsgálatok B vírus hepatitisben HBsAg: fennálló fertőzés HBeAg: aktív vírus replikáció anti-hbc IgM: akut vagy reaktiválódó krón. infec. anti-hbc IgG poz, anti-hbs és HBsAg negatív: okkult fertőzés (HBV PCR kell!) anti-hbc IgG és anti-hbs poz, HBsAg neg.: korábbi fertőzésen átesett védett anti-hbs: védettség HBV DNS:aktív vírus replikáció Anti-HBe poz, HBV DNS poz., HBeAg negatív precore mutáns
HBV progresszió
Hepatitis D vírus
Hepatitis D fertőzés Konifekció HBV és hepatitis D vírus együttes fertőzés esetén gyakran fulmináns hepatitis alakulhat ki. Szuperinfekció HBV hordozók HDV-vel történő felülfertőzése gyorsan progrediáló krónikus hepatitist okoz, mely cirrhosishoz vezet.
Krónikus B vírus hepatitis kezelése
Krónikus B vírus hepatitis kezelése Peginterferon-alfa2a - antiviralis, immunmodulátor, antiproliferatív - korlátozott ideig adva is tartós virológiai választ ad / HBV DNS<400 kópia/ml/ - nem alakul ki rezisztencia - elhagyása után nincs rebound - heti 1x180μg 1év, anti-hd IgM poz: 1.5 év INF-alfa2a,-alfa2b - cytopenia, 18 év alatti életkor - heti 3x5-6ME/m 2 6-12hónap
Krónikus B vírus hepatitis kezelése Nukleozid analógok Lamivudin /Zeffix/ Entecavir /Baraclude/ 100mg/die 0.5-1mg/die Nukleotid analógok Adefovir dipivoxil /Hepsera/ Tenofovir disoproxil /Viread/ 10mg/die 245mg/die
Krónikus B vírus hepatitis kezelése HBeAg pozitívaknál és negatívaknál egyaránt DNS ALT Kezelési javaslat >2000 IU/ml >2x PEG, Tenofovir, Entecavir >2000 IU/ml normál Szöv,FibroScan kezelés PEG, TEN, ETC <2000 IU/ml > 2x SzövFibroScan: kezelés <2000 IU/ml normális megfigyelés, kezelés nem kell
HBV cirrhosis hepatis kezelése Májcirrhosis: HBV DNS pozitivitás esetén a vírus titertől és a GPT szinttől függetlenül kezelni kell NA-val Cirrhosis Child A stádiumban: HDV-Ag vagy anti-hdv- IgM pozitivitás esetén a GPT-től függetlenül még HBV DNS negativitás esetén is IFN-nel kezelendő
Fontos tudni HBsAg és anti-hbc meghatározás kell - Kemoterápia - Immunszuppresszió - Biológiai terápia előtt - Szervtranszplantált betegekben HBsAg poz.: DNS-től függetlenül kezelni kell NAgal Anti-HBc-pozitivitásnál, HBV DNS vizsgálat kell és pozitivitás esetén kezelni kell NA-gal!
Hepatitis C vírus
Hepatitis C vírus előfordulása
Hepatitis C vírus 1989-ben fedezték fel 30-60nm RNS vírus 10.000 nukleotidot tartalmaz Vírusnak 6 genotípusa van. Magyar betegek közel 90%-a 1. genotípusú, mely a kezelésre rosszabbul reagál.
Hepatitis C vírus Magyarországon 70.000 ember HCV hordozó 40.000 lehet a kezelést igénylő krónikus C hepatitises Kb 18.000-20.000 tudnak róla HCV vírushordozás gyakran évekig tünetmentes, véletlenül, rutin laboratóriumi vizsgálat során derül ki SOKAN NEM TUDJÁK, HOGY FERTŐZÖTTEK rizikócsoportok szűrése! Jelenleg a vírussal szemben védőoltással nem rendelkezünk
Nyál Vizelet Ascites Ejaculátum Anyatejben Epe Könny HCV testnedvekben, testváladékokban
Hepatitis C vírus terjedése - HCV leggyakrabban vér útján fertőz - Hazánkban 1992 óta szűrik a vérkészítményeket - Intravénás drog használatakor - Testékszerek behelyezésekor, tetoválással - Szexuális úton:5% - Gyakori partner váltásnál, prostituáltaknál: 10% - Homosexualisoknál 3% - Anyáról gyermekre 1-5% - 40%-ban nem derül ki, hogy az illető mikor fertőződött meg.
HCV-antitest tesztek korlátai Fennálló fertőzés. - anti-hcv és HCV PCR pozitív Spontán gyógyuló fertőzés esetén - anti-hcv pozitív, HCV PCR negatív Fals pozitív antitest Autoimmun betegségek Fals negatív antitest Immunszuppresszió Transzplantáltak Krónikus veseelégtelenség, dialízisnél HIV pozitívak
Akut C vírus hepatitis sok esetben nem okoz tüneteket kis százalékánál lehet sárgaság 15-20% gyógyul: anti-hcv kimutatható HCV PCR negatív
Krónikus vírushordozás Immunrendszer nem tudja legyőzni a fertőzést, krónikus vírushordozás Akut fertőzés után 50-80 %-nál alakul ki a krónikus vírus hordozó Anti-HCV és HCV PCR pozitív Krónikus vírushordozók 30% enyhe lefolyású, kezelést nem igényel 70% kezelést igénylő májgyulladás
Hepatitis C fertőzés lefolyása
Krónikus C vírus hepatitis kezelése
HCV életciklusa Receptor-kötődés és endocitózis Fúzió és kicsomagolás (+) RNS LD Transport és kijutás Virion összeállítása ER LD Transzláció, poliprotein processzálás Membranosus web ER lumen LD RNS replikáció
HCV szaporodása és a kezelés lehetséges támadáspontjai Receptor kötődés, endocytosis Transzport, kijutás NS3A4 proteáz gátlók NS3 helicase gátlók Viroin összeállítás Replikáció Asselah T et.al. Liver International 2012 NS5A gátlók NS5B polymeráz gátlók
A HCV szaporodását direkt gátló gyógyszerek...asvir daclatasvir ledipasvir ombitasvir (ABT-267)......previr buvir boceprevir / telaprevir sofosbuvir simeprevir / faldaprevir dasabuvir (ABT-333) asunaprevir / danoprevir... paritaprevir (ABT-450)... Manns MP, Cornberg M. 2013.
Sofosbuvir + Ledipasvir ± Ribavirin (ION-3) G1, korábban nem kezelt betegek, cirrhosis nélkül Kowdle et al, NEJM 2014
Sofosbuvir + Ledipasvir ± Ribavirin (ION-1) G1, korábban nem kezelt betegek, cirrhosissal versus cirrhosis nélkül Afdahl N, NEJM 2014
Sofosbuvir + Ledipasvir ± Ribavirin (ION-2) G1, korábban kezelt betegek, cirrhosis nélkül Afdahl et al, NEJM 2014
Sofosbuvir + Ledipasvir ± Ribavirin kezelés decompensalt cirrhosisos betegeknél
SVR12 (%) SVR12 (%) AbbVie 3D* ± Ribavirin (SAPPHIRE I-II) G1, nem cirrhosisos, korábban kezelt/nem kezelt betegek SAPPHIRE-I (naïve) SAPPHIRE-II (korábban kezelt) 100 96 95 98 80 60 40 20 0 n N 455 473 307 322 148 151 Overall GT1a GT1b n N 286 297 166 173 119 123 * Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir Feld J, NEJM 2014 Zeuzem S, NEJM 2014
SVR12 (%) AbbVie 3D* + Ribavirin (TURQUOISE-II) G1b, cirrhosis, korábban kezelt/nem kezelt betegek 12-hét 24-hét 22 22 18 18 14 14 10 10 6 7 3 3 25 25 20 20 Naive Relabáló Parciális reagáló * Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir Null reagáló Poordad F, NEJM 2014
Jelenlegi kezelési lehetőségek hazánkban - Naív betegek PEG+RBV - Nem reagálók AbbVie 3D, Harvoni - PI +PEG+RBV Harvoni - Child B-C Harvoni
Köszönöm a figyelmet!