Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Klinikai Orvostudományok, Szemészet program Programvezeto: Dr. Süveges Ildikó az orvostudomány doktora, tanszékvezeto egyetemi tanár Témavezeto: Dr. Holló Gábor az orvostudomány kandidátusa, egyetemi adjunktus A GLAUCOMA KORSZERU DIAGNOSZTIKÁJA ÉS KEZELÉSE DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Dr. Kóthy Péter Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar I. sz. Szemészeti Klinika Budapest, 2003.
BEVEZETÉS A glaucoma az irreverzibilis, súlyos látásromlás egyik leggyakoribb oka. Az 1990-es évek elejérol származó számítások alapján az ezredfordulón a világon a primer glaucomákban szenvedok száma mintegy 66,8 millió volt, közülük minden tizedik mindkét szemén elvesztette a látását, és további 6 millió ember szenvedett a másodlagos glaucoma valamelyik formájában. Glaucomában a betegség progressziója lassú, a látásfunkció elorehaladott károsodása csak évek alatt alakul ki. Mai tudásunk szerint a látóidegfo és közvetlen környezetének vérkeringési zavara a galucomás idegrostkárosodás kialakulásának és progressziójának fontos kóroki tényezoje. A kórosan nagy mértéku, és a szem elülso szegmentumának lézerkezelései kapcsán is tapasztalható szemnyomás-ingadozás szintén a glaucomás idegrostpusztulás progressziójához járulhat hozzá. A glaucoma nem gyógyítható, de korai diagnózis és megfelelo kezelés mellett az esetek többségében megelozheto a funkcionálisan jelentos látásromlás. A korszeru diagnosztika és a gondozás a hagyományos vizsgálati technikák (applanációs szemnyomásmérés, diurnális szemnyomásgörbe felvétele, a compliance vizsgálata, rajzos és fénykép-dokumentáció) mellett ma már magában kell, hogy foglalja a látásfunkciók részletes elemzését (számítógépes küszöbperimetria), lehetoség szerint az otthoni szemnyomás-ellenorzést (ön-tonometria), a papilla morfometriai vizsgálatát (scanning lézer tomográfia), vagy a retinális idegrostréteg morfológiájának, vastagságának monitorizálását (scanning lézer polarimetria). Tudományos munkám során vizsgáltuk a vaszkuláris tényezok szerepét a glaucoma pathogenezisében, különbözo diagnosztikus eljárások megbízhatóságát, valamint egyes glaucoma ellenes szemcseppek hatását. Ezért célul tuztük ki a következoket: 2
I. CÉLKITUZÉSEK 1. Meghatározni, hogy miként változik meg standard hideg-provokáció hatására a vazospasztikus capsularis glaucomás és vazospasztikus nem glaucomás, kontroll személyek retinális kapilláris keringése. 2. Megvizsgálni, hogy van-e a glaucoma kezelésében használt szemnyomáscsökkento cseppeknek hatása a humán retinális arteriolákra. 3. Meghatározni a hordozható Ocuton A tonométernek a mindennapi klinikai gyakorlatban használt Goldmann applanációs tonométerhez viszonyított mérési pontosságát, valamint megvizsgálni a szemnyomás önellenorzését lehetové tevo Ocuton S készülékkel végzett ön-tonometria és az orvos végezte szemnyomásmérések (Ocuton A és Goldmann tonométer) eredményeinek egyezését. Összehasonlítani továbbá az Ocuton S öntonométerrel és a hagyományos Goldmann applanációs tonométerrel felvett 24 órás napszaki szemnyomásgörbéket is. 4. Értékelni a Heidelberg Retina Tomográf II mindennapi betegellátásban való felhasználhatóságát, a keresztmetszeti diagnosztikai és a szurési feladatok ellátására való alkalmasságát. 5. Összehasonlítani két hasonló hatásmechanizmusú, azonos erosségu, nem szelektív béta adrenerg receptor-blokkoló glaucoma ellenes szemcsepp szemnyomáscsökkento hatását és toleranciáját. 6. Latanoprost hatóanyagú szemcseppel nyert tapasztalatainkat retrospektív módon elemezni a hatásosság és a tolerancia szempontjából. 3
II. MÓDSZEREK A klinikai vizsgálatokat és az állatkísérleteket a Semmelweis Egyetem Kutatásetikai Bizottsága által engedélyezett tervek szerint végeztük. Elso szemfenéki keringésvizsgálatunkban a retinának és a látóidegfonek a kézbor standard hideg-provokációjára bekövetkezo kapilláris keringés változását vizsgáltuk meg lézer Doppler flowmetria segítségével 10 egészséges és 5 capsularis glaucomában szenvedo vazospasztikus résztvevon. A Heidelberg Retina Flowmeter készülék 1.02 szoftver változatával végeztük a méréseket. Második keringési vizsgálatunkban a betaxolol 0,5%, brinzolamid 1%, brimonidin 0,2%, latanoprost 0,005% és timolol 0,5% glaucoma-ellenes szemcsepp retinális arteriola-átmérore gyakorolt hatását vizsgáltuk Retinal Vessel Analyser készülékkel 6 egészséges résztvevon és 16 szemcsepp monoterápiával (nem szelektív béta-blokkoló, szelektív béta-blokkoló vagy prosztaglandin F2 a analóg) kompenzált primer nyitott zugú glaucomás betegen. Az Ocuton tonométerekkel végzett vizsgálatokat az orvos által kezelt Ocuton A és az öntonometriára alkalmas Ocuton S készülékkel végeztük gyógyszeres kezeléssel kompenzált szemnyomású, az ön-tonometria feltételeinek eleget tevo primer nyitott zugú glaucomás betegeken. Az Ocuton tonométerek Goldmann tonométerhez viszonyított mérési pontosságát 15 beteg 30 szemén vizsgáltuk. Az Ocuton S tonométerrel és a Goldmann tonométerrel felvett diurnális szemnyomásgörbéket 7 beteg 14 szeme esetében hasonlítottuk össze. Egy további vizsgálati napon ugyanezen szemek centrális szaruhártyavastagságát Humphrey 855 ultrahang-pachyméterrel mértük. A scanning lézer tomográfiás vizsgálot 56 személy 110 szemén végeztük Heidelberg Retina Tomográf II (HRT II) készülékkel. Huszonhét résztvevo glaucomás, 12 fo klinikailag határeset, 17 személy pedig tiszta töroközegu, egészséges személy volt. Huszonkét résztvevo 44 szemén végeztünk reprodukálhatósági vizsgálatot a HRT II készülékkel. Harminchárom személy 54 szemérol volt hozzáférheto 3 hónapnál nem régebbi, megbízható küszöbperimetriás vizsgálati regisztrátum (Octopus 101 készülék, G2 program, TOP, illetve Dynamic stratégia), 13 egyén 26 szemérol állt rendelkezésre scanning lézer polarimetrás vizsgálati eredmény (GDx Software version 1.0.16.) az összehasonlításhoz. 4
A béta receptor-blokkoló cseppekkel foglalkozó, négy hetes, nyílt, prospektív, összehasonlító vizsgálatunkban legalább három hónapja timolol-maleát, vagy levobunolol-hidroklorid monoterápiában részesülo, azzal egyensúlyban lévo 17 primer nyitott zugú glaucomás beteg 31 szemének adatait értékeltük a béta-blokkoló cseppek közötti kezelésváltást követoen. A látásélességet, a szemnyomást (Goldmann applanációs tonométer), a könnytermelést (Schirmer I próba) és a könnyfilm stabilitást (könnyfilm felszakadási ido), továbbá az okuláris toleranciát jellemzo skálán mért eredményt értékeltük. A prosztaglandin-analóg latanoprost szemcseppet monoterápiában vagy kombináció részeként kapó 100, véletlenszeruen kiválasztott glaucomás beteg 179 szemének adatait retrospektív módon elemeztük. A 179 szem közül 147 szenvedett primer nyitott zugú glaucomában. A követési ido 3 és 28 hónap között változott. A szemnyomást Goldmann applanációs tonométerrel vagy Tono-Pen XL tonométerrel mértük a latanoprost bevezetése után 3, 12 és 18 hónappal valamint a követési ido végén. Tizenkét, legalább 18 hónapon át latanoprost monoterápiában részesült szemen készült rendszeresen automata küszöbperimetria (Octopus 500, G1 program vagy Octopus 101, G2 program) a teljes követés során: ezek változását vizsgáltuk. 5
III. AZ ÉRTEKEZÉS ÚJ EREDMÉNYEINEK ÖSSZEFOGLALÁSA 1. A Heidelberg Retina Flowmeterrel végzett vizsgálatunkban a standard hideg-provokáció hatására a vazospasztikus capsularis glaucomás és a vazospasztikus kontroll személyek szemfenéki keringése hasonló módon változott meg: a bor hideg provokációja a retina és a látóidegfo kapilláris perfúziójának azonnali csökkenését vonta maga után. A perfúzió csökkenése a kéz meleg-fürdojének hatására mérséklodött, és a perfúzió a kiindulási értékhez közelített. A hideg okozta retinális és papilláris vazokonstrikció capsularis glaucomában betöltött esetleges kóroki szerepének tisztázásához további vizsgálatok szükségesek, mivel ugyanezen reakciót a nem glaucomás vazospasztikus személyeken is megfigyeltük. 2. A retinális arteriolák átmérojét Retinal Vessel Analyser berendezéssel tanulmányoztuk egészséges fiatal résztvevokön, továbbá a szemnyomáscsökkento szemcseppet monoterápiaként használó primer nyitott zugú glaucomás betegeken. Az általunk vizsgált glaucoma ellenes gyógyszerek (betaxolol, brimonidin, brinzolamid, latanoprost, timolol) egyikénél sem volt lehetséges a becseppentés után két órával a kiindulási értékhez képest retinális arteriola átméro-változást kimutatnunk. 3. A hordozható Ocuton A tonométer a klinikai gyakorlatban használt Goldmann applanációs tonométerhez viszonyított mérési pontossága a mindennapi gyakorlat számára megfelelonek, a Goldmann értékeket mintegy 2 Hgmm-rel meghaladónak bizonyult. Az Ocuton S készülékkel végzett ön-tonometria és az Ocuton A tonométerrel végzett szemnyomásmérés eredményei nem tértek el. Az Ocuton S jól kooperáló betegek esetében alkalmasnak bizonyult az otthoni szemnyomásmérés (ön-tonometria, self-tonometry) elvégzésére. Az Ocuton S ön-tonométerrel és a Goldmann tonométerrel felvett 24 órás napszaki szemnyomásgörbék esetében a két módszerrel felvett görbe teljes 24 órás átlagos értéke nem különbözött. A Goldmann tonométerrel és az Ocuton S ön-tonométerel felvett napszaki szemnyomásgörbék lefutása azonban jelentosen eltért egymástól. Az Ocuton S készülék az éjszakai, kora reggeli idoszak szemnyomásértékeit alulbecsülte, ezért az Ocuton S tonométerrel felvett diurnális szemnyomásgörbe értékelése nagy körültekintést 6
igényel. A Goldmann és Ocuton S tonométerek által mért értékeket a szaruhártyavastagság diurnális ingadozása eltéro módon befolyásolta. 4. A Heidelberg Retina Tomográf továbbfejlesztett változatával (HRT II) végzett tanulmányunkban a betegvizsgálat gyorsnak és egyszerunek bizonyult. A berendezés azonban jelenlegi szoftverével alacsony szenzitivitása miatt önálló glaucoma-szuro módszernek nem volt megfelelo. Más módszerek kiegészítésére, valamint a glaucomagyanús esetek elbírálásának megkönnyítésére a HRT II mindazonáltal hasznos eszköznek vélheto. 5. A timolol-maleát valamint a levobunolol-hidroklorid hatóanyagú nem szelektív béta adrenerg receptor-blokkoló glaucoma ellenes szemcsepp szemnyomáscsökkento hatását és toleranciáját kezelésváltás kapcsán összehasonlítva sem a hatékonyság, sem a tolerancia szignifikáns változását nem észleltük rövid távon. Az általunk vizsgált csoportok egészére vonatkoztatva a vizsgált készítmények egyenértékuek voltak. 6. Retrospektív vizsgálatunkban száz, véletlenszeruen kiválasztott glaucomás beteg kezelése során a latanoprost hatóanyagú szemcsepp bevezetése hozzávetoleg 23 %-os további szemnyomás-csökkenést eredményezett. A nyomáscsökkenés és a látásfunkciók a követés alatt stabilak maradtak. A gyógyszert a betegek jól tolerálták. 7
IV. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN PUBLIKÁLT SAJÁT KÖZLEMÉNYEK Idegen nyelvu szakmai folyóiratban megjelent közlemények: 1. Kóthy P, Vargha P, Holló G, Süveges I: Cold pressor test and retinal capillary perfusion in vasospastic subjetcts with and without capsular glaucoma. Acta Physiol Hung 1999; Vol 86 (3-4), 245-252. 2. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Ocuton-S self tonometry vs. Goldmann tonometry; a diurnal comparison study. Acta Ophthalmol Scand 2001; 79: 294-297. IF: 0,561 3. Kóthy P, Holló G: Does glaucoma medication influence the diameter of the retinal arteriole in the human eye? (A pilot study using the Retinal Vessel Analyser). Acta Physiol Hung 2001; Vol 88 (3-4), 281-292. 4. Holló G, Kóthy P, Lakatos P, Vargha P: Endothelin-A receptor antagonist BQ-485 protects against intraocular pressure spike induced by laser trabeculoplasty in the rabbit. Ophthalmologica 2002; 216: 459-462. IF: 0,647 5. Kóthy P, Nagymihály A, Holló G: Tonometry and self tonometry with the Ocuton tonometers. Medical Science Monitor 2003; 9: PI 1-4. 6. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Glaukomreihenuntersuchung mittels Heidelberg-Retina- Tomograph II. Klin Monatsbl Augenheilkd 2003; 220: 540-544. IF: 0,534 7. Holló G, Katsanos A, Kóthy P, Kerek A, Süveges I: Influence on scanning laser polarimetric measurement of the retinal nerve fibre layer with fixed angle and customised corneal polarisation compensation. Br J Ophthalmol 2003, nyomdában IF: 1,779 8
Magyar nyelvu szakmai folyóiratban megjelent közlemények: 1. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Kezelésváltás a nem szelektív béta receptor blokkoló szemcseppek között: Hogyan élik meg a betegek? Tömo utcai Füzetek 2000; 9. 87-92. 2. Nagymihály A, Kóthy P, Vargha P, Holló G: Ocuton kézi applanációs tonométerek; a mérés pontossága és a klinikai alkalmazhatóság vizsgálata. Szemészet 2000; 137: 233-236. 3. Kóthy P, Holló G: Gyakorlati tapasztalataink Xalatan szemcseppel. Szemészet 2001; 138: 161-165. 4. Kóthy P, Holló G: Gyakorlati tapasztalatok Heidelberg Retina Tomográf II készülékkel. Szemészet 2002; 139: 167-173. Idézheto eloadáskivonatok: 1. Holló G, Süveges I, Kóthy P: Increase of aqueous humour endothelin-1 concentration due to argon laser trabeculoplasty is associated with an early elevation and a lated decrease of intraocular pressure in the rabbit (abstract). Ophthalmic Res 1999; 31: (Suppl.1): 48. 2. Holló G, Kóthy P, Lakatos P, Vargha P: Prevention of ALT induced IOP elevation by BQ 485, an Endothelin A receptor antagonist (abstract). Ophthalmic Res 2001; 33: (Suppl.1): 90. 3. Kóthy P, Lakatos P, Holló G: Endothelin-A receptor antagonist BQ-485 protects against intraocular pressure spike induced by laser trabeculoplasty in the rabbit (abstract). Acta Physiol Hung 2002; 89: 46. 4. Kóthy P, Holló G: Agreement of classification with the HRT II, GDx and W/W threshold perimetry on healthy volunteers and glaucoma patients (abstract). Ophthalmic Res 2002; 34: (Suppl.1):10. 5. Holló G, Katsanos A, Kóthy P, Kerek A, Süveges I: Avoidance of LASIK induced virtual thinning in polarimetric measurement of the retinal nerve fiber layer by using individualised corneal polarisation compensation. ARVO abstract No: 3352, IOVS 2003. 9
6. Kóthy P, Katsanos A, Papp A, Holló G: Does subfoveal chroroidal neovascularisation influence scanning laser polarimetry with variable corneal compensator? (abstract). Ophthalmic Res 2003; 35 (Suppl.1):51. 7. Katsanos A, Kóthy P, Holló G: Scanning laser polarimetry in glaucoma: customised vs fixed angle corneal polarisation compensation (abstract). Ophthalmic Res 2003;35 (Suppl.1):67. 10
V. AZ ÉRTEKEZÉS TÉMÁJÁBAN ELHANGZOTT ELOADÁSOK Nemzetközi tudományos konferenciákon elhangzott eloadások: 1. Holló G, Süveges I, Kóthy P: Increase of aqueous humour endothelin-1 concentration due to argon laser trabeculoplasty is associated with an early elevation and a later decrease of intraocular pressure in the rabbit. Congress of the European Association for Vision and Research (EVER). 6-9 October 1999, Palma de Mallorca 2. Holló G, Kóthy P, Lakatos P: Can immediate intraocular pressure elevation after argon laser trabeculoplasty be explained by acute increase of aqueous humour endothelin-1 concentration? 6 th Congress of the European Glaucoma Society, Millenium Meeting. 26-29 June 2000, London 3. Kóthy P, Holló G, Nagymihály A, Vargha P: The Ocuton-A and Ocuton-S applanation tonometers; measurement accuracy and clinical applicability. 6 th Congress of the European Glaucoma Society, 26-29 June 2000, London 4. Kóthy P, Holló G: Comparison of diurnal intraocular pressure curves obtained with the Ocuton-S self-tonometer and the Goldmann tonometer. 3 rd International Glaucoma Symposium- I.G.S. 21-25 March 2001, Prague 5. Kóthy P, Holló G: Does glaucoma drugs influence the retinal arteriole diameter? A study with the retinal vessel analyzer. XIII. Congress of the European Society of Ophthalmology (SOE), 3-7 June 2001, Istanbul 6. Holló G, Kóthy P, Lakatos P: Can intraocular pressure spikes induced by laser trabeculoplasty be prevented by endothelin receptor antagonists? Closed meeting of the European Glaucoma Society, August 31-September 2, 2001, Paris 7. Holló G, Kóthy P, Lakatos P, Vargha P: Prevention of ALT induced IOP elevation by BQ 485, an Endothelin A receptor antagonist. Congress of the European Association for Vision and Research (EVER). 10-13 October 2001, Alicante 11
8. Kóthy P, Lakatos P, Holló G: Endothelin-A receptor antagonist BQ-485 protects against intraocular pressure spike induced by laser trabeculoplasty in the rabbit. 4 th International Congress of Pathophysiology. 29 June 5 July 2002, Budapest 9. Kóthy P, Holló G: Agreement of classification with the HRT II, GDx and W/W threshold perimetry on healthy volunteers and glaucoma patients. Congress of the European Association for Vision and Research (EVER). 2-5 October 2002, Alicante 10. Holló G, Katsanos A, Kóthy P, Kerek A, Süveges I: Avoidance of LASIK induced virtual thinning in polarimetric measurement of the retinal nerve fiber layer by using individualised corneal polarisation compensation. Congress of the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO). 6-8 May 2003, Fort Lauderdale 11. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Simulation of glaucoma screening with the Heidelberg Retina Tomograph II, Nerve Fiber Analyzer (GDx) and w/w threshold perimetry- a comparison of classifications. XIV. Congress of the European Society of Ophthalmology (SOE), 7-12 June 2003, Madrid 12. Holló G, Katsanos A, Kóthy P: Fixed-angle and customised corneal-polarisation compensation for scanning laser polarimetry: comparison and correlation with function. European Glaucoma Society Closed Meeting in Copenhagen, 5. / 6. September, 2003. 13. Kóthy P, Katsanos A, Papp A, Holló G: Does subfoveal neovascularisation influence scanning laser polarimetry with variable corneal compensator? Congress of the European Association for Vision and Research (EVER). 8-11 October 2003, Alicante 14. Katsanos A, Kóthy P, Holló G: Scanning laser polarimetry in glaucoma: customised versus fixed-angle corneal polarisation compensation Congress of the European Association for Vision and Research (EVER). 8-11 October 2003, Alicante 12
Magyar nyelvu tudományos üléseken elhangzott eloadások: 1. Kóthy P: A perifériás vasospasmus és a plazma endothelin-1 szintjének vizsgálata capsularis és simplex glaucomában. Semmelweis Orvostudományi Egyetem Doktori Iskola Ph.D. Tudományos Napok 99, Budapest 1999. május 31-június 1. 2. Kóthy P, Holló G, Bánsági B, Józsa G: A hideg-provokáció hatása a retinális kapilláris perfúzióra vazospasztikus kontroll és vazospasztikus capsularis glaucomás személyeken. A Magyar Élettani Társaság LXIV. Vándorgyulése, Budapest 1999. július 5-8. 3. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Kezelésváltás a nem szelektív béta-receptor blokkoló szemcseppek között: hogyan élik meg a betegek? Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Ph.D. Tudományos Napok, Budapest 2000. február 16-17. 4. Kóthy P: Automata perimetriás programok és idegrostréteg vizsgálat a nervus opticus megbetegedéseiben. Ophthalmoneurológia eloadássorozat, Budapest 2000. szeptember 1-2. 5. Kóthy P: Otthoni szemnyomásmérés, self-tonometry Ocuton típusú, kézi, applanatios tonométerekkel. Glaucoma Modern, praktikus kérdések és válaszok a gyakorló szemorvos számára. A Semmelweis Egyetem I. sz. Szemészeti Klinikájának tudományos ülése, Budapest 2000. szeptember 9. 6. Kóthy P, Vargha P, Holló G: Az Ocuton-S ön-tonométerrel és a Goldmann applanációs tonométerrel felvett 24-órás szemnyomásgörbék összehasonlítása. Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Ph.D. Tudományos Napok, Budapest 2001. február 21-22. 7. Kóthy P, Holló G: Befolyásolják-e a glaucoma ellenes szemcseppek a retinális arteriola átmérot? A Magyar Szemorvostársaság tudományos ülése, Budapest 2002. február 22. 8. Kóthy P: Glaucoma diagnosztika a Heidelberg retina Tomográf II készülékkel és a GDx Idegrostréteg Analizátorral: értékelés és összehasonlítás a gyakorló szemorvos szempontjából. A Magyar Szemorvostársaság Glaucoma Szekciójának tudományos ülése, Budapest 2002. szeptember 28. 13