Vakcináció 2016. december
17.21 ábra Az immunológiai védettség kialakításának módjai Aktív immunitás akkor alakul ki, ha maga a kórokozó váltja ki az immunválaszt. Ilyenkor immunológiai memória is létrejön. Passzív immunitás esetében a kórokozó, ill. annak terméke (toxinja) ellen védő ellenanyag (szérum) jut a szervezetbe. Ilyenkor nem jön létre immunológiai memória.
Immunterápiás eljárások az immunrendszer működésének módosítása Immunstimuláció -kórokozók elleni válasz elősegítése -tumorsejtek elleni válasz elősegítése Immunszuppresszió Immunmoduláció -autoimmun folyamatok gátlása -allergiás folyamatok gátlása -transzplantációs tolerancia létrehozása -az újszülöttkori hemolítikus betegség kialakulásának megakadályozása -a TH1 / TH2 egyensúly eltolása autoimmun vagy allergiás kórképekben -az ellenanyagválasz izotípus megoszlásának megváltoztatása allergiás kórképekben
17.2. ábra Az immunválasz kialakulása és lezajlása patogén hatására Memória kialakulása
14.4. ábra Az elsődleges és a másodlagos immunválasz
Az oltás tapasztalati alapja Ha egyes fertőző betegségeken valaki átesik, azt többé nem kapja el. Immunológiai magyarázat: Az első fertőzéskor kialakult memória védelmet biztosít.
Varioláció Varioláció: oltás feketehimlő varból származó porral (kórokozóval) > 1 2% halálozás szemben a természetes fertőzés esetén megfigyelt 30% halálozással Európai bevezetés:1723 Betiltás: 1840 Vakcináció Tapasztalat: a tehénhimlővel fertőzött fejőnők védettek a himlővel szemben Benjamin Jesty 1774 titokban vakcinál Edward Jenner 1796-ben nyíltan, dokumentálta, kísérletes alátámasztás Edward Jenner
Az immunizáció első lépései Magyarországon Az 1760-as években a királyi család sok tagját vitte el a feketehimlő. Mária Terézia is megbetegedett, még az utolsó kenetet is felvette 1767-ben, de szerencsésen mégis meggyógyult. Mária Terézia ezután elkötelezett híve lett a feketehimlő elleni akkori egyetlen védekezési módnak, az inokulációnak (az immunizáció elődje). Jó példával elöl járva minden gyermekét beoltotta. Támogatta széleskörű inokulációs program bevezetését az egész Habsburg birodalomban. Mária Terézia 1740-1780
A védőoltások célja Védettség = immunitás mesterséges kialakítása egy adott kórokozó ellen Cél, hogy speficikus és tartós legyen a védettség Védettség kialakítása: - aktív vagy - passzív immunizálással
Aktív immunizáció az immunválasz a védendő szervezetben alakul ki, antigénprezentációt követően; memória T- és B-sejtek alakulnak ki Vakcina (oltóanyag) fajták Vakcina Élő, de betegséget nem okozó, attenuált (legyengített) kórokozó (vírus, baktérium) Elölt,, inaktivált, azaz élő kórokozót nem tartalmazó vakcinák Kórokozó komponenseket tartalmazó alegység vakcinák Konjugált vakcinák
Oltóanyag: Passzív immunizáció humán (esetenként állati) szérumból előállított immunglobulin hiperimmuniizálás szükséges (IgG) Azonnali védelmet biztosít, de csak átmeneti a hatás (az immunglobulin lebomlik, kiürül egy-két hét alatt) Biztonságos védelem: max. 1 hónap Alkalmazás: Immunhiányos állapotokban rendszeres immunglobulin pótlás (IVIG IntraVénás ImmunGlobulin) Közvetlen fertőzési veszély esetén hepatitis B (HBsAg poz anyák újszülöttei, tűszúrásos sérülés), tetanusz, hepatitis A CMV (transzplantáltak)
Az antigén jellemzői az immunrendszerben kiváltott folyamat alapján: - immunogenitás immunválaszt kiváltó hatás (ag: immunogén) - tolerogenitás immunológiai válaszképtelenség (ag: tolerogén) - antigenitás spec. reakciókészség immunsejtekkel, ellenanyaggal A recipiens szerepe! Az antigének kémiai természete: a természetes antigének elsősorben fehérjék, de szinte bármi más kémiai természetű anyag is lehet ag (széhidrátok, lipidek, fémionok, gyógyszerek etc.)
Az antigének felépítése Antigén - amit az adaptív immunrendszer felismer (antiszomatogén Detre László) Az antigén részei: - hordozó - epitopok (antigéndetermináns csoportok) Haptének: kis molekulák, csak hordozóhoz kötve imunogének
Oltóanyag előállítása aktív immunizáláshoz
Aktív immunizáció Vakcina Vakcina (oltóanyag) fajták élő, de betegséget nem okozó, attenuált (legyengített) kórokozó (vírus, baktérium) BCG, kanyaró, mumpsz, rubeola (MMR), varicella zooster virus (VZV), sárgaláz vírus)
Embert fertőző vírus legyengítése állati sejtekben való tenyésztéssel A patogén vírust emberi sejtben tenyésztik A patogén vírussal más fajból származó sejtet (pl. majom) fertőznek meg A vírus többszörösen mutálódik, és jól szaporodik a majom sejtben Ezután a vírus nem képes emberi sejtben szaporodni, és így vakcinaként használható
17.22 ábra Patogén vírus gyengítésének módjai genetikai módszerekkel Nem patogén mutánsok kifejlesztése: Vírus: polio, mumps, rubella, kanyaró, stb. A virulenciához szükséges gén eltávolítása vagy mutációja Baktérium: Salmonella typhy : nem fertőző mutánsok szelekciója (az LPS szintézishez szükségesudp galactóz epimeráz enzim mutációja a mutánsban kevesebb LPS)
Kórokozó komponenseket tartalmazó vakcinák Alegység vakcinák Kórokozó eredetű fehérjék: - hatástalanított toxinok = toxoidok diftéria toxoid tetanusz toxoid acelluláris pertussis - Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) - influenza HA+NA
Konjugált vakcinák Haemophilus Influenzae B, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae Agyhártyagyulladás, tüdőgyulladás, szepszis Szénhidrát burok - csak B-limfocitákat aktivál T-sejttől független immunválasz - nem alakul ki memória! Két éves kor alatt hiányzik a válaszképesség (TI válasz nincs)
tetanusz toxoid Konjugált vakcinák bakteriális poliszacharid - a B-sejtek megkötik és bekebelezik a bakteriális poliszacharid és tetanusz toxoid konjugátumot, - a toxoid-specifikus segítő T sejtek (melyek korábban keletkeztek) felismerik az MHC II peptid (toxoid) komplexet, - és aktiválják a B-sejtet poliszacharidspecifikus antitest termelődik Pl.: Haemophilus influenzae B-típus elleni - vakcina
Vírus-ellenes vakcinák
A vírusfertőzések típusai: Akut polio, influenza, mumpsz, sárgaláz Látens, visszatérő herpes, varicella, EBV Akut, perzisztáló HIV, hepatitis B, hepatitis C
17.7. ábra A vírusfertőzés alatt lezajló veleszületett és adaptív immunreakciók időkinetikája
A vírus-specifikus ellenanyagok célpontjai és szerepük
DNS vakcina előállítása Ellenanyag termelés + citotoxikus T sejtek megjelenése hatékony védelem vírusok ellen Az influenza vírus hemagglutinin génjének plazmidba klónozása A klónozott gént tartalmazó vektor izomba oltása Egér fertőzése influenza vírussal Vírus-titer mérése, a DNS-vakcinált állat Nem fertőzödött
DNS vakcina előállítása Pl.: WNV (West Nile Virus) Nyugat-Nílus vírus Cél: immunválasz kialakítása az E (envelope protein) és az M (transz-membrán protein) ellen
Tumor ellenes vakcina DC-vel 1. A beteg monocitából in vitro differenciáltatott DC + tumor-antigének 2. az érett, tumorból származó peptidet bemutató DC visszajuttatása a betegbe 3. in vivo keletkeznek a tumor-ellenes CTL-k 3. 1. 2. Saját kísérlet tumor esetében Ralph STEINMAN (Nobel-díj a DC felfedezésért) Később: Steve JOBS (Apple elnöke)
Adjuvánsok (adjuvare segíteni) Az immunogenitást fokozzák gyulladás keltés, depot-képzés etc. - a veleszületett immunelemek fontossága! Az immunizálás hatékonyságát befolyásolja az - ag szerkezete - ag dózisa - a beadás helye (iv., ip., id., po., etc.) - a recipiens szervezet - etc. Az antigén beadás módja/helye: táplálékkal (per os p.o.) intravénásan (i.v.) bőrbe (intradermális i.d.) bőr alá (szubkutan s.c.) izomba (intramuszkuláris - i.m.) peritoneumba (intraperitoneális i.p.)
Adjuvánsok - antigén-depot kialakítása, - immunstimuláció - immunmoduláció Rövidítések: ISCOMs, immunostimulating complexes; O/W, oil-in-water emulsion; PRR, pattern-recognition receptor; TLR, Toll-like receptor; W/O, water-in-oil emulsion.
ISCOM (ImmunoStimulating COMplex) ISCOM: szaponin, koleszterol, foszfatidil-kolin 40 nm átmérőjű gömböcskék, melyekbe peptidek zárhatók Állatgyógyászatban használják. Immunstimuláló komplex peptiddel Fúzió az APC-vel Peptid transzport az ER -be Peptid bemutatása az MHCI-en a T sejtek számára
Sikeres vakcinációs kampányok (USA-beli adatok)
Miért nehéz a paraziták ellen védőoltást előállítani?
17.17. ábra Az emberek számára legnagyobb veszélyt jelentő egy- és többsejtű paraziták Egy szimbolikus figura 100 000 fertőzött egyént jelent; a méret a betegek számának nagyságrendjére utal. Így pl. a malárias betegek száma több mint 100 millió. 7.2. táblázat. A leggyakoribb emberi megbetegedést okozó kórokozók Paraziták Egysejtűek, protozoa Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Leishmania donovani, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Toxoplasma gondii Férgek Bélben élősködők Trichuris trichura, Trichinela spiralis, Ascaris lumbricoides Szövetekben élősködők Onchocerca volvulus Mételyek Vérben, májban Schistosoma mansoni
17.18. ábra A malária (váltóláz) kialakulása a Plasmodium falciparum életciklusa
A patogén azonosítását követő sikeres, félsikeres és eddig még sikertelen oltóanyag-fejlesztés az idő függvényéban
Teljes siker:
Diseases for which effective vaccines are still needed. *The number of people infected is estimated at ~200 million, of which 20 million have severe disease. Current measles vaccines are effective but heat-sensitive, which makes their use difficult in tropical countries. Estimated mortality data for 1999 from World Health Report 2000 (World Health Organization).
Vakcinák /kísérleti szakaszban a vakcina típusa vírus baktérium parazita élő, legyengített kórokozó polio, kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő, sárgaláz, rotavírusok, dengue láz, hepatitis A, tuberkulózis, tífusz, kolera, shigellózis, lepra elölt kórokozó polio, influenza, veszettség, hepatitis A/B szamárköhögés, tífusz, kolera, lepra, H. pylori, malária toxinok diftéria, tetanusz, kolera, lépfene, shigellózis, E. coli alegység vakcinák hepatis B, herpes simplex 2, influenza, papilloma, HIV, veszettség HiB, szamárköhögés, tífusz meningococcusok, pneumococcusok, H. pylori, vektor vakcinák HIV, kanyaró, veszettség tuberkulózis, tífusz, kolera, shigellózis malária, schistosomiasis, leishmaniasis malária nukleinsav vakcinák HIV, influenza, herpes simplex 2, veszettség, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, papilloma, HTLV1, CMV tuberkulózis, tífusz malária, schistosomiasis, leishmaniasis
Vakcina TERVEZÉS az epitóp kiválasztása az adjuváns kiválasztása irányítás, a bejuttatás helyének és módjának kiválasztása
! A nyáj-immunitás fontossága take-home message
A védőoltások és az átoltottság fontossága -a nyáj-immunitás kialakulásában Forrás: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) www.vaccine.gov Ha senki nincs beoltva egy adott kórokozó ellen, akkor a beteg emberek (piros) megfertőzik a közösség többi tagját (kék). Ha csak néhányan vannak beoltva (sárga), azzal magukat ugyan megvédik, de a közösség védelméhez ez nem elég.! Amikor az átoltottság mértéke nagy (90-95%-os), a beoltott emberek pajzsként védik azokat is, akik nem kaptak védőoltást. Ha csökken az átoltottság mértéke (pl. a szülők nem engedik beoltani a gyereket), akkor újra megjelenik a szamárköhögés (pertussis), a kanyaró etc.
Bejelentett kanyaró-esetek 2015-ben Európában Magyarországon az átoltottság mértéke közel 100%! http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/measles/epidemiological_data/pages/measles_maps.aspx
Nincs új a nap alatt: a védőoltások elleni agitálás egyidős a védőoltásokkal!! XVIII. század napjaink