A hepatológia aktuális kérdése. Semmelweis Egyetem, ÁOK, II.sz. Belgyógyászati Klinika Budapest

Átírás

1 A hepatológia aktuális kérdése Lengyel Gabriella Semmelweis Egyetem, ÁOK, II.sz. Belgyógyászati Klinika Budapest

2 Krónikus vírus hepatitisek Hepatotrop vírusok (HBV, HCV, HDV, HEV) okozta gyulladásos májbetegségek, 6 hónapnál tovább tartanak, és cirrhosishoz, hepatocelluláris carcinomához vezethetnek. Ma a világon 600 millió a HCV (10%), 200 millió a HBV (4%) krónikus fertőzöttek száma.

3 Krónikus vírus hepatitisek gyakorisága Magyarországon HBV: (0.5%) HCV: (0.7%) felismert beteg (HCV): (30%) évente felismert új beteg: HBV: 80 HCV:

4 Hepatitis B vírus szerkezete

5 A krónikus B hepatitis kezelésének hatékonysága (HBV-DNS negativitás alakulása) SVR % IFN = interferon LAM = lamivudin ADE = adefovir ? IFN LAM ADE TELB ENT TENO év 2 év 1 év 0.5 év kezelés után SVR= tartós virológiai válasz TELB = telbivudin ENT = entecavir TENO = tenofovir

6 Entecavir Per os adható guanosin analóg DNS polymeráz - gátló (hatékonyabb mint a LAM) LAM - rezisztens mutánsokat is gátol Ma az egyik elsőként választható gyógyszer Dózis: mg/ nap félévig (?) Hatékonysága: HBV - DNS negatív: 50-75% Yao G.: J. Hepatol suppl. 2. S189.

7 Tenofovir disoproxil fumarat Acyclikus nucleotid analóg Beépül a HBV - DNS-be 4 log 10 HBV - DNS szint csökkenést okoz lamivudin - és adefovir - rezisztens HBV - re is hat Dózis: p.o. 300 mg/nap Hatás: 6 hónap után 95% HBV - DNS < 400 copia/ml F van Bömmel et al.: Hepatology,

8 Hepatitis C vírus

9 A New Standard of Care for Chronic Hepatitis C Sustained response rate in naive patients (%) No therapy 0% Monotherapy 48 weeks Monotherapy 24 weeks 6% 16% Combination therapy 48 weeks 41% PEGINTRON Monotherapy 48 weeks 62% Overall: 66 % Gentyp 1: 61 % Genotyp 2-3: 88% Future 61-88% PEGINTR ON +ribavirin 48 weeks? Source:Combined original data from Poynard et al (1998) and McHutchison et al (1998) + ( modified data after EMEA Approval of PEGINTRON / S-P on 26.May.2000.)

10 HCV fertőzés kezelése PEG-IFN + ribavirin kombináció PEG-IFN: immunmoduláns antiviralis és antiproliferativ hatású cytokin Ribavirin: szintetikus guanosin analóg antiviralis + immunmoduláns IFN-nal szinergista hatású

11 Tartós virológiai válasz (SVR) krónikus C hepatitisben a hazai országos program három időperiódusában SVR % ITT - intent-to-treat = összes elkezdett kezelésre PP - per-protocol = befejezett kezelésre Standard IFN IFN + RBV PEG-IFN + RBV (n = 290) (n = 1228) (n = 887) Pár A. et al 2007.

12 A proteázgátlás helye a HCV replikáció folyamatában (+)RNA 1. Binding and internalisation 7. Assembly and release 2. Release and uncoating (+)RNA 6. Replication 3. IRES mediated translation (-)RNA 4.Polyprotein processing 5. Membraneous web formation Endoplasmic reticulum Adapted from Moradpour D. et al. Nat Rev Microbiol 2007;5:453-63

13 Mi pontosan az NS3 szerepe? HCV polyprotein feldolgozása 5 UTR Structural Proteins Non-structural Proteins 3 UTR NS3 Protease Serine protease 4 helyen vágja a nem struktúrális poliprotein láncszakaszt Helikáz aktivitással is rendelkezik, melyre az RNS polimerizáció szakaszában van szükség az NS4A cofactorral együtt működőképes Aktivitása nélkülözhetetlen a HCV replikációjához Az aktív helye sekély, és hydrophob Tellinghuisen TL, et al. J Virol September; 81(17):

14 Direct-acting antivirals, DAA Asselah T. et al. Liver International 2012.

15 HCV-specifikus enzym-inhibitorok NS3 proteáz - gátló: Boceprevir NS3/NS4A proteáz - gátló: Telaprevir

16 Boceprevir (SCH503034) szerkezete: peptidomimetikus ketoamid hatásának módja: reverzibilisen kötődik a HCV NS3 szerin proteáz-ának aktív helyéhez, és annak működését gátolja 1. Kwo PY. et al Lancet 2010;376: Schiff E. et al J Hepatol 2008;48:S46.

17 NS3 proteáz-gátló Boceprevir Jelentős antivirális hatás már 24 óra után peros napi 3 x mg dózisban "Lead-in : 4 hét PEG-IFN + RBV bevezető kezelés után SVR 44 hét Boceprevir + PEG-IFN + RBV 74% "No Lead-in : 48 hét Boceprevir + PEG-IFN + RBV 68% Standard th: 48 hét PEG-IFN + RBV 38% Kwo P. J. Hepatology suppl. 2. S372.

18 Naiv betegek SVR és relapszus ráta p < SVR Relapszus Ráta p < /232 18/230 Relapszus: a gyógyszeres kezelés befejezésekor detektálhatatlan HCV-RNS szinttel rendelkező betegek közül azok a betegek relabálnak, akiknek 24 héttel a kezelés befejezése után ismét kimutatható a vérükből a HCV-RNS. Relapszus ráta: azon betegek aránya a kezelés végén kimutathatatlan HCV-RNS szinttel rendelkező betegekhez képest, akik a kezelés végén negatívok voltak, de a kezelés befejezése utáni 24. héten pozitívvá váltak Poordad et al N Engl J of Med, 2011;364 (13) nonblack populáció ITT analízis

19 Újrakezelt betegek: SVR és relapszus ráta Bete egek % p < p < SVR Relapszus Ráta PR 48 BOC RGT BOC/PR48 BOC RGT: response guided therapy Bacon et al N Engl J Med 2011;364:

20 A boceprevir hármas kombinációban hatékony újrakezelt előrehaladott fibrosis stádiumú betegeknél F3 és F4 betegek SVR (%) 2/15 14/32 21/31 Magasabb SVR a hosszabb kezeléssel BOC/PR BOC = boceprevir; PR = pegylated interferon + ribavirin; RGT = response guided therapy; SVR = sustained virologic response a SVR defined as undetectable plasma HCV-RNA at follow-up week Bacon BR et al. N Engl J Med. 2011;364:

21 SVR a 8. heti vírusválasz alapján Nem detektálható >3 log HCV-RNS csökkenés <3 log HCV-RNS csökkenés SVR (%) 0 N= 40/47 16/47 0/5 65/73 28/79 0 0/17 F3 BOCEPREVIR+ PR F4 PR: Peg IFN+ ribavirin Vierling JM, et al. Journal of Hepatology, Volume 58, Supplement 1, April 2013, S576-S577

22 NS3/4A proteáz gátló Telaprevir P.o. 3 x 750 mg/nap dózisban 2 héten belül PEG-IFN + RBV kombinációban log 10 HCV RNS csökkenéshez vezetett Telaprevir 12 hét + PEG-IFN α-2a + RBV kombinációban a 24 hét P/R kezelés Hatása: SVR: 69% (RVR: 81%, EVR: 80%) Reesink HW. Gastroenterology

23 ADVANCE : SVR rates with telaprevir-based therapy versus PR alone 79* n/n = PR48 166/361 T12/PR 285/363 *p< T12/PR vs PR48 (79% versus 46%) in ADVANCE SVR, considered virologic cure, was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used Telaprevir EU SmPC

24 OPTIMIZE: SVR12 by liver fibrosis stage SVR12 (%) 213/ /268 61/105 61/103 F0 F2 F3/F4 Buti M, et al. Poster presented at AASLD 2012:LB-8

25 REALIZE (telaprevir): SVR in partial responders Fibrosis stage F0 F2 1 Genotype 1b 2 SVR (% %) SVR (% %) 3/17 36/47 1/10 27/40 PR48 Pooled T12/PR48 PR48 Pooled T12/PR48 1. Pol S, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1):374A 2. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S3

26 REALIZE (telaprevir): SVR by baseline fibrosis stage and prior response to PR Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders Pbo/PR48 Pooled T12/PR48 SVR (%) n/n= 12/38 145/167 2/15 53/62 1/15 48/57 3/17 36/47 0/5 10/18 1/5 11/32 1/18 24/59 0/9 16/38 1/10 7/50 Stage No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis SVR was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used Bridging fibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis Pol S, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1):374A

27 Mellékhatások Telaprevir: 1 Boceprevir: 2 Anemia Nausea Rash, pruritus Anorectal signs/symptoms Diarrhoea Anemia Nausea Dysgeusia Neutropenia Headache 1. Telaprevir EU SmPC; 2. Boceprevir EU SmPC

28 Hemoglobin shifts on telaprevir and boceprevir treatment 160 Mean Hb values over time in TVR phase II and III placebo-controlled studies 160 Mean Hb values over time in BOC SPRINT 1/2 and RESPOND-2 studies Mean +/ SE (g/l) T12/PR (n=1345) Pbo/PR48 (n=764) Mean +/ SE (g/l) BOC/PR (n=1548) Pbo/PR48 (n=547) BL BL Weeks Weeks Telaprevir and Boceprevir FDA Advisory Committee briefing documents Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

29 Grading and description of rash Mild rash Moderate rash Severe rash Localised skin eruption and/or a skin eruption with limited distribution (up to several isolated sites on the body) 38,8% Diffuse rash involving 50% of body surface area 13.8% Extent of rash >50% of body surface area or with: Significant systemic symptoms Mucous membrane ulceration Target lesions Epidermal detachment 4,8% Telaprevir FDA Advisory Committee briefing document, 2011; Telaprevir EU SmPC

30 Mennyi időnk van? cirrhotikus betegek esetén Összhalálozás Májbetegséggel kapcsolatos halálozás Van der Meer AJ et al. JAMA 2013

31 A májbetegség szövődményeinek előfordulása jelentősen csökkent az SVR-t elért betegeknél és gyakoribb volt a nem kezelt betegeknél az SVR-t nem elérőkhöz hasonlítva untreated Absence from HCC/liver complications SVR Absence from overall death Cumulative risk of HCC and liver complications (quantitative using Cox) Aleman et al, Clinical Infectious Diseases 2013

32 A fibrózis visszafordíthatósága lehetségesnek tűnik Ambrosio et al. Hepatology 2012

33 Incidence of HCC in patients with advanced fibrosis with/without SVR HCC (%) year occurrence SVR: 9.2% (95% CI: 0.0% to 19.6%) No SVR: 13.1% (95% CI: 7.6% to 18.6%) P = (log likelihood) No SVR SVR Years No SVR At risk Events SVR At risk Events CI: confidence interval; HCC: hepatocellular carcinoma Veldt BJ, et al. Ann Intern Med 2007;147:677 84

34 A C-hepatitis májon kívüli megjelenései Haematological Mixed cryoglobulinemia Aplastic anaemia Immun thrombocytopenia Non-Hodgkin s b-cell lymphoma Dermatological Porphyria cutanea tarda Lichen planus Prurigo Cutaneous necrotising vasculitis Renal Glomerulonephritis Nephrotic syndrome Endocrine Anti-thyroid antibodies IR, Diabetes mellitus Salivary Sialadenitis Sicca syndrome Ocular Corneal ulcer Uveitis Vascular Necrotising vasculitis Polyarteritis nodosa Pulmonary fibrosis Raynaud s syndrome Neuromuscular Weakness/fibro-myalgia Peripheral, Central neuropathy Arthritis/arthralgia Autoimmune Phenomena CREST syndrome Granuloma Autoantibodies Módosítva: Hadziyannis: J Eur Acad Dermatol Venereol

35 Bőrelváltozások Porphyria cutanea tarda Prurigós papulák Membranoproliferatív glomerulonephritis vasculitis,cryoglobulinémia

36 Direkt ható proteáz - gátló antivirális szerek hatékonysága HCV G1 betegeknél Még nem kezelt betegek Korábban sikertelenül kezeltek 100 1,5-2-szeres hatékonyság ,5-szeres hatékonyság Tartós vírusmente esség (%) % 63-75% % 59-66% 0 PegIFN+RBV PegIFN+RBV + proteáz-gátló 0 PegIFN+RBV PegIFN+RBV + proteáz-gátló 1) Poordad F et al. NEJM 2011;364: ) Bacon BR et al. NEJM 2011;364: ) Jacobson IM et al. NEJM 2011;364: ) Zeuzem S et al. NEJM 2011;364:

37 Mérsékelt fibrózis regressziója HCV sikeres kezelését követően Ke ezelés előtt: Isha ak score F2-3 Kezelés után N=37 Követési idő: hónap Fibrózis javult: 29/37 betegnél (78%) George SL. Hepatology March. 49(3). 72.

38 Előrehaladott fibrózis regressziója HCV sikeres kezelését követően Kez zelés előtt: Ishak score F4-6 Kezelés ut tán N=12 Követési idő: hónap Fibrózis javult: 10/12 betegnél (83%) George SL et al. Hepatology March. 49(3). 72.

39 A HCV sikeres kezelésével megelőzhető a májrák A májrák kumulatív gyakorisága HCV miatt PegIFN+RBV-nel kezelt F3/F4 betegeknél Hepatocellularis carcin noma (%) Sikertelen kezelés Veszélyeztetett betegek Idő (év) SVR Nincs SVR Cardoso AC et al. J Hepatol

40 Indication for the initiation of DAA treatment INDICATION DAA in combination with PR is indicated for the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C in patients with compensated liver disease Patients with Child-Pugh class A Not recommended for patients with Child-Pugh B or C score 7 or decompensated liver disease Recommended baseline laboratory values Baseline Hb levels: 12 g/dl (females) 13 g/dl (males) Baseline platelet count 90,000 /mm 3 Absolute neutrophil counts 1,500/mm 3 Albumin level: 35 g/l Telaprevir EU SmPC

41 Key information to discuss with a patient before starting treatment Treatment management Side effect management Drug interactions (list) Importance of adherence Increase SVR, resistance, stopping rules Explain the treatment Results (SVR), risk of failure Dosing and administration Explain the disease and need for treatment Prognosis (fibrosis, disease progression) Absence of contra-indication Frequent visits and monitoring (agenda)

42 % adherencia SVR N = 131# N = 147## Garcia Retortillo és mtsai: Hepatology, 2008, 48 (Suppl. 2), S 294 # hepatológusok, gyógyszerészek, nővérek, psychológusok konzultációja ## gyógyszert felíró orvos információja

43 Future regimens targeting prior partial responders and potential EU approval timeline DAA + PR ( ) IFN-free ( ) QUAD ( ) TMC 435 (simeprevir) Treatment-naïve and treatment-experienced BI (faldaprevir) G1b Treatment-naïve and treatment-experienced BMS (daclatasvir) G1b (mainly) treatment-naïve patients and prior relapsers GS 7977 (sofosbuvir) Treatment-naive patients GS 7977/GS 5885 (ledipasvir) FDC ± RBV Treatment-naïve and treatment-experienced ABT 450/r/ABT 267 FDC + ABT 333 ± RBV Treatment-naïve and treatment-experienced BMS (daclatasvir) + asunaprevir G1b treatment-naïve patients, prior partial and null responders, IFN ineligible/intolerant Faldaprevir + BI RBV G1b treatment-naïve patients including IFN intolerant BMS (daclatasvir) + asunaprevir + PR Partial and null responders FDC: fixed-dose combination