KIRALITÁS Dr. Bakos József egyetemi tanár annon Egyetem, Kémia Intézet, Szerves Kémia Intézeti Tanszék 8201 Veszprém, f. 158 E-mail: bakos@almos.vein.hu
Kiralitás
Kiralitás a templomokban
Kiralitás a templomokban
ptikailag tiszta Convolvulus arvensis Lonicera sempervirens
A csigák irányultsága
Racém
Kiszimatolható kiralitás LIMÉ (S) citrom illat (R) narancs illat
Ízlelhető irányultság ASZARTÁM ASZARAGI 2 2 (S) keserű 2 2 (R) édes
Enantiomerek eltérő biológiai hatása DA 2 (S) vérnyomás szabályozó 2 (R) nincs hatás CTERGA (S) teratogén (R) nyugtató
Enantiomerek eltérő biológiai hatása RALL (S) antihypertensive antiarythmic (R) contraceptive
A dioktil-ftalát metabolizmusa C 2 C 3 CC 2 C(C 2 ) 3 C 3 * CC 2 C(C * 2 ) 3 C 3 (R,R) (S,S) (R,S) C CC 2 C(C * 2 ) 3 C 3 C 2 C 3 I II C 2 C 3 III C C + C 2 C 3 C 3 (C 2 ) 3 CC 2 * IV Teratogén aktivitás: V > II > I (R)-V teratogén (S)-V hatástalan C 2 C 3 C 3 (C 2 ) 3 CC * R.-S. auck, C. Wegner,. Blumtritt, I.. Fuhrhop,.-au, Life Science, 46, 513, (1990) V
Gyógyszerek 668 Gyógyszerek kiralitása és származása Természet és félszintetikus 147 Szintetikus 521 em királis 2 Királis 145 em királis 269 Királis 252 Millership, J.S., Fitzpatrick, A.; Chirality, 5, 573-576, 1993 ptikailag tiszta formában forgalmazva 119 Racém formában forgalmazva 8 ptikailag tiszta formában forgalmazva 110 Racém formában forgalmazva 140
övényvédőszerek kiralitása és származása Természetes 13 Királis 13 ptikailag tiszta formában forgalmazva 13 övényvédőszerek 550 Szintetikus 537 em királis 447 Királis 90 ptikailag tiszta formában forgalmazva 9 Racém vagy izomer elegyként forgalmazva 83
Gazdaságossági szempont 2,4-pentándiol szintézise: Raney-i 100oC, 100 bar 2 0.032 /1g 3.8 /1g Arány: 1 118 (S,S)-TA-aBr-M-Raney-i 100oC, 100 bar 2 0.032 /1g 118.6 /1g Arány: 1 3706 (R,R)-TA-aBr-M-Raney-i 100oC, 100 bar 2 0.032 /1g 74.3 /1g Arány: 1 2320
Aszimmetrikus redukció asználható aminosavak, aminok, alkoholok és β- amino-alkoholok előállítására. X R3 R 1 R 2 2 or hydrogen donor catalyst X R3 R 1 R 2 where X = C(), or
Kiemelkedő jelentőségű királis Me Me ligandumok C 3 C 3 C 3 3 C C 2 h 2 C 2 h 2 h h 2 h 2 h 1 AM 2 DIAM 3 DI 4 henyl-b-glu h 2 (C 6 11 ) 2 R R' h 2 h 2 h 2 5a R=R'=C 3 Chiraphos 5b R=, R'=C 3 rophos 5c R=, R'= c-hexyl Cycphos h 2 har 6a Ar=h BD 6b Ar=m-C 6 4 S 3- a + C 2 h 2 t-bu 7 BM Fe 8 Josiphos h 2 h 2 3 C C 3 C 3 (R) 2 (R) 2 9 BIA 10 Duphos 11 ennhos Amrani, Y., Lecomte, L., Sinou, D., Bakos, J., Tóth, I., eil, B.: rganometallics 8, 542 (1989) Bakos, J., eil, B., Markó, L: J. rganometal. Chem. 253, 249 (1983) 3 C 12 R=3,3'-dimethyl- 2,2'-biphenyl
Knowles katalizátor Knowles fejlesztette ki Monsanto-nál. Kitünően alkalmazható arilaminosavakra. em kíván egy alkén izomert. Általában azlaktonból nyerhető, de más szintézisút is ismert. Ar 2, 50-60 psig Ar X C 2 R 2 2, i-r [Rh(CD)(dipamp)]BF X * C 2 R 2 4 Dipamp = Me Me
Aromás ketonok enantioszelektív Szubsztituens tolerancia: F, Cl, Br, I, CF 3, C 3, C 2 C 6 5, CC(C 3 ) 2, 2, 2, R 2 hidrogénezése R. oyori, T. hkuma, Angew. Chem. Int. Ed. 40, 41 (2001)
Metolachlor Dual Cl Cl Cl Cl (R ax,1s) (S ax,1s) (R ax,1r) (S ax,1s) aktív sztereoizomerek inaktív sztereoizomerek R. oyori, T. hkuma, Angew. Chem. Int. Ed. 40, 41 (2001)
Metolachlor Dual Ir-xyliphos (RS ax,1s) Ar 2 Fe h 2 Ar = 80 bar of 2, 50 C, konv. 100%, 4 h, ee 79 % S/C 1 000 000, TF 1 800 000, 1 g katalizátor / 1 t termék, 10 000 t/év F. Spindler, b. ugin, E A-0256982 (1988); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 29, 558 (1990)
A szubsztrátum koordinációja si-re re-si +kat* +kat* C C CC 3 CC 3 2 2 C C C 2 C C C 2 CC 3 C (R) (S)
BD-Rh komplex lehetséges konformációi [Rh((S,S)-BD)BD]Cl 4 [Rh((S,S)-BD)CD]Cl4 γ δ Bakos, J., Tóth, I., eil, B., Markó, L.: J. rganometal. Chem., 279, 23 (1985); Bakos, J.,Tóth, I., eil, B., Szalontai, G., árkányi, L., Fülöp, V: J. rganometal. Chem,. 370, 263 (1989).
Mechanizmus Me 2 C Rh h h C 2 Me Rh C 2 Me 2 h CMe 2 Me 2 C Rh h Major manifold Rh S S Minor manifold C 2 Me Rh h S S Rh S C 2 Me h h Minor product C 2 Me Me 2 C h Major product S Rh Me 2 C h
(S)-Binafto[d,f][1,2,3] dioxafoszfepin etes kelátgyűrű Konformációs merevség (sp 2 szén atomok) Stabilitás atropizomerizációval szemben Csavart kád konformáció A szintézis kétlépéses A diol és az alkohol rész variálható Kiralitás BIL-, 8 -BIL-vázból, vagy az alkoholból.
Dimetil-itakonát aszimmetrikus hidrogénezése 2 [Rh(CD) 2 ]BF 4 + L* C 3 C CC 3 C 3 C CC 3 C(C 3 )h C(C 3 ) 2 M. T. Reetz, G. Mehler, Angew. Chem. Int. Ed. 39, 3889 (2000) I. Gergely, C. egedüs, Á. Szöllősy, A. Monsees, T. Riermeier, J. Bakos, Tetrahedron: Asymmetry 14,1087 (2003)
Szubsztrátum katalizátor (S/C) arány növelése -R S/C t [min] Konv. [%] E.e. [%] -C(C 3 )h 10 000 15 100 97.7 (S) -C(C 3 )h 20 000 15 91.9 98.5 (S) -C(C 3 )h 40 000 15 58.9 95.9 (S) -C(C 3 ) 2 10 000 15 98.2 96.8 (S) -C(C 3 ) 2 20 000 15 96.9 96.5 (S) -C(C 3 ) 2 40 000 15 72.9 95.5 (S) Reakciókörülmények: ldószer C 2 Cl 2, 23 C, p( 2 ) = 20 bar, /Rh = 2, R c (szubsztrátum) = 0.467mol L -1 Bakos, J., Cserépi-Szűcs, S., egedüs, C. Markó, Á. Szöllősy, Can. J. Chem. 73, 725 (2001) Cserépi-Szűcs, S., Bakos, J.: Catalysis for the Fine Chemical Industry Volume 3, chapter 12.3, John Wiley & Sons Ltd, ew York, 238-244 (2004)
Szubsztrátum koncentrációjának növelése C(C 3 ) 2 S/C c (S) [mol L -1 ] t [min] Konv. [%] E.e. [%] 20 000 0.877 20 100 96.5 (S) 20 000 4.166 20 94.9 96.0 (S) 20 000 7,100 20 90.6 95.4 (S) 40 000 5.263 20 95.1 96.9 (S) 80 000 6.060 60 20.9 83.1 (S) Reakciókörülmények: ldószer C 2 Cl 2, 23 C, p( 2 ) = 20 bar, /Rh = 2 I. Gergely, C. egedüs, Á. Szöllősy,. Gulyás, A. Monsees, T. Riermeier, J. Bakos, Tetrahedron: Asymmetry 14,1087 (2003)
Az atropizomerek szerkezete Θ Biaril Biaril atropizomer váz váz Ar 2 Ar 2 Ar 2 Ar 2 β M Aril szubsztituensek Arilszubsztituensek
(S)-BIL-alapú difoszfinitek és ródium- komplexeinek szintézise Cl 3 + R 2 R 2 Cl 2 ArMgBr R 2 Ar 2 Cl(g) ClAr 2 Ar 2 Cl Ar 2 Ar 2 (L) 2 Rh + BF 4 - L = CD Ar 2 Rh + - (L)BF 4 Ar2 Ar = Ar 2 Ar 2 F 3 C CF 3 C 3 CF 3 Gergely, I., egedüs, C., Madarász, J., Szöllősy, Á., Monsees, Bakos, J.: Tetrahedron: Asymmetry 2507 (2004)
2 [Rh(CD) 2 ]BF 4 + L* C 3 C CC 3 C 3 C CC 3 Ar= Ar 2 Ar 2 F 3 C CF 3 CF 3 C 3 E.e. (%): 50.9 65.6 81.3 81.0 93.8 Reakcióidő (min): 90 30 17 10 14 Ar= Ar 2 Ar 2 F 3 C CF 3 CF 3 C 3 E.e. (%): 51.6 72.9 89.5 91.5 93.9 Reakcióidő (min): 90 20 7 9 5 Reakciókörülmények: ldószer C 2 Cl 2, 22 C, p( 2 ) = 20 bar, /Rh = 2.2, S/C = 500. I. Gergely, C. egedüs, Á. Szöllősy, A. Monsees, T. Riermeier, J. Bakos, Tetrahedron Lett. 44, 9025 (2003)
Difoszfinitek elektronikus hatása CC 3 CC 3 CC 3 [Rh(CD) 2 ]BF 4 + L CC 3 Ar= Ar 2 Ar 2 F 3 C CF 3 CF 3 C 3 E.e. (%): 30.9 48.7 92.5 95.4 98.6 Reakcióidő (min): 105 50 25 13 6 Reakciókörülmények: szubsztrátum/katalizátor = 500, p( 2 ) = 7 bar, szobahőmérséklet, oldószer C 2 Cl 2. I. Gergely, C. egedüs, Á. Szöllősy, A. Monsees, T. Riermeier, J. Bakos, Tetrahedron Lett. 44, 9025 (2003)
Az enantiomer arány logaritmusának a változása σ függvényében (S)-BIL-difoszfinit (S)-BIL-diphosphinites (S)- 8 -BIL-difoszfinit (S)-8-BIL-diphosphinites 2 Ar 2 Ar 2 Ar 2 Ar 2 1,5 log(r /S ) 1 0,5 R 2 = 0,9824 R 2 = 0,973 0-0,4-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 ammett-féle szubsztituens konstansok (σ) Gergely, I., egedüs, C., Bakos, J.: Catalysis for the Fine Chemical Industry. Volume 3, John Wiley & Sons Ltd, ew York, in press (2006)
Az enantiomer arány logaritmusának változása σ függvényében log(r/s) log(ksubst/k) 1,75 1,25 y = -0,5038x + 0,9379 R 2 = 0,973 Ar 2 Ar 2 0,75 0,25-0,25-0,4-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 y = -0,6863x + 0,0345 R 2 = 0,9929-0,75 ammett-féle szubsztituens konstansok (s)
Mechanizmus Me 2 C Rh h h C 2 Me Rh C 2 Me 2 h CMe 2 Me 2 C Rh h Major manifold Rh S S Minor manifold C 2 Me Rh h S S Rh S C 2 Me h h Minor product C 2 Me Me 2 C h Major product S Rh Me 2 C h
Összefoglalás agy aktivitású és szelektivitású homogénkatalitikus rendszerekalakíthatók ki a ligandum szerkezetének finom hangolásával. A ligandum elektronikus jellegének szabályozásával a katalizátor aktivitása és enantioszelektivitása tervezhető.