Doktori Tézisek Dr. Dezsőfi Antal

A természetes és adaptív immunitás egyes tényezőinek vizsgálata cöliákiában, 1-es típusú diabetes mellitusban és a két betegség társulásakor Doktori Tézisek Dr. Dezsőfi Antal SEMMELWEIS EGYETEM KLINIKAI ORVOSTUDOMÁNYOK DOKTORI ISKOLA Témavezető: Dr. Arató András, egyetemi tanár Hivatalos bírálók: Dr. Micskey Éva, oszt.vez. főorvos Dr. Juhász Márk, egyetemi adjunktus Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Papp János egyetemi tanár Szigorlati bizottság tagjai: Dr. B.Kovács Judit kandidátus Dr. Miheller Pál egyetemi adjunktus Budapest 2009

Bevezetés A cöliákia (CD) a vékonybél krónikus, malabszorpcióval járó betegsége, amelyet a búzában található gliadin, valamint az árpa, a rozs és a zab prolaminjai váltanak ki. A kórkép kialakulásáért többek között a gasztrointesztinális immunrendszer működési zavara is felelőssé tehető. Már régóta ismert az a tény, hogy a cöliákia előfordulása jóval gyakoribb 1-es típusú diabetesek körében, mint a normál populációban, melynek hátterében a közös genetikai prediszpozició áll. Immunrendszerünk a szervezetbe kerülő idegen és megváltozott saját struktúra ellen reakciót indít, hogy integritását megvédje. Az immunválasznak két alapvető formája ismert: a természetes (natív, veleszületett) és az adaptív (szerzett, antigénspecifikus) immunválasz. A természetes immunválasz az ősibb, bizonyos formában minden többsejtűben jelen van. Az adaptív immunitás az evolúció során később és csak a gerincesekben alakult ki. A természetes immunitás a válaszreakció első lépcsője, és kórokozó jelenléte nélkül is gyors reagálásra képes. Elemei nem egy konkrét struktúrát, hanem inkább egy patogénekre közösen jellemző mintázatot ismernek fel (pl. PAMP). A természetes immunitás egyik alapvető szereplője a Toll like receptor család (TLR). A TLR stimulációjával elindított folyamat a proinflammatorikus citokinek szekréciójához vezet. A CD14 egy multifunkcionális ko-receptor, mely a TLR4-hez kapcsolt. Szerepe van a természetes immunválaszban és az apoptotikus sejtek eltávolításában. A CD14 (C -260 T), TLR4 (A +896 G) polimorfizmusai befolyásolhatják a bakteriális antigénekre adott természetes immunválaszt.a tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-α) kulcsszerepet tölt be a gyulladásos, autoimmun és daganatos megbetegedések 2

kialakulásában. A promoter régió 308-as helyén leírt G/A polimorfizmus befolyásolja a termelődő TNF-α mennyiségét. Az A allélt hordozó sejtek 20-40%-kal több TNF-α-t termelnek, mint a -308 GG genotípusúak. Több tanulmány talált összefüggést a TNF-α gén promoter régió 238-as helyén található G/A polimorfizmus és autoimmun-, illetve gyulladásos betegségek kialakulása között. Cöliákia kialakulására a legfontosabb tényező a DQA1 *0501-DQB1 *0201 heterodimer jelenléte, mely viszont T1DM-ben is rizikófaktor. Az esetek többségében a T1DM-ben kialakuló CD nem jelentkezik típusos klinikai tünetekkel a jelenlévő boholyatrophia ellenére. Az T1DM és CD ismert gyakori társulásának fényében nem meglepő, hogy a CD iránti örökletes fogékonyság ugyancsak a HLA I- és II-csoport alléljeihez kötődik. Szoros összefüggést mutattak ki a CD- és a DQ2-molekulát kódoló DQA1 *0501-DQB1 *0201 között. 3

Célkitűzés Vizsgálataim során 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél kívántam felmérni a cöliákia előfordulásának gyakoriságát, valamint a két betegség együttes fennállása esetén vizsgáltam a természetes és adaptív immunitás egyes tényezőit. A természetes immunitás faktorai közül a TLR2, TLR3, TLR4 expresszióját, a TLR4 és CD14 és TNF- polimorfizmusát kutattuk. Az adaptív immunitásra jellemző HLA DQ markereket vizsgáltuk a két betegség egyidejű előfordulása esetén. Fontosabb kérdéseim, célkitűzéseim a következők voltak: I. CD előfordulása T1DM-s magyar gyermekekben a. A cöliákia előfordulási gyakorisága 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő magyar gyermekekben b. A gluténmentes diéta hatása a szénhidrátanyagcsere kontrollra II. A természetes immunitás vizsgálata CD-ben. A TLR2, TLR3 és TLR4 expressziójának vizsgálata cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában. a. Hogyan változik a TLR2, TLR3 és TLR4 mrns expresszió, valamint fehérje szint cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában nem cöliákiás kontrollokhoz képest? b. Megfigyelhető-e különbség a kezeletlen (gluténmentes diétát még nem tartó), illetve kezelt (gluténmentes diétát tartó) cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájának TLR2, TLR3 és TLR4 mrns expressziójában, valamint fehérje szintjeiben? 4

III. A természetes immunitást befolyásoló CD14 és TLR4 genetikai polimorfizmusának vizsgálata CD, T1DM és CD+T1DM-s betegekben a. Kimutatható-e eltérés a CD14 polimorfizmusában a 3 betegcsoport között? b. Van-e eltérés a TLR4 polimorfizmusában a vizsgált betegcsoportok között? IV. TNF alfa polimorfizmus jelenléte és a cöliákia kialakulásának kockázata T1DM-s betegekben a. Fokozott kockázatot jelent-e a TNF- genetikai polimorfizmusa cöliákia kialakulására T1DM-es gyermekekben? b. TNF- polimorfizmus jelentőségének vizsgálata a fenti populációban V. A HLA DQ2 markerek vizsgálata T1DM, CD és CD+T1DM-s betegekben a. Mely HLA DQ mintázat jellemző a cöliákiás, az 1- es típusú diabetes mellitusos gyermekekre? b. Van-e jellegzetes HLA DQ mintázat a két betegség együttes előfordulása esetén? 5

Módszerek Vizsgált populáció: I. 205 véletlenszerűen kiválasztott 1-típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermeket szűrtünk szérum antiendomysium antitest kimutatásával. A vizsgálatba 88 lányt és 117 fiút vontunk be, átlagos életkoruk 11,3 év (2-17) volt a vizsgálatkor, a diabetes fennállásának átlagos ideje 4,4 év (0,16-15) volt. A vizsgálatkor CD-re utaló klinikai tünetet egyetlen gyermeknél sem észleltünk II. 16 kezeletlen cöliákiás gyermek [6 fiú, 10 leány, életkor: medián (tartomány): 9 (4-15) év], 9 kezelt [4 fiú, 5 leány, életkor: medián (tartomány): 6 (3-14) év] cöliákiás gyermek és 10 kontroll [4 fiú, 6 leány, életkor: medián (tartomány): 10 (4-15) év] duodenumából biopsziás mintákat vettünk. A diagnózis felállítása az ESPGHAN kritériumok alapján történt. III. Vizsgálatainkba 47 cöliákiában és 1-es típusú diabetesben egyaránt szenvedő, 80 csak 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és 100 cöliákiás gyermeket vontunk be. A vizsgált betegcsoportok között kor, nem és az egyéb vizsgált paraméterek tekintetében nem volt érdemi eltérés. Kontroll csoportnak 146 egészséges érett újszülött szűrőpapírra cseppentett vérmintája szolgált, melyből a szülők beleegyezésével, a TUKEB 16/2003-as etikai engedéllyel történtek a genetikai vizsgálatok. IV. A SE I.sz Gyermekklinikáján kezelt 301 T1DM-s gyermeket (medián kor:14 év) vontunk be a vizsgálatba, 154 volt fiú és 147 lány. A gyermekek életkora a T1DM kezdetekor medián 7 év volt (0,9-18 év). A diabetes fennállásának ideje a vizsgálatkor medián 5 év (0,1-17 év) volt. A kontroll csoportot 248 egészséges, tünetmentes személy képezte (életkor: 35-73 év). 6

V. A vizsgált populációt ld. III. pont alatt. Kontroll csoportnak 2080 szervdonáció miatt HLA tipizált magyar felnőtt mintáit használtuk. Alkalmazott eljárások: A cöliákia szűrése endomysium antitest (EMA) kimutatásával történt indirekt immunoflurescens eljárás segítségével. A vékonybél biopsziás minták rutin hisztológiai feldolgozása történt. A T sejtek kimutatására TCR 1 monoklonális antitestet alkalmaztunk. A TLR2, TLR3, TLR4 mrns expressziós vizsgálatokat RT-PCR segítségével végeztük, míg a TLR2, TLR3, TLR4 fehérje kimutatása Western blottal történt. A TLR4, CD14 és TNF- polimorfizmus vizsgálatok restrikciós fragment hossz polimorfizmus (PCR-RFLP) módszerrel történtek. A HLA-DQ haplotípusok DNS szintű meghatározását szekvencia-specifikus primerek segítségével (Olerup- SSP) alacsony felbontású kittel PCR technikával végeztük Statisztikai módszerek: A szemikvantitatív és real-time RT-PCR-ek, valamint a Western blotok eredményeinek statisztikai analíziséhez Mann-Whitney U tesztet használtunk (Statistica, StatSoft, OK, USA). Az allél és genotípus frekvenciák összehasonlítását χ2 próbával végeztük. A p értékek összehasonlításánál alfakorrekciót alkalmaztunk. Szignifikáns eltérésnek azt tekintettük, ahol p 0,05. A vizsgálat statisztikai power értéke 80% volt. A statisztikai számításokhoz a SAS 8.2 software-t alkalmaztuk. A folyamatos változók (életkor, diabetes kezdetekor életkor, diabetes tartama) összehasonlítása a CD és nem CD csoport közt Mann-Whitney teszttel történt. 7

Eredmények I. CD előfordulása T1DM-s magyar gyermekekben A vizsgált 205 T1DM-es gyermek közül EMA pozitivitást 24 esetben (11,7%) találtunk [11 fiú, 13 lány, átlagos életkor 8,7 év (4,7-13,5)]. Minden EMA pozitív gyermekben elvégeztük a jejunalis biopsziát, mely 17 esetben (7 fiú, 10 lány) subtotalis boholyatrófiát igazolt. Ezek alapján a CD prevalenciája T1DM-s gyerekekben 8,3% (95%-os confidencia intervallummal: 4,52-12,08). Tizenegy gyermeknek silent cöliákiája volt, mivel nem volt a CD-re jellegzetes klinikai tünete. Az észlelt enyhe gasztrointesztinális tünet a gluténmentes diéta mellet megszűnt, mely a gluténbevitel oki szerepét támasztja alá. A gluténmentes diéta mellett megfigyelhető volt az inzulinigény emelkedése, a glikozilált hemoglobin A 1 értéke nem változott. A diétázó gyerekek BMI értéke szignifikánsan emelkedett. II. A természetes immunitás vizsgálata CD-ben. A TLR2, TLR3 és TLR4 expressziójának vizsgálata cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában A TLR2 és TLR4 mrns expresszió szignifikánsan fokozódott mind a kezeletlen cöliákiás-, mind a kezelt cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában a kontrollokhoz képest (mindkét esetben p<0,001). A kezelt cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában még kifejezettebb TLR2 és TLR4 mrns expressziót észleltünk, mint a kezeletlenek duodenum nyálkahártyájában (p<0,001). A TLR3 mrns expresszió a kezelt cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában szignifikánsan fokozódott (p<0,001 vs. kezeletlen cöliákia, illetve 8

kontroll), míg a kezeletlen cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában változatlan maradt a kontrollokhoz képest (p=ns). TLR2 fehérje csak minimális mennyiségben volt kimutatható a kontrollok duodenum nyálkahártyájában. A TLR2 fehérje szint a kezeletlen cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában kétszeresére emelkedett a kontrollokhoz képest (p<0,05). A kezelt cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában, a TLR2 fehérje szint négyszerese volt a kezeletlen cöliákiásokban mért értéknek (p<0,001). TLR3 fehérjét csak a kezelt cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában tudtunk kimutatni. A TLR4 fehérje szint a kezeletlen cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában háromszorosára emelkedett a kontrollokhoz képest (p<0,01). A kezelt cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában, a TLR4 fehérje szint háromszorosa volt a kezeletlen cöliákiásokban mért értéknek (p<0,001). III. A természetes immunitást befolyásoló CD14 és TLR4 genetikai polimorfizmusának vizsgálata A két mutáns allélt tartalmazó (CD14 TT) genotípus előfordulása szignifikánsan alacsonyabb volt a T1DM-es csoportban a kontrollokhoz viszonyítva (p=0,0081), de maga a -260 T allél előfordulása nem volt alacsonyabb. A TLR4 A +896 G SNP genotípus eloszlásában nem találtunk eltérést a vizsgált csoportokban a kontrollokhoz viszonyítva. IV. TNF-alfa polimorfizmus jelenléte és a cöliákia kialakulásának kockázata T1DM-s betegekben A TNF- 308 A allél prevalenciája magasabb volt a CD (34%), mint a nem CD csoportban (25%), de a különbség statisztikailag nem bizonyult szignifikánsnak 9

(OR: 1,57, 95% CI: 0,61-4,04; p=0,32). A 308 A allél prevalenciája magasabb volt, mint a magyar egészséges populáció referencia értéke (0,34 és 0,25 vs 0,14, p<0,05 és p<0,001). A TNF- 308 A allél hordozása 2,42-szeres kockázati tényezőt (95% CI: 1,68-3,48; p<0,001) jelent T1DM kialakulására, az ezt az allélt nem hordozókhoz képest. A TNF- 238 A allél prevalenciája magasabb volt a CD-s csoportban, mint a nem cöliákiás diabetesesek között. A TNF- 238 A allél hordozása 4,07-szeres rizikót (95% CI: 1,22-13,63; p<0,05) jelent CD kialakulására a T1DM-es gyermekek körében, mint akik nem hordozzák a TNF- 238 A allélt. V. A HLA DQ2 markerek vizsgálata T1DM, CD és CD+T1DM-s betegekben T1DM-ben a HLA-DQ8, míg cöliákiában a HLA- DQ2 előfordulása a gyakoribb. Megállapítható az is, hogy a két betegség együttes előfordulása esetén a DQ2 előfordulása szignifikánsan gyakoribb, mint a csak T1DM-ben szenvedő betegekben. CD+T1DM előfordulásakor viszont a DQ8 előfordulása szignifikánsan alacsonyabb, mint a csak diabetesben szenvedőkben. A DQ2 és DQ8 allélok együttes előfordulása mind CD+T1DM-ben, mind T1DM-ben gyakoribb, mint a csak cöliákiásokban, de gyakoriságuk a két diabeteses csoportban egymással lényegében megegyezik. 10

Következtetések A CD előfordulása jóval gyakoribb T1DM-s betegekben, mint a kontroll populációban. T1DM esetén gyakran silent formában jelentkezik a CD. Ezekben az esetekben is javasolt a gluténmentes diéta bevezetése. Amikor CD specifikus szerológiai pozitív (EMA), de boholyatrófia nincs jelen, az IE / T sejtek vizsgálata igazolhatja a betegség zajlását. A gluténmentes diéta hatására az inzulinigény megnőtt, a betegek szomatikus fejlettsége javult, BMI értékük normalizálódott Méréseinkkel igazoltuk, hogy a TLR2 és TLR4 mrns expresszió szignifikánsan emelkedett a kezeletlen- és a diétázó cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában a kontrollokhoz képest. Továbbá, a TLR2 és TLR4 mrns expresszió a diétázó cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában még kifejezettebb volt, mint a nem diétázó gyermekekben. A TLR2 és TLR4 fehérje szintek alig voltak detektálhatóak a kontrollok duodenum nyálkahártyájában, míg kezeletlen- és kezelt cöliákiás gyermekekben szignifikánsan megemelkedett a szintjük. A gluténmentes diétát tartó cöliákiás gyermekeknél még magasabb volt a TLR2 és TLR4 fehérje szint, mint a diétát nem tartó gyermekekben. A TLR3 mrns expresszió szignifikánsan fokozódott a diétázó cöliákiás gyermekek duodenum nyálkahártyájában, a kezeletlen cöliákiás gyermekekhez és a kontrollokhoz képest. TLR3 fehérjét csak a diétázó cöliákiás gyermekeknél tudtunk kimutatni. Összefoglalóan, eredményeim arra utalnak, hogy a TLRok a duodenumban a disztális béltraktushoz hasonlóan expresszálódnak, mind fiziológiás körülmények között, mind gyulladás esetén. Miután kezelt cöliákiásokban, 11

normális bélboholy struktúra mellett is fokozott TLR2 és TLR4 expressziót mutattam ki, feltételezhető, hogy a fokozott TLR2 és TLR4 expressziónak elsődleges szerepe lehet a cöliákia patogenezisében. A CD14 TT genotípus jelenléte fokozhatja a cöliákia kialakulásának kockázatát T1DM-s gyermekekben. Vizsgálataink alapján megállapíthatjuk, hogy a TNF- 308 A allél előfordulása gyakoribb T1DM előfordulása esetén, mint a normális populációban, de jelenléte nem hajlamosít CD kialakulására. A TNF- 238 A allél szignifikánsan gyakoribb a két betegség együttes előfordulása esetén, de ennek klinikai jelentősége még nem tisztázott. HLA DQ2/DQ8 heterozigóta állapot fokozza a két betegség együttes előfordulását. Vizsgálataink alapján úgy tűnik, hogy T1DM-ben a HLA-DQ allélok meghatározása segítségre lehet a cöliákia kialakulás valószínűségének megítélésére. 12

Köszönetnyilvánítás Elsősorban szeretnék köszönetet mondani Prof. Tulassay Tivadarnak, aki 14 évvel ezelőtt felvett az I.sz Gyermekklinikára, ahol azóta is dolgozom. Nemcsak gyakorló orvosi pályámat támogatta, hanem megteremtette azt a szellemi műhelyt, ahol ez a munka létrejöhetett. Hálás vagyok Prof. Arató Andrásnak, aki pályám eleje óta pártfogásába vett és érdeklődésemet a Gasztroenterológia irányába terelte. Az ő folyamatos segítsége és támogatása volt az alapja, hogy ez a disszertáció megszülethessen. Köszönettel tartozom Dr. Szebeni Beátának, aki a laboratóriumi mérések nagy részét végezte, Dr. Krikovszky Dórának, Dr. Körner Annának, Dr. Hermann Csabának a diebeteses gyermekeknél végzett vizsgálatokban. Nagyon sok hasznos segítséget kaptam Dr. Korponay Szabó Ilmától, aki a cöliákiás betegek összegyűjtésében, valamint a HLA-DQ vizsgálatok elvégzésében segített. A kontroll minták összegyűjtésében Dr. Rajczy Katalin állt rendelkezésemre, köszönet érte. Köszönöm szépen Dr. Dinya Eleknek és Dr. Bokodi Gézának, hogy segítségemre voltak a statisztikai számítások elvégzésében. Köszönöm a Kutatólabor valamennyi dolgozójának, különösképpen Bernát Máriának a mérések kivitelezésében nyújtott segítségükért. Köszönöm Dr. Szőnyi Lászlónak és Dr. Veres Gábornak baráti támogatásukat és biztatásukat. 13

Végül, de nem utolsó sorban hálás vagyok feleségemnek, szüleimnek, gyermekeimnek, nővéremnek, hogy mindvégig támogattak és bátorítottak munkám során. 14

Saját publikációk jegyzéke Az értekezés témájában megjelent közlemények 1. Dezsőfi A, Szebeni B, Hermann CS, Kapitány A, Veres G, Sipka S, Körner A, Madácsy L, Korponay-Szabó I, Rajczy K, Arató A. Frequencies of genetic polymorphisms of TLR4 and CD14 and of HLA-DQ genotypes in children with celiac disease, type 1 diabetes mellitus, or both. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;47(3):283-7 IF: 2,102 2. Arató A, Körner A, Veres G, Dezsőfi A, Ujpál I, Madácsy L.: Frequency of coeliac disease in Hungarian children with type 1 diabetes mellitus. Eur J Pediatr. 2003;162, 1-5. IF: 1,277 3. Szebeni B, Veres G, Dezsőfi A, Rusai K, Vannay Á, Bokodi G, Vásárhelyi B, Korponay-Szabó IR, Tulassay T, Arató A. Increased mucosal expression of Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 in coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;45(2):187-93. IF: 2,102 4. Hermann Cs, Krikovszky D, Vásárhelyi B, Dezsőfi A, Madácsy L. Polymorphisms of the TNF-a gene and risk of celiac disease in T1DM children. Pediatric Diabetes 2007;8:138-141. IF:2,314 5. Szebeni B, Dezsőfi A, Veres G, Rusai K, Vannay Á, Bokodi G, Arató A. Toll-szerű receptor 2 (TLR2)-, TLR3- és TLR4-expresszió cöliákiás 15

gyermekek vékonybél-nyálkahártyájában. Gyermekgyógyászat. 2006;57: 299-306. 6. Dezsőfi A, Krikovszky D, Kapitány A, Szebeni B, Veres G, Sipka S, Körner A, Madácsy L, Korponay-Szabó I, Arató A. Az egyes HLA-DQ allélok gyakorisága 1-es típusú diabetesben és coeliakiában szenvedő gyermekekben. Gyermekgyógyászat. 2006;57: 287-291. Más témában megjelent közlemények 1. Szebeni B, Veres G, Dezsőfi A, Rusai K, Vannay A, Mraz M, Majorova E, Arató A. Increased expression of Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4 in the colonic mucosa of children with inflammatory bowel disease. Clin Exp Immunol. 2008;151(1):34-41. IF: 2,599 2. Bontemps P, Devaster JM, Corvaglia L, Dezsőfi A, van den Borre C, Goutier S, Butzler JP, Cadranel S.: Twelve year observation of primary and secondary antibiotic resistant Helicobacter pylori strains in children. Pediatr Infect Dis J. 2001;11:1033-1038. IF: 2,289 3. Dezsőfi A, Bókay J, Szőnyi L, Arató A. Májelégtelenség képében jelentkező légzésiláncbetegség. Gyermekgyógyászat. 1997;48 (3): 322-326. 4. Dezsőfi A, Szolnoki J, Bánki A, Szőnyi L, Szabó A, Arató A.: Karbamilfoszfát szintetáz defektus szokatlan megjelenési formája. Gyermekgyógyászat. 1999;50 (3): 256-261. 16

5. Dezsőfi A, Veres G, Bodánszky H, Szőnyi L, Arató A. Fokozott epithelialis sejtproliferáció Helicobacter pylori fertőzött gyermekekben. Gyermekgyógyászat. 2002;53 (3): 311-315. 6. Dezsőfi A. Gasztrointesztinális vérzések. Gyermekorvos Továbbképzés 2006;5 (3): 56-62. 7. Dezsőfi A, Veres G, Bodánszky H, Arató A, Szőnyi L. A granulocyta kolóniastimuláló faktor kezelés buktatói I/b típusú glykogenosis betegünkben. Gyermekgyógyászat. 2007;58 (5): 417-420. 8. Dezsőfi A, Arató A. Gasztroduodenális megbetegedések gyermekkorban. European Journal of Gastroenterology and Hepatology 2007;11(5): 161-165. 9. Bókay J, Dezsőfi A, Büky B, Csanádi K. Electrogastrographiás vizsgálatok érett újszülöttekben és koraszülöttekben. Gyermekgyógyászat. 1998;49 (3): 240-243. 10. Bókay J, Dezsőfi A, Rákóczi Gy, Verebély T. A gyomor myoelektromos tevékenységének változása oesophagus atresia műtéti megoldása után. Gyermekgyógyászat. 1999;50 (3): 284-287. 11. Veres G, Dezsőfi A, Kokkonen J, Savilahti E, Arató A. Limfociták hazatérő-homing receptorának (alfa4béta7) expressziója ételallergiás felnőttek és gyermekek duodenum 17

nyálkahártyájában. Allergológia és Klinikai Immunológia. 2004;7:161-5. 12. Veres G, Arató A, Dezsőfi A, Bodánszky H, Szőnyi L. Sclerotisalo cholangitis és colitis ulcerosa együttes előfordulása 10 gyermekben. Gyermekgyógyászat. 2004;55(4):467-72. 13. Veres G, Bodánszky H, Dezsőfi A, Szőnyi L, Nagy G, Arató A. Átmeneti fehérjevesztő enteropathia és Epstein-Barr vírusfertőzés együttes előfordulása egy immunkompetens gyermekben. Orv Hetil 2004;145(11),579-81. 14. Szőnyi L, Héninger E, Dobos M, Holics K, Újhelyi R, Bodánszky H, Dezsőfi A, Veres G, Vásárhelyi B, Arató A: Az alfa-1-antitripszin fenotípusa nem befolyásolja a mucoviscidozisban kialakuló májbetegséget. Gyermekgyógyászat. 2004;55 (5): 578-582. 15. Szőnyi L, Kóbori L, Görög D, Fehérvári I, Balogh L, Arató A, Dezsőfi A, Veres G, Perner F, Járay J, Tulassay T.: Gyermekkori májátültetés Magyarországon 2004-ben. Gyermekgyógyászat. 2004;55 (5): 521-525. 16. Vojnisek Zs, Arató A, Bodánszky H, Dezsőfi A, Veres G, Borka K, Glasz T, Nyitrai A, Kis É, Verebély T, Kálmán A, Kiss I, Szőnyi L. Cholangitis sclerotisans és haemobilia együttes előfordulása. Gyermekgyógyászat. 2005;56 (5): 275-283. 18

17. Vojnisek Zs, Arató A, Verebély T, Balogh L, Dezsőfi A, Veres G, Bodánszky H, Szőnyi L. Terápiás eredmények progresszív familiáris intrahepaticus cholestasisban. Gyermekgyógyászat. 2006;57 (3): 313-319. 18. Gárdos L, Dezsőfi A, Rubecz I.: Enterális táplálás Crohn betegségben - esetismertetés és irodalmi összefoglaló. Gyermekgyógyászat. 2006;57 (3): 326-327. 19. Arató A, Veres G, Dezsőfi A. Gastrointestinalis vérzések csecsemő- és gyermekkorban A Csecsemő- és Gyermekgyógyászati Szakmai Kollégium ajánlása LAM. 2006;16 (4): 345-351. 20. Kovács M, Veres G, Szőnyi L, Dezsőfi A, Bodánszky H, Illyés G, Schaff Z, Arató A. Viscerális myopathia következtében kialakult chronicus intestinalis pseudoobstructio. Orv Hetil. 2007 Jul 15;148 (28):1329-34. 21. Veres G, Maka E, Domsa P, Glasz T, Szabó T, Szőnyi L, Dezsőfi A, Bodánszky H, Vojnisek K, Kovács L, Farkas V, Arató A. Gyermekkori antralis és duodenális fekély eddig ismeretlen oka: plazminogén-i hiány. Gyermekgyógyászat. 2007;58 (5): 45-48. 22. Vojnisek Zs, Szőnyi L, Balogh L, Dezsőfi A, Arató A, Burdelski M: Nem minden az, aminek látszik a familiáris cholestasisok genetikája. Gyermekgyógyászat. 2007;58 (5): 314-317. 19

23. Páli A, Arató A, Dezsőfi A, Cseh Á, Treszl A, Veres G, Szőnyi L. Wilson kór vagy epeúti elzáródás? Gyermekgyógyászat. 2007;58 (5): 350-354. 24. Müller K, Arató A, Szőnyi L, Verebély T, Dezsőfi A, Bodánszky H, Horváth Á, Veres G. Recidiváló helicobacter pylori infekció és sebészeti teendőt nem igénylő szabad hasi levegő. Gyermekgyógyászat. 2007;58 (5): 367-372. 25. Kovács M, Szabó M, Balogh L, Dezsőfi A, Tóth- Heyn P, Rudas G, Balázs Gy, Várkonyi I, D Bröring, Szőnyi L. Élődonor májtranszplantáció neonatalis haemochromatosisban. Gyermekgyógyászat. 2007;58 (5): 345-349. 26. Kovács M, Reusz Gy, Szabó A, Dezsőfi A, Gyűrűs P, Jánoki M, Rácz I. Endoszkópos vizsgálatokkal észlelt vascularis malformációk Klippel-Trenaunay-szindrómában. LAM 2007;17, 419 27. Körner A, Tóth-Heyn P, Dezsőfi A, Veres G, Madácsy L, Arató A. Incidence of thyroid autoimmunity in children with type 1 diabetes mellitus. Orv Hetil. 2008;149(9):401-6. 28. Müller KE, Müller K, Dezsőfi A, Kis E, Máttyus I, Veres G, Arató A, Szőnyi L. Vena portae obstruction as a cause of portal hypertension in a child with Turner syndrome. Orv Hetil. 2008 Jun 8;149(23):1079-84. 20

29. Nagy Szakál D, Győrffy H, Tőkés AM, Arató A, Dezsőfi A, Veres G. Claudin 2, 3 és 4 expressziója coeliakiás gyermekek proximális és disztális duodenumában. Gyermekgyógyászat. 2008;59(5):272-276. 30. Molnár K, Papp M, Szőnyi L, Lakatos PL, Tornai I, Földi I, Arató A, Dezsőfi A, Veres G. Haptoglobin polimorfizmus vizsgálata gyermekkori és felnőttkori primer szklerotizáló cholangitisban. Gyermekgyógyászat. 2008;59(5):277-281. 31. Veres G és a Magyar Gyermek IBD-regiszter részvevői. A magyarországi gyermekkori gyulladásos bélbetegségek (IBD) regiszterének első éves (2007) elemzése. Gyermekgyógyászat. 2008;59(5):282-287. 32. Micskey É, Dezsőfi A, Kalmár Á, Hargitai B. Az eosinophil oesophagitis diagnosztikus és terápiás kihívásai. Gyermekgyógyászat. 2008;59(5):288-290. 33. Pintér VP, Győrffy H, Arató A, Dezsőfi A, Molnár K, Veres G. Eosinophil- és allergiás colitises csecsemők laboratóriumi és kolonoszkópiás jellemzői. Gyermekgyógyászat. 2008;59(5):291-295. 34. Kovács L, Dezsőfi A, Rusai K, Ferenczi D, Verebély T. Gége-cleft műtéti megoldása. Tüdőgyógyászat 2008;2(11):24-26 21

35. Szebeni B, Sziksz E, Prókai Á, Gál K, Vannay Á, Cseh Á, Veres G, Dezsőfi A, Korponay-Szabó I, Bodánszky H, Arató A. Fokozott szérum és glükokortikoid regulélt kináz-1 expresszió gyermekkori cöliákiában. Gyermekgyógyászat 2009;60 (1):67-73. 36. Turmezeiné Horváth Judit, Dezsőfi A. Kombinált táplálási terápia alkalmazása az I.sz Gyermekklinikán. Gyermekgyógyászat 2009;60 (1):87-90. 37. Szőnyi L, Dezsőfi A, Balogh L, Fazekas J, Kóbori L. Gyermekkori májátültetés hazai eredményei. Gyermekgyógyászat 2009;60 (1):80-82. 22