I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Binocrit 1000 NE/0,5 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldat milliliterenként 2000 NE alfa epoetint* tartalmaz, amely 16,8 mikrogramm/ml-nek felel meg. 1 darab 0,5 ml-es előretöltött fecskendő 1000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 8,4 mikrogrammnak felel meg. *Kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállítva A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben Tiszta, színtelen oldat 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus veseelégtelenséghez társuló anaemia kezelése hemodializált gyermek és felnőtt betegek, továbbá peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). Klinikai tünetekkel járó súlyos renalis anaemia kezelése még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). Anaemia kezelése és a transzfúziós igények csökkentése szolid tumorok, malignus lymphoma, illetve myeloma multiplex miatt kemoterápiában részesülő és az általános egészségi állapot (pl. szív és érrendszeri státusz, előzetesen fennálló anaemia a kemoterápia kezdetén) alapján a transzfúzió kockázatának kitett felnőtt betegek esetén. A Binocrit alkalmazható felnőtt, nem vashiányos, a transzfúzió szövődményei miatt előreláthatólag jelentős kockázatnak kitett betegek esetén az allogén transzfúziós igény csökkentésére jelentősebb elektív ortopédiai sebészeti beavatkozások előtt. A készítmény csak olyan, közepesen súlyos anaemiában szenvedő (pl. Hb 10 13 g/dl) betegek esetén alkalmazható, akik nem vesznek részt autológ véradási programban, és akiknél a várható vérvesztés 900 1800 ml. 4.2 Adagolás és alkalmazás A Binocrit kezelést olyan orvos felügyelete mellett kell megkezdeni, aki gyakorlott a fenti indikációkkal bíró betegek kezelésében. Adagolás Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek: Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Az elérendő hemoglobin-koncentráció 10 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l), kivéve a gyermek betegeket, akiknél a hemoglobin-koncentrációnak 9,5 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l) között kell lennie. 2

A krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a fenntartó hemoglobin-koncentráció értéke nem haladhatja meg az elérendő hemoglobin-koncentráció felső határát. A kezelés előtt és alatt meg kell határozni a vas-státuszt, és szükség esetén vaspótlást kell alkalmazni. Ezen felül az alfaeritropoetin-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni az anaemia más okait, pl. a B 12 - vitamin- vagy a folsavhiányt. Az alfaeritropoetin-kezeléssel szembeni rezisztenciának az alábbi okai lehetnek: vas-, folsav- vagy B 12 -vitaminhiány, alumínium mérgezés, interkurrens fertőzések, gyulladásos epizódok vagy traumatikus események, okkult vérvesztés, hemodialízis és bármely eredetű csontvelő fibrosis. Hemodializált felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Hetente háromszor 50 NE/kg intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt legalább négyhetes lépésekben kell megtenni. Minden lépésnél a növelés vagy csökkentés mértéke hetente háromszor 25 NE/kg kell legyen. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 12 g/dl [6,2 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Az ajánlott heti összdózis 75 300 NE/kg között van, intravénásan alkalmazva. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (< 6 g/dl vagy < 3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb > 8 g/dl vagy > 5 mmol/l). Hemodializált gyermekbetegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Hetente háromszor 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt hetente háromszor 25 NE/kg lépésekben kell megtenni, legalább négyhetes időközönként, egészen a kívánt cél eléréséig. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 9,5 11 g/dl [5,9 6,8 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Általában a 30 kg alatti testtömegű gyermekek nagyobb fenntartó dózisokat igényelnek, mint a 30 kg feletti gyermekek és a felnőttek. Az alábbi fenntartó dózisokat klinikai vizsgálatokban figyelték meg, 6 hónapos kezelés után: Dózis (NE/kg, hetente háromszor adva) Testtömeg (kg) Medián érték Szokásos fenntartó dózis < 10 100 75-150 10-30 75 60-150 > 30 33 30-100 A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (< 6 g/dl vagy < 3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb > 6,8 g/dl vagy > 4,25 mmol/l). Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: 3

Korrekciós fázis: Kezdő dózisként hetente kétszer 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 12 g/dl [6,2 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Hetente kétszer 25-50 NE/kg között van a fenntartó dózis, két, azonos adagú injekcióban alkalmazva. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Kezdő dózisként hetente háromszor 50 NE/kg, intravénásan alkalmazva, amelyet szükség esetén 25 NE/kg részletekben (hetente háromszor) végrehajtott dózisnövelés követ (legalább négyhetes lépésekben) a kívánt cél eléréséig. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 12 g/dl [6,2 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. A fenntartó dózis hetente háromszor 17 és 33 NE/kg között van, intravénásan alkalmazva. A maximális dózis nem lépheti túl a hetente háromszor alkalmazott 200 NE/kg-ot. Felnőtt, daganatos, tünetekkel járó anaemiás, kemoterápiával kezelt betegek: A készítményt subcutan kell alkalmazni. Az alfa-epoetint anaemiás betegeknek (pl. Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]) kell adni. A hemoglobin célkoncentráció kb. 12 g/dl (7,5 mmol/l). A hemoglobinszint nem haladhatja meg a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l) (lásd 5.1 pont). Az alfaepoetin-kezelést a kemoterápia befejezését követő egy hónapon át kell folytatni. A kezdő dózis hetente háromszor 150 NE/kg, subcutan adva. Alternatívaként az alfa-epoetint hetente egyszer 450 NE/kg kezdődózisban is lehet subcutan alkalmazni. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) emelkedett, illetve a retikulocitaszám 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózis hetente háromszor 150 NE/kg vagy hetente egyszer 450 NE/kg kell maradjon. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint növekedése < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), és a retikulocitaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózist hetente háromszor 300 NE/kg-ra kell emelni. Ha további négyhetes, hetente háromszor 300 NE/kg dózisú kezelés után a hemoglobinszint 1 g/dl ( 0,62 mmol/l)-re, illetve a retikulocitaszám 40 000 sejt/µl-re emelkedett, a dózis hetente háromszor 300 NE/kg kell maradjon. Mindazonáltal, ha a hemoglobinszint < 1 g/dl-rel (< 0,62 mmol/l) emelkedett, és a retikulocitaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, nem valószínű, hogy terápiás válasz alakul ki az alfaepoetin-kezelésre, és a kezelést meg kell szakítani. Az ajánlott adagolási rendet az alábbi diagram ismerteti: 4

150 NE/kg háromszor hetente vagy 450 NE/kg egyszer hetente 4 héten át Retikulocitaszám-növekedés 40 000/µl vagy Hb-emelkedés 1 g/dl Retikulocitaszám-növekedés < 40 000/µl és Hb-emelkedés < 1 g/dl Hb célérték (kb. 12 g/dl) 300 NE/kg Hetente háromszor, négy héten át Retikulocitaszám-növekedés 40 000/µl vagy Hb-emelkedés 1 g/dl Retikulocitaszám-növekedés < 40 000/µl és Hb-emelkedés < 1 g/dl A kezelés megszakítása Dózismódosítás: Ha a hemoglobinszint több mint havi 2 g/dl-rel (1,25 mmol/l) emelkedik, az alfa-epoetin adagot kb. 25 50%-kal kell csökkenteni. Ha a hemoglobinszint meghaladja a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l), a kezelést meg kell szakítani, amíg a hemoglobinszint 12 g/dl (7,5 mmol/l) alá esik vissza, majd újra kell kezdeni az alfa-epoetin adását az előző dózishoz képest 25%-kal alacsonyabb dózissal. Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló felnőtt betegek: A készítményt subcutan kell alkalmazni. Az ajánlott dózis 600 NE/kg alfa-epoetin, amelyet három héten át hetente (a 21., 14. és 7. napon) kell adni a műtét előtt és a műtét napján (0. nap). Ha orvosilag a műtét előtti kezelési időszak 3 hétnél rövidebb időre való csökkentése szükséges, a műtét előtti 10 egymást követő napon át, a műtét napján, majd közvetlenül négy napig utána napi 300 NE/kg alfa-epoetint kell adni. Amennyiben a preoperatív időszakban vérvizsgálatra kerül sor, ha a hemoglobinszint eléri vagy meghaladja a 15 g/dl értéket, az alfa-epoetin alkalmazását meg kell szakítani, és nem adhatók további adagok. Ügyelni kell arra, hogy a kezelés elején a betegek ne legyenek vashiányosak. Minden alfa-epoetinnel kezelt betegnek megfelelő vaspótlásban kell részesülnie (pl. napi 200 mg Fe 2+ orális vaspótlás) az alfaepoetin-kezelés egész időszakán át. A megfelelően telített vasraktárak kialakítása érdekében a vaspótlást az alfaepoetin-kezelés előtt meg kell kezdeni. 5

Az alkalmazás módja A Binocrit steril termék, azonban nem tartalmaz tartósítószert, és kizárólag egyszer használatos. A megfelelő mennyiséget alkalmazza. A gyógyszert nem szabad intravénás infúzióban beadni vagy más gyógyszerekkel keverni. 1. Intravénás injekció: az összdózistól függően legalább egy öt perc. Hemodializált betegeknek a dialíziskezelés alatt bolus injekció adható a dializáló szerelék megfelelő vénás portjába. Alternatívaként az injekció beadható a dialíziskezelés végén, a fisztulába vezető kanülön keresztül, majd ezután 10 ml izotóniás sóoldatot kell beadni a kanül átmosása és a készítmény egészének a keringésbe történő bejuttatása céljából. Az injekciót lassabban ajánlott beadni olyan betegeknél, akik influenzaszerű tünetekkel reagálnak a kezelésre. 2. Subcutan injekció: beadási helyenként az 1 ml-es maximális térfogatot általában nem szabad túllépni. Nagyobb térfogatok esetén több különböző helyen kell beadni az injekciót. Az injekciót a combba vagy a hasfal elülső részébe kell beadni. A Binocritot nem szabad subcutan alkalmazni krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél! A gyógyszert ilyenkor intravénásan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azon betegek, akiknél a bármely eritropoetin készítménnyel végzett kezelést követően tiszta vörösvérsejt aplasia (PRCA) alakult ki, nem kaphatnak sem Binocritot, sem semmilyen egyéb eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont Tiszta vörösvérsejt aplasia). Nem beállított hypertonia. Olyan betegek, akik valamilyen okból nem részesülhetnek megfelelő antitrombotikus profilaxisban. Az alfa-epoetin használata ellenjavallt jelentősebb elektív ortopédiai sebészeti beavatkozás előtt álló és autológ véradási programban részt nem vevő, súlyos koszorúér-betegségben, perifériás verőérbetegségben, arteria carotis betegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegek esetén, ideértve a nemrég lezajlott miocardialis infarctust és cerebrovascularis eseményeket is. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános szempontok Minden alfa-epoetinnel kezelt beteg esetében a vérnyomást szorosan ellenőrizni kell, és szükség szerint be kell állítani. Az alfa-epoetin körültekintéssel alkalmazandó kezeletlen, nem megfelelően kezelt vagy rosszul kontrollálható hypertonia esetén. Szükség lehet vérnyomáscsökkentő kezelés megkezdésére, illetve a már alkalmazott vérnyomáscsökkentők adagjának növelésére. Ha a vérnyomás nem kontrollálható, az alfaepoetin-kezelést meg kell szakítani. Az alfa-epoetint körültekintéssel kell alkalmazni epilepszia vagy krónikus májelégtelenség esetén. Az alfaepoetin-kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. Az alfaepoetin kezelés megkezdése előtt az anaemia minden más okát (vashiány, hemolízis, vérvesztés, B 12 -vitamin vagy folsavhiány) mérlegelni és kezelni kell. Legtöbb esetben a szérum ferritinszintek csökkenése párhuzamosan zajlik a hematokrit érték emelkedésével. Az alfa-epoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítása érdekében megfelelő vasraktárakat kell biztosítani: - vaspótlás, pl. napi 200 300 mg Fe 2+ (napi 100 200 mg Fe 2+ gyermek betegek esetében) per os adása ajánlott azon krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti. 6

- napi 200 300 mg Fe 2+ formájában adott per os vaspótlás ajánlott minden daganatos betegnek, akiknél a transzferrin szaturáció 20% alatti. Az anaemia ezen további járulékos tényezőit is gondosan tekintetbe kell venni a daganatos betegek alfa-epoetin dózisának emeléséről hozott döntés során. A perioperatív időszakban minden esetben megfelelő hemoterápiás eljárásokat kell alkalmazni. Tiszta vörösvérsejt aplasia (PRCA) Antitest-mediált PRCA-ról nagyon ritkán, hónapokon-éveken át végzett subcutan eritropoetin-kezelés után számoltak be. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1 2 g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsavvagy B 12 -vitaminhiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, illetve hemolízis). Ha az anaemiára korrigált retikulocitaszám (azaz a retikulocita index ) alacsony (< 20 000/mm 3 vagy < 20 000/mikroliter vagy < 0,5%), a trombocita- és fehérvérsejtszám normális, és nem találtak egyéb okot a hatásvesztésre, a PRCA diagnosztizálása céljából meg kell határozni az anti-eritropoetin antitesteket és a csontvelővizsgálatot mérlegelni kell. Ha felmerül az anti-eritropoetin antitest-mediált PRCA gyanúja, a Binocrit-kezelést azonnal be kell fejezni. A keresztreakció kockázata miatt semmilyen más eritropoetin terápiát sem szabad megkezdeni. Indokolt esetben megfelelő kezelés, pl. transzfúzió alkalmazható. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Az antitest-mediált PRCA veszélyének kitett - pl. renalis anaemiában szenvedő betegek esetén subcutan alkalmazott Binocrit-ra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő immunogenitási adat. Ezért renalis anaemiában szenvedő betegeknél a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni. A hemoglobinszinteket az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és a mérést időszakonként meg kell ismételni. A hemoglobinszint emelkedési aránya havonta kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) kell legyen, és a hypertonia súlyosbodási kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l). Egyedülálló esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg. Az anaemia korrekciója nyomán fokozódhat az étvágy és a kálium-, valamint a fehérjebevitel. A dialíziskezelésre vonatkozó előírásokat szükség esetén időnként módosítani kell a karbamid-, kreatinin- és káliumszintek kívánt tartományban tartása érdekében. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha emelkedett (vagy emelkedő) szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia korrigálásáig mérlegelni kell az alfa-epoetin alkalmazásának felfüggesztését. Az alfa-epoetin terápia alatt, a hematokrit emelkedésének eredményeként gyakorta szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. Krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó ischaemiás szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a fenntartó hemoglobin-koncentrációnak nem szabad túllépnie a 4.2 pontban ajánlott elérendő hemoglobin-koncentráció felső határértékét. Az ezidáig rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának alfaepoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az alfa-epoetin alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvértestek megjelenése közötti 2 3 hetes időkülönbséget figyelembe 7

kell venni annak értékelése során, hogy az alfa-epoetin terápia megfelelőnek bizonyult-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg). A hemoglobinszinteket azok stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, majd a mérést időszakonként ismételni kell. Ha a hemoglobinszint emelkedési aránya meghaladja a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l), illetve ha a hemoglobinszint meghaladja a 13 g/dl (8,1 mmol/l) értéket, a trombotikus események kockázatának minimalizálása érdekében a 4.2 pontban részletezett dózismódosítást kell maradéktalanul végrehajtani (lásd 4.2 pont - Felnőtt, daganatos, tünetekkel járó anaemiás, kemoterápiával kezelt betegek Dózismódosítás). Mivel eritropoetin hatóanyagokkal kezelt daganatos betegekben a trombotikus vascularis események incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8 pont), ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az ilyen (alfa-epoetinnel végzett) kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan daganatos betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata. Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegek A jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegek esetében meg kell határozni az anaemia okát, majd azt, ha lehetséges, az alfa-epoetin terápia megkezdése előtt kezelni kell. Ebben a betegpopulációban a trombotikus események kockázatot jelenthetnek, és ezek lehetőségét gondosan mérlegelni kell a kezelésből származó előnyökkel szemben ennél a betegcsoportnál. A jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegeket megfelelő trombózisprofilaxisban kell részesíteni, mivel a műtöttek esetében előfordulhatnak trombotikus és vascularis események, különösen azoknál, akik szív- és érrendszeri betegségben is szenvednek. Ezen túl fokozott elővigyázatosság szükséges azon betegek esetében, akik hajlamosak a mélyvénás trombózis kialakulására. A 13 g/dl-nél nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetében nem zárható ki annak lehetősége, hogy az alfaepoetin-kezelés összefügg a posztoperatív trombotikus/vascularis események kockázatának fokozódásával. Ezért ez a kezelési mód nem alkalmazható a 13 g/dl-nél nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetében. Tumornövekedési potenciál Az eritropoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek termelődését serkentik. Eritropoetin receptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor esetében, úgy az eritropoetineknél is megtörténhet, hogy stimulálják valamely rosszindulatú elváltozás növekedését. Két, kontrollos klinikai vizsgálat, amelyekben eritropoetint alkalmaztak különböző daganatos betegségekben (köztük fej-nyaki daganatban, emlőrákban) szenvedő betegeknél, a mortalitás megmagyarázatlan emelkedését mutatta (lásd 5.1 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszerkészítmény dózisonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz lényegében nátriummentes. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az alfaepoetin-kezelés megváltoztatja más gyógyszerkészítmények metabolizmusát. Mindazonáltal, mivel a ciklosporin kötődik a vörösvértestekhez, fennáll a kölcsönhatás lehetősége. Ha az alfa-epoetint ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, monitorozni kell a ciklosporin vérszintjét, és a hematokritérték emelkedésekor módosítani kell a ciklosporindózist. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy in vitro kölcsönhatás áll fenn az alfa-epoetin és a G-CSF vagy a GM-CSF között a hematológiai differenciáció vagy a tumor biopsziás minták proliferációja vonatkozásában. 8

4.6 Terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő és jól kontrollált vizsgálat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Következésképpen: Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az alfa-epoetin csak akkor alkalmazható terhesség esetén, ha a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges magzati kockázatokat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A Binocrit nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakoribb mellékhatás a vérnyomásfokozódás, illetve a fennálló hypertonia súlyosbodása. Előfordulhat encephalopathiaszerű tünetekkel társuló hypertoniás krízis. Figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Általános jellemzők Nemspecifikus bőrkiütéseket írtak le az alfa-epoetinnel kapcsolatban. Influenzaszerű tünetek, mint fejfájás, ízületi fájdalmak, gyengeségérzet, szédülés és fáradtság fordulhatnak elő, főként a kezelés kezdetén. Thrombocytosist is megfigyeltek, de előfordulása nagyon ritka (lásd 4.4 pont). Trombotikus/vascularis eseményeket, mint pl. mint myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, cerebrovascularis események (cerebralis haemorrhagia és cerebralis infarctus), tranziens ischaemiás attack, mélyvénás thrombosis, artériás thrombosis, tüdőembólia, aneurysma, retina-trombózis és művesekezelés esetén képződő vérrög jelentettek eritropoetin hatóanyagokkal kezelt betegek körében, beleértve az alfa-epoetinnel kezelt betegeket is. Ritkán túlérzékenységi reakciókat jelentettek az alfa-epoetinnel kapcsolatban, köztük egyedülálló esetekben angiooedemát és anafilaktikus reakciót. Antitest-mediált erythroblastopeniát (PRCA) jelentettek hónapokon-éveken át tartó alfaepoetinkezelést követően. E betegek többségénél eritropoetinek elleni antitesteket figyeltek meg (lásd 4.3 és 4.4 pont Tiszta vörösvérsejt aplasia). Hemodializált felnőtt és gyermek betegek, peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek és még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Az alfaepoetin-kezelés során a leggyakoribb mellékhatást a vérnyomás dózisfüggő emelkedése és a fennálló hypertonia súlyosbodása jelenti. Ezen vérnyomás-emelkedéseket lehet gyógyszeresen kezelni. Ezen felül a vérnyomás monitorozása ajánlott, különösen a kezelés kezdetén. Az alábbi mellékhatások szintén előfordultak egyedülálló esetekben, normális vagy alacsony vérnyomású betegek esetében: encephalopathiaszerű tünetekkel (pl. fejfájás vagy zavart tudatállapot) társuló hypertoniás krízis és generalizált, tónusos-klónusos görcsök, amelyek azonnali orvosi felügyeletet és intenzív ellátást igényelnek. Különleges figyelmet kell fordítani a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre. Shunt-trombózis fordulhat elő, különösen olyan betegek esetében, akik hajlamosak hypotoniára vagy akiknél arteriovenosus fistulák jelentenek kockázatot (pl. stenosisok, aneurysmák, stb.). E betegek esetében korai shunt-revízió és trombózis-megelőzésként acetil-szalicilsav adása ajánlott. 9

Felnőtt, daganatos, tünetekkel járó anaemiás, kemoterápiával kezelt betegek Alfa-epoetinnel kezelt betegek esetében hypertonia fordulhat elő. Következésképpen a hemoglobinszintet és a vérnyomást szorosan monitorozni kell. Az eritropoetin hatóanyagokat kapó betegek esetében a trombotikus vascularis események fokozott incidenciáját figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont Általános jellemzők). Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegek Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló, 10 13 g/dl kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetén a trombotikus/vascularis események (többségükben mélyvénás trombózisok) incidenciája a klinikai vizsgálatok átlagos betegpopulációjában hasonló volt a különböző alfa-epoetin dózisokkal kezelt betegpopulációban és a placebo-csoportban tapasztalthoz, bár ezt illetően csak korlátozott klinikai tapasztalat áll redelkezésre Ezen túl a 13 g/dl-nél nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek körében nem lehet kizárni, hogy az alfaepoetin-kezelés összefügg a posztoperatív trombotikus/vascularis események fokozott kockázatával. 4.9 Túladagolás Az alfa-epoetin terápiás tartománya nagyon széles. Az alfa-epoetin túladagolása a hormon farmakológiai hatásainak fokozódásával járhat. Ha túlságosan megnövekedett hemoglobinszintek alakulnak ki, phlebotomia végezhető. Szükség esetén további támogató kezelés nyújtandó. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérszegénység elleni szerek, ATC kód: B03XA01 Az eritropoetin egy glikoprotein, amely a sejtosztódást serkentő faktorként és a differenciációt elősegítő hormonként serkenti az őssejt-kompartment prekurzoraiból történő eritrocitaképződést. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000 40 000 Dalton. A molekula proteinfrakciója kb. 58%-os, és 165 aminosavból áll. A négy szénhidrátlánc három N-glikozidos és egy O-glikozidos kötéssel kapcsolódik a fehérjéhez. A géntechnológiai úton előállított alfa-epoetin glikozilált és aminosav-, illetve szénhidrát-összetételét tekintve azonos az endogén humán eritropoetinnel, amelyet anaemiás betegek vizeletéből izoláltak. A Binocrit a jelenlegi szakmai szinten elérhető lehetséges legmagasabb tisztasági fokkal rendelkezik. A humán terápiában alkalmazott a hatóanyag koncentrációknál nem mutathatók ki az előállítás során felhasznált sejtvonal maradványai. Az alfa-epoetin biológiai hatékonyságát számos in vivo állatkísérletes modellben (egészséges és anaemiás patkányokon, polycythaemiás egereken) igazolták. Az alfa-epoetin beadását követően az eritrocitaszám, a Hb-értékek és a retikulocitaszám, továbbá az 59 Fe-beépülési arány is emelkedik. Alfa-epoetin inkubációt követően in vitro (egér lépsejttenyészetben) fokozott 3 H-timidin-beépülést figyeltek meg. Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az alfa-epoetin specifikusan az erithropoesist serkenti, és nem befolyásolja a leukopoesist. Az alfa-epoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható. Hétszázhuszonegy, nem platina alapú kemoterápiával kezelt daganatos beteg vett részt három placebokontrollos klinikai vizsgálatban. Közülük 389 beteg malignus hematológiai betegségben 10

(221 myeloma multiplexben, 144 non-hodgkin lymphomában és 24 egyéb malignus hematológiai betegségben) és 332 szolid tumorban (172 emlőrákban, 64 nőgyógyászati daganatban, 23 tüdőrákban, 22 prosztatarákban, 21 gastrointestinalis tumorban és 30 egyéb tumortípusban) szenvedett. Két nagy, nyílt elrendezésű vizsgálatban 2697 daganatos, nem platina alapú kemoterápiával kezelt beteg vett részt: 1895 szolid tumorral (683 emlőrák, 260 tüdőrák, 174 nőgyógyászati daganat, 300 gastrointestinalis daganat és 478 egyéb tumortípus) és 802 malignus hematológiai folyamattal. Egy prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelésanaemia funkcionális értékelése - általános skála (Functional Assessment of Cancer Therapy- Anaemia, FACT-An), FACT-An - fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán. Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvérsejtképződést serkenti. Eritropoetin receptorok különféle tumorsejtek felületén expresszálódhatnak. Nincs elegendő információ annak megállapítására, hogy az eritropoetin készítmények alkalmazása káros hatással van-e a tumorprogresszióig eltelt időtartamra, illetve a progressziómentes túlélésre. Két vizsgálat tanulmányozta az exogén eritropoetinek túlélésre és/vagy tumorprogresszióra gyakorolt hatását magas hemoglobin célkoncentrációk mellett. Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban 939 metasztázisos emlőrákos beteg kapott alfaepoetint azzal a célkitűzéssel, hogy a hemoglobinszintet 12 14 g/dl között tartsák. A negyedik hónapban a betegség progressziója miatti halálozás nagyobb (6% vs 3%) volt az epoetinnel kezelt nők körében. Az általános mortalitás jelentősen nagyobb volt az alfa-epoetin vizsgálati ágban. Egy másik placebo-kontrollos vizsgálatban epoetin bétával kezeltek 351 fej-nyaki daganatos beteget. Az epoetin béta adásának az volt a célja, hogy 14 g/dl hemoglobinszintet tartsanak fenn a nők és 15 g/dl hemoglobinszintet a férfiak esetében. A lokoregionális progressziómentes túlélési idő jelentősen rövidebb volt az epoetin bétával kezelt betegek körében. Ezen vizsgálatok eredményeit torzították a kezelési csoportok közötti egyenlőtlenségek (magasabb ECOG-pontszám, nagyobb kiterjedésű betegség a vizsgálatba való belépéskor az alfa-epoetinnel végzett tanulmányban; a tumor-lokalizáció, a dohányzási státusz, a vizsgálati populáció heterogenitása az epoetin bétával végzett tanulmányban). Ezen túl számos egyéb vizsgálat javuló túlélési tendenciát mutatott ki, ami arra utal, hogy az eritropoetinnek nincs negatív hatása a tumorprogresszióra. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Intravénás alkalmazás Az ismételt dózisú intravénás alkalmazás mellett végzett alfa-epoetin mérések kb. 4 órás felezési időt mutattak egészséges önkéntesek körében, és valamivel hosszabb felezési időt, mintegy 5 órát vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Kb. 6 órás felezési időt jelentettek gyermekek körében. Subcutan alkalmazás Subcutan injekció beadását követően az alfa-epoetin szérumszintjei sokkal alacsonyabbak, mint az intravénás injekció beadását követő szérumszintek. A szintek lassan emelkednek, és csúcsértéküket a dózis beadását követő 12 18 óra között érik el. Ez a csúcsérték mindig lényegesen alacsonyabb, mint az intravénás alkalmazás után észlelt érték (kb. annak 1/20-a). Nincs akkumuláció: a szintértékek ugyanakkorák, függetlenül attól, hogy mérésük az első injekció után 24 órával vagy az utolsó injekció után 24 órával történik. A felezési időt subcutan alkalmazás esetén nehéz értékelni, kb. 24 órára becsülik. 11

A subcutan injektált alfa-epoetin biohasznosulása sokkal alacsonyabb, mint az intravénás gyógyszeré: mintegy 20%. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kutyákon és patkányokon végzett néhány preklinikai vizsgálatban (azonban majmok esetében nem) az alfaepoetin-kezelés szubklinikai csontvelő fibrosissal járt (a csontvelő fibrosis ismert szövődménye a krónikus veseelégtelenségnek emberben, ami szekunder hyperparathyreosissal vagy ismeretlen tényezőkkel állhat összefüggésben. A csontvelőfibrosis incidenciája nem emelkedett egy olyan hemodializált betegekkel végzett vizsgálatban, akiket alfa-epoetinnel kezeltek 3 évig, szemben egy dializált, statisztikailag illesztett kontrollcsoporttal, akik nem részesültek alfaepoetin-kezelésben.). Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy az alfa-epoetin csökkentette a magzati testtömeget, késleltette a csontosodási folyamatot és növelte a magzati mortalitást, amikor a gyógyszert az ajánlott humán heti dózis kb. húszszorosát kitevő heti dózisokban adták. Ezen elváltozásokat másodlagosnak tekintették a csökkent anyai testtömeg-növekedéshez képest. Az alfa-epoetin nem eredményezett semmilyen elváltozást a bakteriális és az emlős sejttenyészetekben végzett mutagenitási vizsgálatokban, valamint az in vivo egér micronucleus tesztben. Hosszú időtartamú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos beszámolók vannak a szakirodalomban arról, hogy az eritropoetineknek jelentős tumor-proliferátor szerepük van-e. Ezen beszámolókat humán tumorminták in vitro leleteire alapozták, jelentőségük klinikai helyzetekben bizonytalan. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-dihidrogénfoszfát-dihidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid Glicin Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz Sósav (ph-beállításhoz) Nátrium-hidroxid (ph-beállításhoz) 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtve tárolandó és szállítandó (2 C - 8 C). Nem fagyasztható. Az előretöltött fecskendőt a külső csomagolásban, fénytől védve kell tartani. Ambuláns alkalmazás céljára a beteg kiveheti a Binocritot a hűtőszekrényből és egyszeri, legfeljebb 3 napos időtartamon át legfeljebb 25 C-on tárolhatja. 12

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Előretöltött fecskendő (I. típusú üveg) dugattyúval (teflonbevonatú gumi), lezárt buborékcsomagolásban. Minden fecskendő 0,5 ml (1000 NE) oldatot tartalmaz. A fecskendők rányomott térfogatbeosztással vannak ellátva, a töltőtérfogatot pedig öntapadós címke jelzi, ami pontos adagolást tesz lehetővé abban az esetben, ha nincsen szükség a teljes adagra. 1 vagy 6 fecskendőt tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Binocrit nem használható, - ha az oldat zavaros vagy részecskéket tartalmaz. - ha a lezárt buborékcsomagolás nyitva van. - ha az oldat véletlenül megfagyott. Az előretöltött fecskendők használatra készek (lásd 4.2 pont - Az alkalmazás módja). Az előretöltött fecskendőben található oldat megfelelő mennyiségének befecskendezése után a maradék oldatot el kell dobni. Az előretöltött fecskendőt nem szabad felrázni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 13

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Binocrit 2000 NE/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldat milliliterenként 2000 NE alfa-epoetint* tartalmaz, amely 16,8 mikrogramm/ml-nek felel meg. 1 darab 1 ml-es előretöltött fecskendő 2000 nemzetközi egység (NE) alfa-epoetint tartalmaz, amely 16,8 mikrogrammnak felel meg. *Kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállítva A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben Tiszta, színtelen oldat 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Krónikus veseelégtelenséghez társuló anaemia kezelése hemodializált gyermek és felnőtt betegek, továbbá peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). Klinikai tünetekkel járó súlyos renalis anaemia kezelése még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek esetén (lásd 4.4 pont). Anaemia kezelése és a transzfúziós igények csökkentése szolid tumorok, malignus lymphoma, illetve myeloma multiplex miatt kemoterápiában részesülő és az általános egészségi állapot (pl. szív és érrendszeri státusz, előzetesen fennálló anaemia a kemoterápia kezdetén) alapján a transzfúzió kockázatának kitett felnőtt betegek esetén. A Binocrit alkalmazható felnőtt, nem vashiányos, a transzfúzió szövődményei miatt előreláthatólag jelentős kockázatnak kitett betegek esetén az allogén transzfúziós igény csökkentésére jelentősebb elektív ortopédiai sebészeti beavatkozások előtt. A készítmény csak olyan, közepesen súlyos anaemiában szenvedő (pl. Hb 10 13 g/dl) betegek esetén alkalmazható, akik nem vesznek részt autológ véradási programban, és akiknél a várható vérvesztés 900 1800 ml. 4.2 Adagolás és alkalmazás A Binocrit kezelést olyan orvos felügyelete mellett kell megkezdeni, aki gyakorlott a fenti indikációkkal bíró betegek kezelésében. Adagolás Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek: Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Az elérendő hemoglobin-koncentráció 10 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l), kivéve a gyermek betegeket, akiknél a hemoglobin-koncentrációnak 9,5 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l) között kell lennie. 14

A krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a fenntartó hemoglobin-koncentráció értéke nem haladhatja meg az elérendő hemoglobin-koncentráció felső határát. A kezelés előtt és alatt meg kell határozni a vas-státuszt és szükség esetén vaspótlást kell alkalmazni. Ezen felül az alfaeritropoetin-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni az anaemia más okait, pl. a B 12 - vitamin- vagy a folsavhiányt. Az alfaeritropoetin-kezeléssel szembeni rezisztenciának az alábbi okai lehetnek: vas-, folsav- vagy B 12 -vitaminhiány, alumínium mérgezés, interkurrens fertőzések, gyulladásos epizódok vagy traumatikus események, okkult vérvesztés, hemodialízis és bármely eredetű csontvelő fibrosis. Hemodializált felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Hetente háromszor 50 NE/kg intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt legalább négyhetes lépésekben kell megtenni. Minden lépésnél a növelés vagy csökkentés mértéke hetente háromszor 25 NE/kg kell legyen. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 12 g/dl [6,2 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Az ajánlott heti összdózis 75 300 NE/kg között van, intravénásan alkalmazva. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (< 6 g/dl vagy < 3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb > 8 g/dl vagy > 5 mmol/l). Hemodializált gyermekbetegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Hetente háromszor 50 NE/kg intravénásan alkalmazva. Ha dózismódosítás szükséges, ezt hetente háromszor 25 NE/kg lépésekben kell megtenni, legalább négyhetes időközönként, egészen a kívánt cél eléréséig. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 9,5 11 g/dl [5,9 6,8 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Általában a 30 kg alatti testtömegű gyermekek nagyobb fenntartó dózisokat igényelnek, mint a 30 kg feletti gyermekek és a felnőttek. Az alábbi fenntartó dózisokat klinikai vizsgálatokban figyelték meg, 6 hónapos kezelés után: Dózis (NE/kg, hetente háromszor adva) Testtömeg (kg) Medián érték Szokásos fenntartó dózis < 10 100 75-150 10-30 75 60-150 > 30 33 30-100 A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a nagyon alacsony (< 6 g/dl vagy < 3,75 mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknak, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb > 6,8 g/dl vagy > 4,25 mmol/l). Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: 15

Korrekciós fázis: Kezdő dózisként hetente kétszer 50 NE/kg intravénásan alkalmazva. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 12 g/dl [6,2 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. Hetente kétszer 25-50 NE/kg között van a fenntartó dózis, két, azonos adagú injekcióban alkalmazva. Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek: A kezelés két fázisból áll: Korrekciós fázis: Kezdő dózisként hetente háromszor 50 NE/kg intravénásan alkalmazva, amelyet szükség esetén 25 NE/kg részletekben (hetente háromszor) végrehajtott dózisnövelés követ (legalább négyhetes lépésekben) a kívánt cél eléréséig. Fenntartó fázis: A hemoglobin-értékek kívánt szinten tartásához (Hb 10 12 g/dl [6,2 7,5 mmol/l között]) dózismódosítás szükséges. A fenntartó dózis hetente háromszor 17 és 33 NE/kg között van, intravénásan alkalmazva. A maximális dózis nem lépheti túl a hetente háromszor alkalmazott 200 NE/kg-ot. Felnőtt, daganatos, tünetekkel járó anaemiás, kemoterápiával kezelt betegek: A készítményt subcutan kell alkalmazni. Az alfa-epoetint anaemiás betegeknek (pl. Hb 11 g/dl [ 6,8 mmol/l]) kell adni. A hemoglobin célkoncentráció kb. 12 g/dl (7,5 mmol/l). A hemoglobinszint nem haladhatja meg a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l) (lásd 5.1 pont). Az alfaepoetin-kezelést a kemoterápia befejezését követő egy hónapon át kell folytatni. A kezdő dózis 150 NE/kg, hetente háromszor subcutan adva. Alternatívaként az alfa-epoetint hetente egyszer 450 NE/kg kezdődózisban is lehet subcutan alkalmazni. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint legalább 1 g/dl-rel (0,62 mmol/l) emelkedett, illetve a retikulocitaszám 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózis hetente háromszor 150 NE/kg vagy hetente egyszer 450 NE/kg kell maradjon. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobinszint növekedése < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) és a retikulocitaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózist hetente háromszor 300 NE/kg-ra kell emelni. Ha további négyhetes, hetente háromszor 300 NE/kg dózisú kezelés után a hemoglobinszint 1 g/dl ( 0,62 mmol/l)-re, illetve a retikulocitaszám 40 000 sejt/µl-re emelkedett, a dózis hetente háromszor 300 NE/kg kell maradjon. Mindazonáltal, ha a hemoglobinszint < 1 g/dl-rel (< 0,62 mmol/l) emelkedett, és a retikulocitaszám < 40 000 sejt/µl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, nem valószínű, hogy terápiás válasz alakul ki az alfaepoetin-kezelésre, és a kezelést meg kell szakítani. Az ajánlott adagolási rendet az alábbi diagram ismerteti: 16

150 NE/kg háromszor hetente vagy 450 NE/kg egyszer hetente 4 héten át Retikulocitaszám-növekedés 40 000/µl vagy Hb-emelkedés 1 g/dl Retikulocitaszám-növekedés < 40 000/µl és Hb-emelkedés < 1 g/dl Hb célérték (kb. 12 g/dl) 300 NE/kg Hetente háromszor. négy héten át Retikulocitaszám-növekedés 40 000/µl vagy Hb-emelkedés 1 g/dl Retikulocitaszám-növekedés < 40 000/µl és Hb-emelkedés < 1 g/dl A kezelés megszakítása Dózismódosítás: Ha a hemoglobinszint több mint havi 2 g/dl-rel (1,25 mmol/l) emelkedik, alfa-epoetin adagot kb. 25 50%-kal kell csökkenteni. Ha a hemoglobinszint meghaladja a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l), a kezelést meg kell szakítani, amíg a hemoglobinszint 12 g/dl (7,5 mmol/l) alá esik vissza, majd újra kell kezdeni az alfa-epoetin adását az előző dózishoz képest 25%-kal alacsonyabb dózissal. Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló felnőtt betegek: A készítményt subcutan kell alkalmazni. Az ajánlott dózis 600 NE/kg alfa-epoetin, amelyet három héten át hetente (a 21., 14. és 7. napon) kell adni a műtét előtt és a műtét napján (0. nap). Ha orvosilag a műtét előtti kezelési időszak 3 hétnél rövidebb időre való csökkentése szükséges, a műtét előtti 10 egymást követő napon át, a műtét napján, majd közvetlenül négy napig utána napi 300 NE/kg alfa-epoetint kell adni. Amennyiben a preoperatív időszakban vérvizsgálatra kerül sor, ha a hemoglobinszint eléri vagy meghaladja a 15 g/dl értéket, az alfa-epoetin alkalmazását meg kell szakítani, és nem adhatók további adagok. Ügyelni kell arra, hogy a kezelés elején a betegek ne legyenek vashiányosak. Minden alfa-epoetinnel kezelt betegnek megfelelő vaspótlásban kell részesülnie (pl. napi 200 mg Fe 2+ orális vaspótlás) az alfaepoetin-kezelés egész időszakán át. A megfelelően telített vasraktárak kialakítása érdekében a vaspótlást az alfaepoetin-kezelés előtt meg kell kezdeni. 17

Az alkalmazás módja A Binocrit steril termék, azonban nem tartalmaz tartósítószert, és kizárólag egyszer használatos. A megfelelő mennyiséget alkalmazza. A gyógyszert nem szabad intravénás infúzióban beadni vagy más gyógyszerekkel keverni. 1. Intravénás injekció: az összdózistól függően legalább egy öt perc. Hemodializált betegeknek a dialíziskezelés alatt bolus injekció adható a dializáló szerelék megfelelő vénás portjába. Alternatívaként az injekció beadható a dialíziskezelés végén, a fisztulába vezető kanülön keresztül, majd ezután 10 ml izotóniás sóoldatot kell beadni a kanül átmosása és a készítmény egészének a keringésbe történő bejuttatása céljából. Az injekciót lassabban ajánlott beadni olyan betegeknél, akik influenzaszerű tünetekkel reagálnak a kezelésre. 2. Subcutan injekció: beadási helyenként az 1 ml-es maximális térfogatot általában nem szabad túllépni. Nagyobb térfogatok esetén több különböző helyen kell beadni az injekciót. Az injekciót a combba vagy a hasfal elülső részébe kell beadni. A Binocritot nem szabad subcutan alkalmazni krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél! A gyógyszert ilyenkor intravénásan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azon betegek, akiknél a bármely eritropoetin készítménnyel végzett kezelést követően tiszta vörösvérsejt aplasia (PRCA) alakult ki, nem kaphatnak sem Binocritot, sem semmilyen egyéb eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont Tiszta vörösvérsejt aplasia). Nem beállított hypertonia. Olyan betegek, akik valamilyen okból nem részesülhetnek megfelelő antitrombotikus profilaxisban. Az alfa-epoetin használata ellenjavallt jelentősebb elektív ortopédiai sebészeti beavatkozás előtt álló és autológ véradási programban részt nem vevő, súlyos koszorúér-betegségben, perifériás verőérbetegségben, arteria carotis betegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegek esetén, ideértve a nemrég lezajlott miocardialis infarctust és cerebrovascularis eseményeket is. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános szempontok Minden alfa-epoetinnel kezelt beteg esetében a vérnyomást szorosan ellenőrizni kell, és szükség szerint be kell állítani. Az alfa-epoetin körültekintéssel alkalmazandó kezeletlen, nem megfelelően kezelt vagy rosszul kontrollálható hypertonia esetén. Szükség lehet vérnyomáscsökkentő kezelés megkezdésére, illetve a már alkalmazott vérnyomáscsökkentők adagjának növelésére. Ha a vérnyomás nem kontrollálható, az alfaepoetin-kezelést meg kell szakítani. Az alfa-epoetint körültekintéssel kell alkalmazni epilepszia vagy krónikus májelégtelenség esetén. Az alfaepoetin-kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. A kezelés első 8 hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott. Az alfaepoetin kezelés megkezdése előtt az anaemia minden más okát (vashiány, hemolízis, vérvesztés, B 12 -vitamin vagy folsavhiány) mérlegelni és kezelni kell. Legtöbb esetben a szérum ferritinszintek csökkenése párhuzamosan zajlik a hematokrit érték emelkedésével. Az alfa-epoetinre adott optimális terápiás válasz biztosítása érdekében megfelelő vasraktárakat kell biztosítani: - vaspótlás, pl. napi 200 300 mg Fe 2+ (napi 100 200 mg Fe 2+ gyermek betegek esetében) per os adása ajánlott azon krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek számára, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti. 18

- napi 200 300 mg Fe 2+ formájában adott per os vaspótlás ajánlott minden daganatos betegnek, akiknél a transzferrin szaturáció 20% alatti. Az anaemia ezen további járulékos tényezőit is gondosan tekintetbe kell venni a daganatos betegek alfa-epoetin dózisának emeléséről hozott döntés során. A perioperatív időszakban minden esetben megfelelő hemoterápiás eljárásokat kell alkalmazni. Tiszta vörösvérsejt aplasia (PRCA) Antitest-mediált PRCA-ról nagyon ritkán, hónapokon-éveken át végzett subcutan eritropoetin- kezelés után számoltak be. Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1 2 g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsavvagy B 12 -vitaminhiány, alumínium-mérgezés, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, illetve hemolízis). Ha az anaemiára korrigált retikulocitaszám (azaz a retikulocita index ) alacsony (< 20 000/mm 3 vagy < 20 000/mikroliter vagy < 0,5%), a trombocita- és fehérvérsejtszám normális, és nem találtak egyéb okot a hatásvesztésre, a PRCA diagnosztizálása céljából meg kell határozni az anti-eritropoetin antitesteket és a csontvelővizsgálatot mérlegelni kell. Ha felmerül az anti-eritropoetin, antitest-mediált PRCA gyanúja, a Binocrit-kezelést azonnal be kell fejezni. A keresztreakció kockázata miatt semmilyen más eritropoetin terápiát sem szabad megkezdeni. Indokolt esetben megfelelő kezelés, pl. transzfúzió alkalmazható. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek Az antitest-mediált PRCA veszélyének kitett - pl. renalis anaemiában szenvedő betegek esetén subcutan alkalmazott Binocrit-ra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő immunogenitási adat. Ezért renalis anaemiában szenvedő betegeknél a gyógyszert intravénásan kell alkalmazni. A hemoglobinszinteket az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és a mérést időszakonként meg kell ismételni. A hemoglobinszint emelkedési aránya havonta kb. 1 g/dl (0,62 mmol/l) kell legyen, és a hypertonia súlyosbodási kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l). Egyedülálló esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg. Az anaemia korrekciója nyomán fokozódhat az étvágy és a kálium-, valamint a fehérjebevitel. A dialíziskezelésre vonatkozó előírásokat szükség esetén időnként módosítani kell a karbamid-, kreatinin- és káliumszintek kívánt tartományban tartása érdekében. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha emelkedett (vagy emelkedő) szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia korrigálásáig mérlegelni kell az alfa-epoetin alkalmazásának felfüggesztését. Az alfa-epoetin terápia alatt, a hematokrit emelkedésének eredményeként gyakorta szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer. Krónikus veseelégtelenségben és klinikai tünetekkel járó ischaemiás szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a fenntartó hemoglobin-koncentrációnak nem szabad túllépnie a 4.2 pontban ajánlott elérendő hemoglobin-koncentráció felső határértékét. Az ezidáig rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának alfaepoetin-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét. Felnőtt, daganatos, kemoterápiával kezelt, tünetekkel járó anaemiás betegek Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az alfa-epoetin alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvértestek megjelenése közötti 2 3 hetes időkülönbséget figyelembe 19

kell venni annak értékelése során, hogy az alfa-epoetin terápia megfelelőnek bizonyult-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg). A hemoglobinszinteket azok stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, majd a mérést időszakonként ismételni kell. Ha a hemoglobinszint emelkedési aránya meghaladja a havi 2 g/dl-t (1,25 mmol/l), illetve ha a hemoglobinszint meghaladja a 13 g/dl (8,1 mmol/l) értéket, a trombotikus események kockázatának minimalizálása érdekében a 4.2 pontban részletezett dózismódosítást kell maradéktalanul végrehajtani (lásd 4.2 pont - Felnőtt, daganatos, tünetekkel járó anaemiás, kemoterápiával kezelt betegek Dózismódosítás). Mivel eritropoetin hatóanyagokkal kezelt daganatos betegekben a trombotikus vascularis események (TÉ-k) incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8 pont), ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az ilyen (alfa-epoetinnel végzett) kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan daganatos betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata. Jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegek A jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegek esetében meg kell határozni az anaemia okát, majd azt, ha lehetséges, kezelni kell az alfa-epoetin terápia megkezdése előtt kezelni kell. Ebben a betegpopulációban a trombotikus események kockázatot jelenthetnek és ezek lehetőségét gondosan mérlegelni kell a kezelésből származó előnyökkel szemben ennél a betegcsoportnál. A jelentősebb elektív ortopédiai műtét előtt álló betegeket megfelelő trombózisprofilaxisban kell részesíteni, mivel a műtöttek esetében előfordulhatnak trombotikus és vascularis események, különösen azoknál, akik szív- és érrendszeri betegségben is szenvednek. Ezen túl fokozott elővigyázatosság szükséges azon betegek esetében, akik hajlamosak a mélyvénás trombózis kialakulására. A 13 g/dl-nél nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetében nem zárható ki annak lehetősége, hogy az alfaepoetin-kezelés összefügg a posztoperatív trombotikus/vascularis események kockázatának fokozódásával. Ezért ez a kezelési mód nem alkalmazható a 13 g/dl-nél nagyobb kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegek esetében. Tumornövekedési potenciál Az eritropoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek termelődését serkentik. Eritropoetin receptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor esetében, úgy az eritropoetineknél is megtörténhet, hogy stimulálják valamely rosszindulatú elváltozás növekedését. Két, kontrollos klinikai vizsgálat, amelyekben eritropoetint alkalmaztak különböző daganatos betegségekben (köztük fej-nyaki daganatban, emlőrákban) szenvedő betegeknél, a mortalitás megmagyarázatlan emelkedését mutatta (lásd 5.1 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszerkészítmény dózisonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz lényegében nátriummentes. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az alfaepoetin-kezelés megváltoztatja más gyógyszerkészítmények metabolizmusát. Mindazonáltal, mivel a ciklosporin kötődik a vörösvértestekhez, fennáll a kölcsönhatás lehetősége. Ha az alfa-epoetint ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, monitorozni kell a ciklosporin vérszintjét és a hematokritérték emelkedésekor módosítani kell a ciklosporindózist. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy in vitro kölcsönhatás áll fenn az alfa-epoetin és a G-CSF vagy a GM-CSF között a hematológiai differenciáció vagy a tumor biopsziás minták proliferációja vonatkozásában. 20