Önálló Laboratórium Beszámoló 1-es típusú diabetes szabályozása Készítette: Sipos Tamás Konzulensek: Dr. Kovács Levente, Drexler Dániel 1
1. Cukorbetegségről általánosan 1.1 Definíció A diabetes mellitus (cukorbetegség, cukorbaj) olyan anyagcsere-betegség, amelynek központjában a szénhidrát-anyagcsere zavara áll, de a kórfolyamat következményesen érinti a zsír- és a fehérje-anyagcserét is. A cukorbetegség alapvető oka az inzulin viszonylagos vagy teljes hiánya, ill. az inzulinhatás elmaradása. Bizonyos körülmények között mindkét eltérés együttesen fordulhat elő. A cukorbaj okozta patofiziológiai eltérések számos szerv működését károsíthatják. A cukorbetegségnek ismeretesek heveny és idült (micro- és macroangiopathiás) szövődményei. A diabetes és szövődményeinek kezelése nagy terhet jelent a betegnek és a társadalomnak egyaránt.[1] 1.2 A diabetes mellitus hazai előfordulása Hazánkban a felnőttkorban előforduló cukorbetegség gyakoriságáról - központi regiszter hiányában - megbízható adatokkal nem rendelkezünk. A térségünk külföldi adatait, a világméretű trendet tekintve hazánkban az ismert cukorbetegség gyakorisága 5,0-5,5 %-ra becsülhető, azaz kb. fél millió magyar állampolgár szenved cukorbetegségben. E betegek döntő (90 %-ot meghaladó arányú) többségének felnőttkori, 2-es típusú diabetese van. A 2-es típusú diabetes előfordulása az életkorral együtt növekszik, a magasabb életkorú lakosság körében az előfordulási gyakoriság elérheti a 15-20 %-ot is. Napjaink jellegzetes gondja, hogy a 2-es típusú diabetes manifesztációja egyre fiatalabb életkor felé tolódik el. Ezzel összefüggésben új, korábban nem észlelt diabetes-típus, a gyermek- és ifjúkori 2-es típusú cukorbetegség észlelése már hazánkban sem számít ritkaságnak. A rossz irányú változások hátterében az elhízás és a metabolikus szindróma világméretű, látszólag feltartóztathatatlan terjedése áll. 2
A 2-es típusú diabetest megelőző glukózintolerancia-stádiumok (IGT: csökkent glukóztolerancia, IFG: emelkedett éhomi vércukor) gyakoriságáról hazánkban semmilyen megbízható adattal nem rendelkezünk. A hazai gyakoriság becsléséhez nemzetközi adatokra támaszkodhatunk. Így Európában az IGT prevalenciája néhány országot tekintve 2,2 % és 8,6 % közöttinek adódott. Világviszonylatban 10 % felettire tehető a diabetes és a csökkent glukóztolerancia együttes előfordulása. Ezek alapján valószínű, hogy hazánkban az IGT-ben szenvedők száma eléri az ismert diabetesben szenvedőkét. Szűrővizsgálatok általános tapasztalata szerint minden ismert cukorbetegre egy fel nem ismert diabetesben szenvedő egyén esik. Ha ezeket az adatokat tekintjük, akkor hazánkban kb. egy-másfél millió ember szenved ismert vagy ismeretlen módon diabetesben, ill. a glukózintolerancia valamely korábbi stádiumában. Az 1-es típusú diabetes incidenciája napjainkban világméretekben növekszik, bár a 2-es típusú diabeteshez viszonyítva a növekedés üteme szerényebb, mert az 1-es típusú diabetes incidenciaemelkedése átlagosan csak évi 3 %-ra tehető. A Magyar Gyermekdiabetes Regiszter közel 25 éves adatokkal rendelkezik, adatai a 0-14 éves populációban előforduló, 18 megyére kiterjedő 1- es típusú diabetesre vonatkoznak. E regiszter adatai szerint az 1-es típusú diabetes incidencianövekedése hazánkban 1978-2002 között átlagosan évi 5,1 % volt. Napjaink újabb felismerése, hogy 2-es típusú diabetes klinikai képében megjelenhet a lassú kialakulású felnőttkori autoimmun diabetes (LADA) is, amelyet a diagnosztikus lehetőségek bővülésével egyre gyakrabban kórisméznek. A LADA prevalenciája a 2-es típusnak kórismézetteken belül a UKPDS adatai alapján 10-15%-ra tehető, egyes felmérések alapján a hazai gyakoriság a 2-es típusúnak tartott cukorbetegek körében hasonló nagyságrendű. [1][3] 1.3 Klinikai tünetek A cukorbetegség klasszikus klinikai tünete a vizelet mennyiségének megnövekedése (polyuria), az állandó szomjúságérzet miatti fokozott folyadékfelvétel (polydipsia) és az egyéb okkal nem magyarázható fogyás. A beteg panaszkodhat fáradtságra, az étvágytalanság mellett hányingerre, hányásra; ez utóbbiak azonban már a betegség előrehaladottabb formájának, a ketózis 3
megjelenésének tünetei lehetnek. Gyakori a szeméremtest-táji viszketegség megjelenése. Olykor visszatérő, nehezen gyógyuló fertőzések hívják fel a figyelmet a cukorbajra. Súlyos, elhanyagolt esetben tudatzavar, eszméletvesztés, kóma alakulhat ki, ami kezelés nélkül akár halálhoz is vezethet. Az előzőekben említett klasszikus tünetek 1-es típusú diabéteszben általában néhány nap alatt kialakulnak, s a panaszok elviszik a beteget az orvoshoz. Ezzel éles ellentétben a 2-es típusú diabétesz kórfejlődése gyakran tünetszegény, olykor tünetmentes is lehet, s ez esetben szűrővizsgálat vagy más okból végzett orvosi vizsgálat deríti fel a már zajló cukorbetegséget.[2][5] 1.4 Az 1-es típusú diabetes A béta-sejtek károsodása olyan diabetes mellitus létrejöttét eredményezik, ahol az érintett egyén életben maradásához inzulin alkalmazása szükséges. Inzulin nélkül ketoacidoticus coma, végül halál következik be. A kórkép általában klasszikus klinikai tünetekkel, zömében 35 év előtt manifesztálódik (korábbi nomenklatura: IDDM), de az életkor alapján önmagában nem lehet a diabetes típusát megállapítani. Az 1-es típusú diabetest a korai stádiumba autoimmun folyamat fennálltát jelző autoantitestek (szigetsejt-, anti-gad-, tirozinfoszfatáz-, vagy inzulin-ellenes antitestek) kimutathatósága jellemzi. Az 1-es típusú diabetesre gyermekek és serdülők esetén a klinikai kép gyors pogresszója jellemző, bár a betegségre vezető autoimmun folyamat lényegesen korábban elkezdődik. Felnőttkorban ismeretesek lassan kialakuló formák is, amelyeket latens autoimmun formaként (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) írtak le. A genetikai sajátosságok, az autoantitest-profil és az inzulin- (C-peptid-) szekréció vizsgálata alapján a LADA nem önálló kórkép, hanem az 1-es típusú diabetes mellitus lassú progressziójú formája és ezért kórismézésekor inzulinkezelése indokolt. Klinikailag a 2-es típustól az elkülönítése nehéz lehet, dignózisában az autoantitest (GADA, ICA) kimutatása a döntő. Az 1-es típusú diabetesben szenvedők egy részénél más autoimmun betegségek (Basedow-Gravesbetegség, Hashimoto-thyreoditis, Addison-kór, gluténszenzitív enteropathia) társulása is kimutatható. Az 1-es típusú diabetesnek vannak olyan formái is, ahol a kóreredet nem ismert és 4
nem mutatható ki autoimmun folyamat jelenléte sem. Ezeket az eseteket. idiopathiás 1-es típusú diabetes" formaként jelölik. Ez a forma gyakrabban észlelhető ázsiai, ill. afrikai származású egyénekben.[1][4] 1.5 2-es típusú diabetes A cukorbetegség leggyakoribb formája, amelyet az inzulinelválasztás és az inzulinhatás károsodása jellemez, ezek közül az egyik kórtani folyamat az adott egyénben, adott betegségszakaszban meghatározó lehet. Más szóval: a szervezetben inzulinrezisztencia alakult ki, de kisebb-nagyobb mértékben csökken a hasnyálmirigy inzulinelválasztása is. Ezt a diabétesztípust nem inzulindependens (nem inzulinfüggő) cukorbetegségnek nevezték régebben, utalva arra, hogy e betegek életben maradásához kívülről bevitt inzulinra nincs szükség. Típusos esetben klasszikus tünetek nélkül, elhízáshoz társulóan, felnőtt- vagy időskorban, általában 35 év felett jelenik meg. [2] 1.6 Kezelés Inzulinnal kell kezelni valamennyi 1-es típusú cukorbeteget, s inzulinkezelésre szorul a jobb anyagcserehelyzet elérése érdekében a 2-es típusú cukorbetegek kb. 30 %-a. Az inzulint 1921- ben fedezték fel, az orvostörténelem feljegyezte a felfedezők nevét (Banting, Best, Macleod, Collip), akik közül Banting és Macleod a felfedezésért 1923-ban Nobel-díjat kapott. Az orvos történelem megörökítette az első sikeresen kezelt kutyának a nevét (Majorie) és az elsőként kezelt 14 éves cukorbeteg gyermek nevét is (Leonard Thompson, aki 1922. január 11-én kapott először a világon inzulint), s fényképek állnak rendelkezésre annak bizonyítására, hogy a gyermekkori diabétesz kórlefolyásában milyen drámai fordulatot hozott az inzulinkezelés. 5
Az inzulin 85 évre terjedő klinikai alkalmazása hatalmas fejlődési ívet futott be. Ma már csak humán inzulint használunk (évtizedeken keresztül állati eredetű, leginkább sertések hasnyálmirigyéből kivont inzulin állt rendelkezésre), néhány éve megjelentek az ún. inzulinanalógok, amelyek a betegek életvitelét tovább könnyítik. Az adagoló eszközök (penek) sokat fejlődtek, bizonyos betegek számára ún. pumpakezelés áll rendelkezésre, amely szintén hatalmasat fejlődött az elmúlt évek során. Mindezek ellenére az inzulint kicsiny tűvel a bőr alatti zsírszövetbe kell bejuttatni, s ezért érthető, hogy ennek kiküszöbölésére igen intenzív kutatás zajlik világszerte. Az alternatív inzulinadagolási módok első változata, az ún. inhalációs inzulin rövidesen bejegyzett kezelési mód lesz feltehetően hazánkban is.[2] 2. Keretrendszer 2.1 Bevezetés A keretrendszer létrejöttének alapötlete az az igény volt, hogy egy egységes rendszer, aminek a kezelése nem igényel programozói szaktudást és többfajta modellel operál jelentősen meggyorsíthatja a klinikai adatok feldolgozását és kiértékelését. Fontos szempont a fejlesztés során, hogy a Matlabban írt kód egyszerűen átülthethető lehessen C nyelv alá. Felépítése moduláris, vagyis elkülöníthető részek végzik a beérkező adatok feldolgozását, modellezést és a különböző szabályozási feladatokat. 6
1.Ábra: Keretrendszer felépítése 2.2 Feladat A feladatom az volt, hogy a modellezéssel foglalkozó modult átalakítsam úgy, hogy képes legyen több fajta modellt is kezelni, azaz egyfajta interface megvalósítás volt a cél amivel elérhető, hogy a többi modul számára érdektelen legyen, hogy milyen model van a modul belsejében. 7
2.3 Megvalósítás Első lépésként elszeparáltam a modult ami átalakítást igényelt, hogy könnyebben tudjam manipulálni és ne tegyek olyan változtatásokat amik elronthatják a többi modul működését. Fontos volt viszont azt is szem előtt tartani, hogy a kommunikáció ne változzon meg a modulok között, vagyis a változtatásaim kompatibilisek maradjanak az eddig keretrendszerrel. 2. ábra: A leválasztott modul Az ábrán látható Model nevű elemet lecseréltem egy Model Variant nevű Simulink elemre. A variáns elemmel elérhető, hogy egy Workspace-ben lévő változóval inicializáció során könnyen meg tudjuk változtatni a tartalmát. Ehhez létre kell hoznunk a megfelelő objektumokat inicializáció során, amelyeket azután a Variant Control típusú A megjelölésű változóval tudunk szabályozni. Ezzel elérhető, hogy adott pillanatban (az inicializáció során) csak egy variáns legyen aktív. Az erre vonatkozó kódrészlet látható alább. 8
3. ábra: Variáns objektumok Ezután szükség volt ezekhez az objektumokhoz megfelelő model fájlokat rendelni. 4. ábra: Model Variant elem beállítása Végezetül pedig át kellett alakítani az inicializációs fájl betöltését egy feltételes elágazássá. Aminek természetesen a Variant Control a feltétele. 5. ábra: Feltételes inicializáció 2.4 Összefoglalás 9
Az idő nagy része a keretrendszer moduljainak és azok közötti kommunikációnak a megismerésével telt, teljes mértékben a Matlab implementációra fókuszálva. Kihívást jelentett, hogy ugyan a Simulink modellben csak kis módosítást kellett végrehajtani (egy blokkot cserélni) azonban ez sok változtatást és némi újrastruktúrálást igényelt az inicializáló kódban. Erre azért volt szükség, hogy a modellező modul megtartsa eddigi funkcióit. 2.5 Fejlesztési lehetőségek Ez a struktúra lehetőséget nyújt arra, hogy a továbbiakban bővíthető legyen több modellel, amelyeknek az integrálása nem okoz további nehézséget, hiszen egy egyszerű subsystem lecseréléssel (vagyis egy új variánslétrehozással) meg lehet oldani. Továbbá az is előnyt jelent, hogy ezt a modellválasztás funkciót egy egyszerű változó irányítja a Workspace-ben ezért, akár egy grafikus felületen is irányítható (e változón keresztül), például egy legördülő menün keresztül. 3. Hivatkozások [1] Diabetologia Hungarica, a Magyar Diabetes Társaság hivatalos lapja, XIX. évfolyam, 1 Supplementum [2] Miért baj a cukorbaj?, Jermendy György, VIII. szemeszter, 13. előadás, 2006 [3] Kerényi Zs: A diabetes mellitus epidemiológiája. In: Diabetes mellitus. Elmélet és klinikum (szerk: Halmos T, Jermendy Gy). Medicina Kiadó, Budapest, 2002. pp. 55-71. [4] Pánczél P, Külkey O, Luczay A, Bornemisza B, Illyés Gy, Halmos T, Baranyi É, Blatniczky L, Mészáros J, Kerényi Zs, Gerő L, Tamás Gy, Hosszúfalusi N, Horváth L, Masácsy L, Romics L: Hasnyálmirigy-szigetsejt elleni antitestek vizsgálata a klinikai gyakorlatban. Orv Hetil 140: 2695-2701, 1999. [5] WHO: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO consultation. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva, 1999. Magyar nyelvű szöveghű fordítása: Diabetologia Hungarica 8 Suppl 2: 1-29, 2000. 10