!HU0000033T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 732832 (22) A bejelentés napja: 0. 03. 29. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 00732832 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 17378 A1 0... (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 17378 B1 08. 01. 16. (1) Int. Cl.: C07D 9/ (06.01) C07B 3/00 (06.01) () Elsõbbségi adatok: 08972P 04. 04. 02. US (72) Feltalálók: Tellers, David M., Rahway, New Jersey (US); Humphrey, Guy R., Rahway, New Jersey (US) (73) Jogosult: Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (US) (74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Cikloalkanoindolszármazékok elõállítására alkalmas aszimmetrikus hidrogénezõeljárás (7) Kivonat A jelen találmány tárgya eljárás (I) képletû királis cikloalkanoindol DP¹receptor antagonisták nagy enantiomerfelesleggel történõ elõállítására. HU 003 3 T2 A leírás terjedelme 12 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A találmány háttere A WO03/0622 számú szabadalmi iratban a következõ képletû DP¹receptor antagonista aktivitású cikloalkanoindolszármazékokat ismertetik: Fennáll az olyan hatékony eljárás iránti igény, amellyel ezen vegyületeknek a kívánt sztereoizomer enantiomerdúsított formáját állítják elõ. A találmány összefoglalása A találmány tárgya átmenetifémmel katalizált enantioszelektív hidrogénezéssel megvalósított eljárás királis DP¹receptor antagonista és ezek intermedier vegyületeinek elõállítására. A találmány részletes ismertetése A jelen találmány tárgya aszimmetrikus hidrogénezõeljárás legalább 0% enantiomerfelesleggel (ee) képzõdõ (I) képletû vegyületek vagy sóik állítására: ahol a képletben: n értéke 1 vagy 2; R 1 jelentése H, Br vagy SO 2 CH 3 ;és R 2 jelentése H, benzil¹, 4¹nitro-benzil¹, 4¹aminobenzil¹, 4¹trifluor-metil-benzil- vagy 4¹klór-benzil-csoport, amely tartalmazza egy (II) képletû vegyület vagy egy sójának (I) (II) 1 2 3 4 0 vagy (2) egy ródium-királis ferrocenil-foszfin ligandum komplex vagy (3) egy ródium-tmbtp komplex. Az olyan (I) képletû vegyületek, amelyekben R 1 jelentése SO 2 CH 3 és R 2 jelentése 4¹klór-benzil- vagy 4¹trifluor-metil-benzil-csoport és ezek gyógyászatilag elfogadható sói DP¹antagonisták, és jól alkalmazhatók allergiás rinitisz, asztma, niacinindukált kivérzés, valamint más DP¹receptor-közvetítésû állapot, rendellenesség vagy betegség kezelésére. Az olyan (I) képletû vegyületek, amelyekben R 1 jelentése H vagy B vagy R 2 jelentése H, benzil¹, 4¹nitro-benzil- vagy 4¹amino-benzil-csoport, a kívánt DP¹antagonistává közvetlenül transzformálható intermedierek. A jelen találmány szerinti eljárás elsõ változatában a fém-királis ligandum egy ruténium-axiálisan királis foszfin ligandum komplex. Ennek egyik változatában az axiális királis ligandum a következõk közül választott: BINAP, tol-binap, xil-binap, Synphos, Solvias BINAP, MeO-BIPHEP, hexaphemp, C(1 6)- tunaphos, P¹Phos, xil-p-phos és TMBTP. Egy másik változatban a fém-királis ligandum egy olyan (p¹cimol)ru(axiális királis ligandum) X 2 általános képletû vegyület, amelyben X jelentése a késõbbiekben kerül meghatározásra; a ligandum elõnyösen a következõk közül választott: BINAP, tol-binap, xil-binap, Synphos, Solvias BINAP, MeO-BIPHEP, hexap- HEMP, C(1 6)-tunaphos, P¹Phos, xil-p-phos, és TMBTP, és X jelentése egy halogén¹, például klóratom. A találmány szerinti eljárás második változatában a fém-királis ligandum egy ródium-ferrocenil-foszfin ligandum komplex. Ennek egyik változatában a ferrocenil-foszfin ligandum a következõk közül választott: f¹bi- NAPHANE, Walphos, a (k) képletû josiphos és az (I) képletû tanaiphos. A találmány szerinti eljárás harmadik változatában a fém-királis ligandum egy ródium-tmbtp komplex. Ennek egyik változatában a fém-királis ligandum egy olyan [(COD)Rh(TMBTP)]X képletû vegyület, amelyben X jelentése a késõbbiekben kerül meghatározásra; X jelentése elõnyösen egy halogén¹, például klóratom. A találmány szerinti eljárás negyedik változatában az aszimmetrikus hidrogénezést egy bázis és adott esetben egy I. vagy egy II. csoporthoz tartozó só jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárás ötödik változata egy eljárást szolgáltat legalább 0%¹os enantiomerfelesleggel rendelkezõ (Ia) képletû vegyületek vagy sóik állítására: kezelését egy fém-királis ligandummal és egy hidrogéndonorral, ahol a hidrogéndonor H 2, ahol az eljárást körülbelül 0 psi-tõl körülbelül 00 psi¹ig terjedõ túlnyomáson végezzük, és ahol a fém-királis ligandum (a) egy ruténium-axiálisan királis foszfin ligandum komplex (Ia) amely tartalmazza egy (IIa) általános képletû vegyület 2
(IIa) 1 2 3 4 0 vagy egy sójának kezelését egy fém-királis ligandummal és egy hidrogéndonorral, ahol a hidrogéndonor H 2, ahol az eljárást körülbelül 0 psi-tõl körülbelül 00 psi¹ig terjedõ túlnyomáson végezzük, és ahol a fém-királis ligandum (a) egy ruténium-axiálisan királis foszfin ligandum komplex vagy (2) egy ródium-királis ferrocenilfoszfin ligandum komplex vagy (3) egy ródium-tmbtp komplex. A találmány szerinti eljárás egyik változatában a (IIa) képletû vegyület (Ia) vegyületté történõ aszimmetrikus hidrogénezését egy olyan ruténium-axiálisan királis foszfin ligandum alkalmazásával végezzük, amelyben a ligandum a következõk közül választott: BINAP, tol-binap, xil-binap, Synphos, Solvias BI- NAP, MeO-BIPHEP, hexaphemp, C(1 6)-tunaphos, P¹Phos, xil-p-phos és TMBTP. A fém-királis ligandum például egy olyan (p¹cimol)ru(axiálisan királis ligandum) X 2 képletû vegyület, amelyben X jelentése a késõbbiekben kerül meghatározásra. A királis ligandum elõnyösen a következõk közül választott: BINAP, tol- BINAP, xil-binap, Synphos, Solvias BINAP, MeO- BIPHEP, hexaphemp, C(1 6)-tunaphos, P¹Phos, xil- P-Phos és TMBTP, és X jelentése egy halogén¹, például klóratom. A találmány szerinti eljárás második változatában a fém-királis ligandum (I) egy ródium-ferrocenil-foszfin ligandum. A ferrocenil-foszfin ligandum a következõk közül választott: f¹binaphane, Walphos, a (k) képletû josiphos és az (I) képletû tanaiphos; vagy (2) egy ródium-tmbtp komplex. A találmány szerinti eljárás harmadik változatában a (IIa) képletû vegyület (Ia) vegyületté történõ aszimmetrikus hidrogénezését hidrogénnel, körülbelül 0 psi-tõl körülbelül 00 psi¹ig, például 0 psi-tõl körülbelül psi¹ig vagy 0 psi-tõl körülbelül psi¹ig vagy 0 psi-tõl körülbelül psi¹ig terjedõ túlnyomáson végezzük; a fém-királis ligandum a következõk közül választott: (I) ruténiummal alkotott BINAP¹, tol-bi- NAP¹, xil-binap¹, Syinphos¹, Solvias BINAP¹, MeO- BIPHEP¹, hexaphemp¹, C(1 6)-tunaphos¹, P¹Phos¹, xil-p-phos- vagy TMBTP-komplex; (2) ródiummal alkotott f¹binaphane¹, Walphos¹, (k) képletû josiphosés az (I) képletû tanaiphoskomplex. Az aszimmetrikus hidrogénezést elõnyösen egy bázis jelenlétében végezzük. A találmány szerinti eljárásban a fém-királis ligandum egy olyan optikailag aktív ruténium- vagy ródium-foszfin komplex, amelyet vagy elõre elõállított formában alkalmazunk, vagy egy katalizátorprekurzor és egy királis ligandum összekapcsolásával in situ állítunk elõ. A fém-királis ligandumot általában körülbelül 0,001 mol%-tól körülbelül 0 mol%¹ig, elõnyösen körülbelül 0,2 mol%-tól körülbelül mol%¹ig terjedõ, például 0, mol% mennyiségben alkalmazzuk. A megfelelõ katalizátorprekurzorok közé tartoznak nem korlátozó jelleggel a következõ általános képletû vegyületek: [Ru(L )X 2 ] 2, RuX 3, Ru(L )(allil) 2, [Rh(COD) 2 ]X, [Rh(NBD) 2 ]X, [Rh(COD)X] 2, [Rh(NBD)X] 2, [Rh(COE) 2 X] 2, [Rh(etilén) 2 X] 2, [Rh(tiofén) 2 X] 2, ahol COD jelentése 1,-ciklooktadién, NBD jelentése norbondién, és COE jelentése ciklooktén; X jelentése Cl, Br vagy I, triflát¹, acetát¹, metánszulfonát¹, benzolszulfonátcsoport, BF 4 ¹ vagy B(Ar) 4, és L jelentése arén- (például benzol¹, toluol¹, cimol¹, xilol¹, klór-benzol¹, diklór-benzol-csoport), nitril- (például acetonitrilcsoport), éter- (például tetrahidrofurán¹, metil-t-butil-éter¹, etil-éter-csoport), amin- (például trietil-amin¹, diizopropil-etil-amin-csoport), alkén- (például etilén¹, butén¹, ciklooktén¹, sztirol¹, norbornéncsoport) vagy allil- (például metil-allil-csoport). Az elõre kialakított fém-királis ligandumok megfelelõ képviselõi nem korlátozó jelleggel a következõk: (királis ligandum)rux 2, (királis ligandum)rux 2 (Y), ahol Y jelentése dimetil-formamid¹, trietil-amin¹, dimetil-szulfoxid- vagy acetoncsoport, és X jelentése a fentiekben meghatározott. A ruténium- és ródiumkatalizátor prekurzorok a szakirodalomban jól ismertek, és akár kereskedelmi forgalomban beszerezhetõk, akár ismert irodalmi eljárásokkal elõállítható vegyületek. Az axiálisan királis foszfin ligandum kifejezés egy olyan optikailag aktív difoszfint jelent, amelynek optikai aktivitása egy egyetlen kötés körül létrejövõ, korlátozott forgás eredményeként jön létre, elválasztható enantiomerek képzõdését eredményezve. Az axiálisan királis foszfin ligandumok közé tartoznak nem korlátozó jelleggel az 1. számú táblázatban bemutatott olyan vegyületek, amelyekben Ar jelentése például fenil¹, m¹ vagy p¹tolil¹, xilil- és metoxi-fenil-csoport; Z jelentése például metil¹, fenil- vagy metoxicsoport; R a és R b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil¹, trifluor-metil- vagy metoxicsoport; és R c jelentése H vagy fenilcsoport. Jellemzõ képviselõik a következõ vegyületek: BINAP [(a) képletû vegyület, amelyben Ar=fenilcsoport], tol-binap [(a) képletû vegyület, amelyben Ar=p-tolil-csoport], xil-binap [(a) képletû vegyület, amelyben Ar=3,-xililcsoport], H8¹BINAP [(b) képletû vegyület, amelyben Ar=fenilcsoport], Synphos kereskedelmi nevû vegyület [(c) képletû vegyület, amelyben Ar=fenilcsoport], SEGPHOS [(d) képletû vegyület, amelyben Ar=fenilcsoport], Solvias BINAP [(e) képletû vegyület, amelyben Ar=fenilcsoport], Solvias xyl-binap [(e) képletû vegyület, amelyben Ar=3,-xililcsoport], MeO-BIPHEP [(f) képletû vegyület, amelyben Ar=fenilcsoport, Z=metilcsoport, R a =R b =R c =H], hexaphmp [(f) képletû vegyület, amelyben Ar=fenilcsoport, Z=R a =R b =metilcsoport, R c =H]; tunaphos [(g) képletû vegyület, amelyben Ar=fenilcsoport, és n értéke 1 6], TMBTP [(h) képletû vegyület, amelyben Ar=fenilcsoport], P¹Phos [(i) képletû vegyület, amelyben Ar=fenilcsoport], tol-p-phos [(i) képletû vegyület, amelyben Ar=tolilcsoport], xil-p- Phos [(i) képletû vegyület, amelyben Ar=3,-xililcsoport]. 3
1. táblázat (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h) (i) A ferrocenil-foszfin ligandumok kifejezés nem korlátozó jelleggel a 2. táblázatban bemutatott vegyületekre, azaz a (j) képletû Walphosra a képletben R d és R e jelentése egyaránt metil- vagy trifluor-metil-csoport, a (k) képletû josiphosra, az (I) képletû tanaiphosra és az (m) képletû f¹binaphane¹ra vonatkozik. 2. táblázat (j) (k) (l) (m) 4
1 2 3 4 0 A találmány szerinti eljárásban alkalmazható fémkirális ligandumok kereskedelemben beszerezhetõ vagy egy katalizátorprekurzorból és egy királis ligandumból jól ismert irodalmi eljárásokkal elõállítható vegyületek. Az eljárások ismertetését a késõbbiekben bemutatásra kerülõ referenciapéldákban találjuk. A hidrogéndonor lehet hidrogéngáz, hangyasav vagy valamilyen sója, például nátrium-formiát vagy ciklohexadién, elõnyösen hidrogéngáz. A (II) képletû vegyületeket az 1. számú referenciapéldában ismertetett eljárással állíthatjuk elõ. Az aszimmetrikus hidrogénezõeljárásban adott esetben egy bázist, amely lehet szervetlen vagy szerves bázis, alkalmazunk. Az (I) és (II) képletû vegyületek sóit ezekkel a bázisokkal állítjuk elõ. Szervetlen bázisok például a következõ vegyületek: az [I] vagy [II] csoporthoz tartozó fémek hidroxidjai, alkoxidok, ariloxidok, alkilanionok, arilanionok, foszfónium¹, ammónium- és szulfóniumszármazék-ilidek. A szerves bázisok közé tartoznak például a következõ vegyületek: 1,1,3,3-tetrametil-guanidin (TMG), 2,3,4,6,7,8,9,- oktahidropirimidol[1,2a]azepin (DBU), 1,-diazo-biciklo[4.3.0]non-¹én (DBN), arginin, betain, kaffein, kolin, N,N-dibenzil-etilén-diamin, dietil-amin, 2¹dietil-aminoetanol, 2¹dimetil-amino-etanol, etanol-amin, etilén-diamin, N¹etil-morfolin, N¹etil-piperidin, glukamin, glukózamin, hisztidin, hidrabamin, izopropil-amin, diciklohexil-amin, lizin, fenetil-amin, metil-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamingyanták, prokain, purinok, teobromin, trietil-amin, trimetil-amin, tripropilamin, trometamin, a¹metil-benzil-amin, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán (DABCO), butil-amin, dibutil-amin, dimetil-fenil-amin, diizopropil-amin, diizopropil-metilamin, protonszivacs, dimetil-amino-piridin, terc-butilamin, tri-n-butil-amin, trietanol-amin, trimetil-piridin, imidazol, N¹metil-imidazol, tetrametil-piperidin. Az aszimmetrikus hidrogénezést adott esetben egy só, amely lehet egy [I] vagy [II] csoporthoz tartozó fém-halogenid, triflát, szulfonát, acetát és borát jelenlétében végezzük. Az aszimmetrikus hidrogénezést egy szerves oldószerben, adott esetben egy társoldószer alkalmazásával végezzük. Megfelelõen alkalmazhatók a következõ szerves oldószerek: alkoholok, például metanol, etanol, n¹propanol, izopropanol, t¹butanol; észterek, például etil-acetát és izopropil-acetát; amidok, például dimetil-formamid és dimetil-acetamid; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, diklóretán és diklór-benzol; éterek, például metil-t-butil-éter és tetrahidrofurán; ketonok, például aceton és 2¹butanon; arének, például benzol, toluol, xilol; alifás szénhidrogének, például hexán és heptán; nitrilek, például acetonitril; és szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid. Ezeket az oldószereket alkalmazhatjuk önmagukban vagy egy vagy több oldószer elegyeként vagy vízzel kombinálva. A találmány szerinti eljárás egyik változatában az aszimmetrikus hidrogénezést egy hidroxiltartalmú oldószerben, például metanolban végezzük. A reakció-hõmérséklet körülbelül C¹tól körülbelül 1 C¹ig, elõnyösen körülbelül szobahõmérséklettõl körülbelül 70 C¹ig és még elõnyösebben körülbelül C¹tól körülbelül C¹ig terjedhet. A reakció általában körülbelül 72 óra alatt befejezõdik, általában körülbelül 3 órától körülbelül 24 óráig terjed. Ha az aszimmetrikus hidrogénezést hidrogénnel végezzük, az alkalmazott nyomás körülbelül 0 psi-tõl körülbelül 00 psi¹ig; az egyik változatban körülbelül 0 psi-tõl körülbelül psi¹ig; egy második változatban körülbelül 0 psi-tõl körülbelül psi¹ig; egy harmadik változatban körülbelül 0 psi-tõl körülbelül 0 psi¹ig, egy negyedik változatban körülbelül 0 psi-tõl körülbelül psi¹ig és egy ötödik változatban körülbelül 0 psi-tõl körülbelül psi¹ig terjed. Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy az enantioszelektivitás a H 2 -nyomással fordított arányban változik; így ha a hidrogénnyomást növeljük, az enantioszelektivitás általában csökken. Ha a hidrogén nyomása nagyobb, mint körülbelül 00 psi, a termékelegyben a kívánt enantiomer mennyisége kisebb, mint 0%. Különösebb elméleti feltételezések nélkül feltételezzük, hogy a (II) képletû vegyület (az E¹izomer az exociklikus kettõs kötésnél) egy átmenetifémmel katalizált izomerizációs folyamaton megy át a (III) képletû ciklopentánvegyületen keresztül, és a megfelelõ endoizomerré alakul át. Az endoizomer a hidrogénezési szubsztrátum, amely az enantiomerdúsított (I) képletû vegyület képzõdésének növekedését eredményezi. Kis nyomáson az E¹izomer endoizomerré történõ izomerizációja gyorsabb, mint az exociklikus kettõs kötés hidrogenizációja. Ennek megfelelõen a találmány szerinti eljárás egy másik változatában a hidrogénezést 0 psi-tõl körülbelül psi¹ig; elõnyösen 0 psi-tõl körülbelül psi¹ig terjedõ nyomáson végezzük. A találmány szerinti eljárás egy másik változata egy eljárást szolgáltat az (I) képletû vegyület vagy egy sójának legalább 0% enantiomerfeleslegben (ee) történõ elõállítására, amely tartalmazza egy (II) képletû vegyület vagy egy sójának, egy (III) (III) képletû vegyületet vagy egy sójának vagy ezek valamilyen elegyének hidrogénnel végzett kezelését, amelyben a kezelést egy ródium-királis ligandum komplex vagy egy ruténium-királis ligandum komplex és egy bázis jelenlétében, körülbelül 0 psi-tõl körülbelül psi¹ig terjedõ túlnyomáson végezzük. Az aszimmetrikus hidrogénezésnek ebben a kisnyomású változatában az alkalmazott túlnyomás elõnyösen 0 psi-tõl körülbelül psi¹ig terjed, és a többi reakciófeltétel azonos a fentiekben meghatározottakkal.
1. referenciapélda A (13) képletû vegyület elõállítása (1) (2) (3) (4) () (6) (7) () (11) (12) (13) 1. lépés: A (2E)-(2¹oxo-ciklopentilidén)-ecetsav, (3) vegyület elõállítása Egy gömblombikba toluolt (12, ml/g ciklopentanon), ciklopentanont (1 egyenérték) és dietil-oxalátot (1 egyenérték) töltöttünk. A színtelen, homogén oldatot C¹on, nitrogénatmoszférában kevertük. Az oldathoz egy adagolótölcsérbõl, 1 óra alatt nátrium-metoxidot ( tömeg%¹os metanolos oldat, 1 egyenérték) adagoltunk. A kapott szuszpenziót 4 C¹ra melegítettük, és 1 órán át érleltük. A szuszpenziót lehûtöttük 1 C¹ra, és 1 órán át érleltük. A szuszpenziót leszûrtük, és a szûrési maradékot toluollal (7, ml/g ciklopentanon) mostuk. A szûrési maradékot toluollal (7, ml/g ciklopentanon) mostuk, és 1 órán át, nitrogénáramban, majd egy éjszakán át, vákuumban, 4 C¹on 0 szárítottuk, így 2:1 arányú metil/etil-észter elegyként halványsárga, kristályos szilárd (2) vegyületet kaptunk. Egy gömblombikba glioxilsavat (0 tömeg%¹os vizes oldat, 1,28 egyenérték) töltöttünk. Az oldathoz vizet (3,17 ml/ml vizes glioxilsav) adtunk, és lehûtöttük 0 C¹ra. Az oldathoz ezután lassan, körülbelül 1 óra alatt n nátrium-hidroxidot (1,28 egyenérték) adtunk C¹nál kisebb reakció-hõmérséklet fenntartása közben. Az adagolás alatt figyeltük a ph¹t. A végsõ ph¹t 4, (±0,1) értékre állítottuk be. A kapott nátrium-glioxilát-oldatot lehûtöttük 2 C¹ra. Elválasztóedénybe szobahõmérsékleten (2) vegyületet (1 egyenérték) és ionmentes vizet [1 l/mol (2) vegyület] töltöttünk. Az oldatot lehûtöttük C¹ra. Az oldathoz C¹on kétbázisú kálium-foszfátot (1,7 egyenérték) adtunk. A kapott zava- 6
ros oldatot lehûtöttük 3 C¹ra, és ezen a hõmérsékleten, körülbelül perc alatt hozzáadtuk a nátrium-glioxilát-oldatot. Az utóaddíció lejátszódásához az elegyet 3 0 C hõmérsékleten érleltük. Az elegyet felmelegítettük C¹ra, és metil-t-butil-étert [MTBE, 26 ml/mol (2) vegyület] adtunk hozzá. A ph¹t foszforsav (8%, 2,6 egyenérték) hozzáadásával 3,0 (±0,1) értékre állítottuk be. A fázisokat percig alaposan összekevertük, és hagytuk szétválni. Az alsó vizes réteget MTBE [ ml/mol (2) vegyület] hozzáadásával extraháltuk, és az MTBE-rétegeket egyesítettük. Az MTBE-réteget 2¹szer %¹os vizes sóoldattal mostuk, majd ebben a formában tovább felhasználásra alkalmaztuk. 2. lépés: (12) vegyület elõállítása Egy gömblombikba nitrogénatmoszférában klórszulfonsavat (3 egyenérték), majd tionil-kloridot (1, egyenérték) adtunk. Az oldatot (+) (+) C¹ra melegítettük, és 1,4-difluor-benzolt (1 egyenérték) csepegtettünk hozzá 2 óra alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet C¹on, további 1 órán át érleltük, és hagytuk szobahõmérsékletre lehûlni. Ezt az elegyet 1 óra alatt egy hûtött (+ C), metil-t-butil-étert (1 l/mol difluor-benzol) és vizet (1 l/mol difluor-benzol) tartalmazó, kétfázisú oldathoz adtuk. A rétegeket szétválasztottuk, és a szerves réteget vízzel (2 1 l/mol difluor-benzol) mostuk. Egy elválasztóedényben nátrium-szulfitot (1 egyenérték) és nátrium-hidrogén-karbonátot (2 egyenérték) tartalmazó vizes oldatot (1 l/mol difluor-benzol) készítettünk. Ehhez az oldathoz keverés közben, körülbelül +2 C¹on, további 1 óra alatt hozzáadtuk az () vegyületet tartalmazó MTBE-réteget. A kétfázisú oldatot további 1 órán át kevertük, majd a rétegeket szétválasztottuk. A (6) vegyületet tartalmazó vizes oldatot ebben a formában használtuk fel a következõ lépésben. A (6) vegyület vizes oldatához nátrium-hidroxidot (0%, 1,2 egyenérték) és bróm-ecetsavat (1,2 egyenérték) adtunk. A reakcióelegyet (ph=8,) felmelegítettük +90 C¹ra, órán át érleltük, majd a termék kikristályosodásához hagytuk szobahõmérsékletre lehûlni. A kristályokat leszûrtük, vízzel (0, l/mol difluor-benzol) mostuk, és (+) (+) C¹on (olvadáspont C), vákuumban megszárítottuk, így (7) vegyületet kaptunk. Egy teflon gömblombikba N¹metil-pirrolidinont [NMP, 800 ml/mol (7) vegyület)], (7) vegyületet (1 egyenérték) és hidrazint (2, egyenérték, 3%¹os vizes oldat) töltöttünk. Az oldatot 90 C¹ra melegítettük, és 6 órán át, nitrogénatmoszférában érleltük. A reakcióelegyet ezután szobahõmérsékletre hûtöttük, és lassan (1 óra alatt) acetont (2 egyenérték) adtunk hozzá. A hidrazon az aceton hozzáadása után kezdett kristályosodni. Az elegyet szobahõmérsékleten, 1 órán át érleltük, majd vizet [1, l/mol (7) vegyület] adtunk hozzá (körülbelül 1 óra). Az elegyet 1 órán át érleltük, leszûrtük, és 2¹szer vízzel mostuk, majd + C¹on, vákuumban megszárítottuk, így a (11) vegyületet kaptuk. Egy reakcióedénybe, nitrogénatmoszférában THF¹et [1,2 l/mol (11) vegyület], (11) vegyületet (1 egyenérték), tetrabutil-ammónium-jodidot (0,03 egyenérték), 1 2 3 4 0 4¹klór-benzil-kloridot (1,0 egyenérték) és n NaOH-oldatot ( egyenérték) adtunk. A kapott kétfázisú elegyet 0 C¹ra melegítettük, és órán át kevertük. Az elegyet ezután szobahõmérsékletre hûtöttük, és a vizes réteget eldobtuk. A szerves réteget 1%¹os NaCl-oldattal [1 l/mol (11] vegyület] mostuk. A szerves elegyet 0 C¹ra melegítettük, és 0, óra alatt metánszulfonsavat (MSA, 1,1 egyenérték) adtunk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyhez 0,1 tömeg% MSA oltósót adtunk a kristályosodás megkezdéséhez. Az elegyet 0 C¹on érleltük 2 órán át, majd 1 óra alatt MTBE¹t [4 l/mol (11) vegyület] adtunk hozzá. Az elegyet további 2 órán át, 0 C¹on tartottuk, majd szobahõmérsékletre hûtöttük, és 2 órán át érleltük. Az elegyet leszûrtük, a leszûrt anyagot 2¹szer MTBE-vel mostuk, és + C¹on, vákuumban megszárítottuk. Így a (12) hidrazin/msa¹só vegyületet kaptuk. 3. lépés: (13) vegyület elõállítása A) eljárás Egy, a (12) vegyületet (1 egyenérték) tartalmazó acetonitril [3,4 l/mol (12) vegyület] szuszpenzióhoz szobahõmérsékleten hozzáadtuk a (3) vegyület MTBE oldatát (0,813 M MTBE-oldat, 1,1 egyenérték). A kapott szuszpenziót gáztalanítottuk, és 24 órán át +(0 ) C¹on melegítettük. A reakcióelegyhez +0 C¹on vizet [3 ml/mol (12) vegyület] adtunk, és hagytuk lehûlni szobahõmérsékletre. Az elegyet leszûrtük, 90/ arányú acetonitril/víz eleggyel [1,7 l/mol (12) vegyület] öblítettük. A szûrési maradékot kemencében +( 0) C¹on, 24 órán át szárítottuk, és így a terméket kaptuk. B) eljárás Egy gömblombikba (12) vegyületet (1 egyenérték), (3) vegyület diizopropil-amin-sót (DIPA) (egyenérték) és propionsavat [3,33 l/mol (12) vegyület] töltöttünk a megadott sorrendben, 2 C¹on. A szuszpenziót C¹ra melegítettük, és 3 órán át érleltük. 3 perc alatt metánszulfonsavat (1,2 egyenérték) adtunk hozzá. A szuszpenziót 0 C¹on, 1 órán át érleltük, C¹ra hûtöttük, és körülbelül perc alatt vizet [0,33 l/mol (12) vegyület] adtunk hozzá. A szuszpenziót percig érleltük, és leszûrtük. A halványsárga szûrési maradékot %¹os vizes metanollal [% víz, 90% metanol, 2 l/mol (12) vegyület] addig mostuk, amíg színtelen lett. A szûrési maradékot etanollal [1 l/mol (12) vegyület] mostuk. A szûrési maradékot N 2 -áramban, majd vákuumkemencében, C¹on szárítottuk, és így a terméket kaptuk. (13) vegyület TMG¹só elõállítása Egy izopropil-acetamidot (IPAc, 280 ml) és MeOH¹t (1 ml) tartalmazó elegyben (13) vegyületet (70 g, 161 mmol) tartalmazó szuszpenzióhoz 23 C¹on 1,1,3,3-tetrametil-guanidint (TMG, 99%; 24, ml, 193 mmol) adtunk. Ennek hatására a szilárd anyagok feloldódtak. További IPAc¹t (12 ml) adtunk hozzá, és beoltottuk. Ennek eredményeként egy szuszpenzió képzõdött. További IPAc¹t (12 ml) adtunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át érleltük. A szuszpenziót egyidejû IPAc-hozzáadással, állandó térfogaton desztilláltuk. Amikor a felülúszó mennyisége elérte az 7
mg/ml értéket, a desztillálást abbahagytuk, és a szuszpenziót jégfürdõben hûtöttük. A kapott kristályokat leszûrtük, jéghideg IPAc-cal mostuk. Szárítás után 8,6 g, 96,8 tömeg% tisztaságú kristályos szilárd anyagot kaptunk. (13) vegyület DBU¹só elõállítás Egy MeOH-ban (3 ml) (13) vegyületet (0,0 g, 1,2 mmol) tartalmazó szuszpenzióhoz C¹on DBU¹t (99%, 0,21 ml, 1,36 mmol) adtunk. A most már homogén oldatot 23 C¹ra hûtöttük, beoltottuk, és így szuszpenzió képzõdött. A szuszpenzióhoz MTBE¹t (6 ml) adtunk, és érleltük 1 éjszakán át. A szilárd anyagot leszûrtük, majd 4/1 arányú MTBE/MeOH eleggyel mostuk. A (13) vegyület DBU¹só szilárdanyag-mennyisége szárítás után 0,7 g volt. (13) vegyület DBN¹só elõállítása Egy MeOH-ban ( ml) (13) vegyületet (1,00 g, 2, mmol) tartalmazó szuszpenzióhoz C¹on DBN¹t (98%, 0,33 ml, 2,6 mmol) adtunk. A most már homogén oldatot 23 C¹ra hûtöttük, majd lassan, idõszakonkénti oltással MTBE¹t (4 ml) adtunk hozzá. A kapott szuszpenziót percig érleltük. A szuszpenzióhoz további MTBE¹t (11 ml) adtunk, és tovább érleltük. A szilárd anyagot leszûrtük, majd /1 arányú MTBE/MeOH eleggyel mostuk. A (13) vegyület DBN¹só szilárdanyag-mennyisége szárítás után 0,98 g volt. (13) vegyület káliumsó elõállítása Egy MeOH-ban ( ml) (13) vegyületet (1,00 g, 2, mmol) tartalmazó szuszpenzióhoz C¹on KOt- Bu¹t (9%, 28 mg, 2,41 mmol) adtunk lassan, és a kapott zavaros oldatot egy 0,4 m¹es zsugorított szûrõn leszûrtük. A szûrlethez további MTBE¹t adtunk, ami szuszpenzió kialakulását eredményezte. A szuszpenziót percig érleltük. A szilárd anyagot leszûrtük, /1 arányú MTBE/MeOH eleggyel, majd 0%¹os MTBE-vel mostuk. A (13) vegyület káliumsó szilárdanyag-mennyisége szárítás után 0,8 g volt. 2. referenciapélda In situ katalizátor-elõállítás Ruténium Egy inert atmoszférájú kezelõkamrában [(p¹cimol)rucl 2 ] 2 ¹t (0,369 g, 0, mmol) és (S)-BI- NAP¹ot (0,770 g, 1,24 mmol) tartalmazó gömblombikba gáztalanított metanolt (7 ml) adtunk. Az elegyhez gáztalanított toluolt (2 ml) adtunk, és a kapott narancssárga, heterogén oldatot egy újrazárható Kontes-adapterrel ampullába töltöttük. Az ampullát lezártuk, kivettük a kezelõkamrából, és 1 2 órán át, keverés közben 0 C¹on melegítettük. A tiszta, narancssárga oldatot egy kezelõkamrába tettük, és szobahõmérsékleten tároltuk törzsoldatként {a [(p¹cimol)(s¹binap)rucl 2 ] molaritása=körülbelül 0,012}. Ródium Egy inert atmoszférájú kezelõkamrában Rh(COD) 2 BF 4 ¹t és a kívánt királis ligandumot (1,1 mólegyenérték L/Rh) tartalmazó gömblombikba elõzõleg gáztalanított metanolt töltöttünk. Az oldatot 1 órán át, szobahõmérsékleten kevertük. [katalizátor]=0,016 mol. A következõ példákat a találmány további bemutatására ismertetjük nem korlátozó jelleggel. 1 2 3 4 0 1. példa {(3R)-4-(4¹Klór-fenil)-metil-7-fluor--(metil- szulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrociklopenta[b]indol-3¹il}- ecetsav, TMG- és DIPA¹só elõállítás [0042] ábra TMG-só A) eljárás Egy reakcióedénybe (13) vegyületet (3,0 g, 6,9 mmol), MeOH¹t (23 ml) és egy keverõrudat tettünk. A cserszínû szuszpenzió keverését beállítottuk, és fecskendõvel TMG¹t (0,8 ml, 6,9 mmol) adtunk hozzá. A kapott bíbor/barna szuszpenziót gáztalanítottuk ( vákuum/nitrogén), és az edényt kezelõkamrába tettük. Fecskendõvel hozzáadtuk a [(p¹cimol)(s¹bi- NAP)RuCl 2 ] 2 képletû ruténiumkatalizátort (8,1 ml, 0,012 mol, 3/1 metanol/toluol elegyben). Az edényt lezártuk, kivettük a kezelõkamrából, és egy hidrogén/nitrogén/vákuum többágú csõelágazáshoz csatlakoztattuk. A nyomástartó edényhez csatlakozó vezeték gázmentesítése ( nitrogén/vákuum) után a nyomástartó edényben lévõ kevert oldatot gáztalanítottuk (3 nitrogén/vákuum), és keverés nélkül, túlnyomás alatt lévõ hidrogénnel öblítettük (3 psi hidrogén/vákuum). A reakcióoldatot ezután hidrogénnyomás alá ( psi) helyeztük, beállítottuk a keverést, és 4 0 C¹ra melegítettük. A kapott homogénoldatot egy éjszakán át (körülbelül 1 óra) érleltük, majd szobahõmérsékletre hûtöttük, és a reakcióedényt az atmoszférára szellõztettük. ee=91%. B) eljárás Egy kezelõkamrában lévõ reakcióedénybe (13) TMG-sót (2, g, 4,6 mmol), gáztalanított MeOH¹t (2 ml), [(p¹cimol)(s¹binap)rucl 2 ] 2 ¹t (1,9 ml, 0,023 mmol, 0, mol%) és keverõrudat tettünk. Az edényt lezártuk, kivettük a kezelõkamrából, és egy hidrogén/nitrogén/vákuum többágú csõelágazáshoz csatlakoztattuk. A nyomástartó edényhez csatlakozó vezeték gázmentesítése ( vákuum/nitrogén) után a nyomástartó edényt gáztalanítottuk (nitrogén/vákuum ). Az edényt 3 C¹ra melegítettük, és nyomás alatt lévõ hidrogénnel öblítettük (3 hidrogén/vákuum), majd a reakcióedényt hidrogénnyomás alá ( psi) helyeztük. A kevert szuszpenziót egy éjszakán át (körülbelül 1 óra) érleltük, majd szobahõmérsékletre hûtöttük, és a reakcióedényt az atmoszférára szellõztettük. ee=91%. DIPA-só Egy (13) vegyületet (1,0 egyenérték) és EtOH¹t [1 l/mol (13) vegyület] tartalmazó szuszpenziót nitro- 8
génárammal gáztalanítottunk. Ezt a szuszpenziót vákuummal, gáztalanított Et 3 N-nel (1 egyenérték) és gáztalanított EtOH-val [0, l/mol (13) vegyület] öblítve autoklávba töltöttük. Egy kettõs bombaszerkezeten (00 ml és ml) keresztül elõre gáztalanított 4%¹os KOH¹t (1 egyenérték), majd öblítésként EtOH¹t (0 ml) töltöttünk az autoklávba. Ezután egy külön Schlenk-lombikból elõre gáztalanított EtOH¹t (0 ml) töltöttünk a katalizátorbetöltéshez késõbb használandó vezetéken át. Ez az EtOH-betöltés a töltõvezetékben esetleg bennmaradt és a katalizátor károsodását okozó KOH teljes kitisztításához szükséges. Az elegyet nitrogén/vákuum öblítéssel gáztalanítottuk, és egy kettõs bombaszerkezeten (2 I és ml) át 3/1 arányú EtOH/toluol elegyben 0,012 M S¹BINAPRuCl 2 -p-cimol komplexet (0, mol%), majd az öblítéshez EtOH¹t (0 ml) töltöttünk az autoklávba. Az elegyet 3 nitrogénárammal, majd 3 hidrogénárammal, 28 27 C¹on gáztalanítottuk. Az elegyet ezután psi nyomáson, 0 C¹on addig hidrogéneztük, amíg a reakció befejezõdött [HPLC: <0,1 A% (13) vegyület maradt]. Egy gömblombikba betöltöttük a nyers hidrogénezési anyagáramot (164 mg/ml, 1 egyenérték királis szabad sav). Az oldatot etanollal (2,9 l/mol szabad sav) hígítottuk, és DIPA¹t (2 egyenérték) adtunk hozzá. Az oldatot C¹ra melegítettük, és ezen a hõmérsékleten, 3. példa 1 2 körülbelül 1 óra alatt propionsavat (2 egyenérték) adtunk hozzá. A kapott szuszpenziót C¹on, 1 órán át érleltük, majd 1 óra alatt C¹ra hûtöttük, és 1 órán át érleltük. A szuszpenziót leszûrtük, és a szûrési maradékot hideg ( C) etanollal (1,74 l/mol szabad sav) és etil-acetáttal (1,4 l/mol szabad sav) mostuk. A szûrési maradékot N 2 -áramban 1 órán át, majd vákuumban 3 4 C¹on szárítottuk. 2. példa Hidrogénezési eljárás ródiumkatalizátor alkalmazásával Egy kezelõkamrában, inert atmoszférában, egy, metanolban a (13) vegyületet és egy bázist (például TMG¹t) tartalmazó nyomástartó edénybe ródiumkatalizátor-oldatot (0,016 mmol metanolban) töltöttünk. Az edényt lezártuk, kivettük a kezelõkamrából, és egy hidrogén/nitrogén/vákuum többágú csõelágazáshoz csatlakoztattuk. A nyomástartó edényhez csatlakozó vezeték gázmentesítése ( vákuum/nitrogén) után a nyomástartó edényt gáztalanítottuk ( nitrogén/vákuum). Az edényt nyomás alatt lévõ hidrogéngázzal öblítettük (3 hidrogén/vákuum), és hidrogéngázzal nyomás alá helyeztük (90 psi). A kapott szuszpenziót keverés közben, egy éjszakán át (körülbelül 1 óra) érleltük, és a reakcióedényt az atmoszférára szellõztettük, majd megvizsgáltuk. [0048] reakcióvázlat A 2. referenciapéldában ismertetett eljárással katalizátort állítottunk elõ; a hidrogénezés kivitelezését az 1. példa A) eljárás szerint végeztük. L(cimol)RuCl 2 A %¹os konverzió ee% BINAP 0 90 Solvias BINAP 92 88 xil-solvias BINAP 0 89 Synphos 96 89 TMBTP 0 70 (R)-hexaPHEMP 0 88 (S)-C6-TunaPhos 0 8 Reakciókörülmények: 1,2 mol katalizátor, 0 C, 1 óra, psi, 0 mg (13) vegyület/1 ml MeOH. Megjegyzendõ, hogy ha az ee% negatív a kívánt terméket az alkalmazott katalizátor ellenkezõ enantiomerjével állíthatjuk elõ. 4 0 4. példa Az 1. példa szerinti vegyület TMG-sójának konverziója szabad savvá A g 1. példa szerinti termékmintát (9,3/4,7 arányú enantiomer, ezért 9,3 g optikailag tiszta termék) tartalmazó nyers hidrogénezési oldatot (, g) koncentráltuk, majd néhányszor átkevertük etil-acetáttal (AcOEt), hogy ne maradjon benne MeOH/toluol/víz maradék. A térfogatot beállítottuk 12 ml AcOEt/g TMG¹só értékre (1 ml). Az oldathoz vizet (az AcOEthez viszonyítva 1,2 térfogat%: 1, ml) adtunk. A kapott szuszpenziót körülbelül óra alatt + C¹ra melegítettük fel. A szuszpenziót szobahõmérsékletre hagytuk lehûlni, majd órán át érleltük, és leszûrtük. A szûrési maradékot visszakeringetett anyalúggal öblítettük, és végül AcOEt-tel (3 ml) mostuk. Ezután kemencében, + C¹on megszárítottuk, és így ee 98,%¹os kihozatallal körülbelül 9,0 g TMG-sót kaptunk (8,9 g optikailag tiszta TMG¹só; körülbelül 93%¹os kihozatal). A száraz szûrési maradékot (9 g; 7,1 g szabad sav) AcOEt-ben (90 ml) szuszpendáltuk, és 0, n vizes HCl-oldattal (90 ml) mostuk, és így két 9
homogén réteget kaptunk. A rétegeket elválasztottuk, a szerves réteget vízzel (2 7 ml) mostuk. A kapott AcOEt-oldatot Ecosorb C 941-gyel (7 mg, a szabad savhoz viszonyítva tömeg% töltet) kezeltük. A szuszpenziót szobahõmérsékleten érleltük 1 órán át, és solka-floc pelyhen (AcOEt-öblítéssel) leszûrtük. A kapott színtelen oldatot koncentráltuk, és az AcOEt térfogatát kiegészítettük 28,4 ml¹re, és vizet adtunk hozzá (142 l, KF 000¹re). Az elegyet + C¹ra melegítettük oldódásig. Lassan n¹heptánt adtunk hozzá (körülbelül 8 ml¹t) a kristályosodáshoz. Az elegyet + C¹on érleltük, körülbelül 1 órán át, és hozzáadtuk a maradék n¹heptánt (körülbelül,6 ml) + C¹on, 1 2 óra alatt, majd néhány órán át érleltük, és hagytuk szobahõmérsékletre lehûlni. Leszûrtük, és 80/ arányú n¹heptán/acoet eleggyel (körülbelül 0 ml) öblítettük, és kemencében, C¹on, 24 órán át szárítottuk, és így körülbelül 6,6 g szabad sav terméket kaptunk ee 99,7% kihozatallal. Az 1. példa szerinti DIPA¹só konverziója szabad savvá AcOEt-ben (90 ml) szuszpendált 1. példa szerinti száraz szûrési maradék DIPA-sót (9 g) 0, n vizes sósavoldattal (90 ml) mostuk, és így két homogén réteget kaptunk. A rétegeket elválasztottuk, a szerves réteget vízzel (2 7 ml) mostuk. A kapott AcOEt-oldatot Ecosorb C 941-gyel (7 mg, a szabad savhoz viszonyítva tömeg% töltet) kezeltük. A szuszpenziót szobahõmérsékleten érleltük 1 órán át, és solka-floc pelyhen (+AcOEt-öblítéssel) leszûrtük. A kapott színtelen oldatot koncentráltuk, és az AcOEt térfogatát kiegészítettük 28,4 ml¹re, és vizet adtunk hozzá (142 l, KP 000¹re). Az elegyet + C¹ra melegítettük oldódásig. Lassan n¹heptánt adtunk hozzá (körülbelül 8 ml¹t) a kristályosodáshoz. Az elegyet + C¹on érleltük, körülbelül 1 órán át, és hozzáadtuk a maradék n¹heptánt (körülbelül,6 ml) + C¹on, 1 2 óra alatt, majd néhány órán át érleltük, és hagytuk szobahõmérsékletre lehûlni. Leszûrtük, és 80/ arányú n¹heptán/acoet eleggyel (körülbelül 0 ml) öblítettük, és kemencében, + C¹on, 24 órán át szárítottuk, és így körülbelül 6,9 g kívánt terméket kaptunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Aszimmetrikus hidrogénezõeljárás legalább 0% enantiomerfelesleggel (ee) képzõdõ (I) képletû vegyületek vagy sóik állítására 1 2 3 4 0 R 1 jelentése Br vagy SO 2 CH 3 ;és R 2 jelentése H, benzil¹, 4¹nitro-benzil¹, 4¹aminobenzil¹, 4¹trifluor-metil-benzil- vagy 4¹klór-benzil-csoport, amely tartalmazza egy (II) képletû vegyület vagy egy sójának kezelését egy fém-királis ligandummal és egy hidrogéndonorral, ahol a hidrogéndonor H 2, ahol az eljárást körülbelül 0 psi-tõl körülbelül 00 psi¹ig (34, bar) terjedõ túlnyomáson végezzük, és ahol a fém-királis ligandum (a) egy ruténium-axiálisan királis foszfin ligandum komplex vagy (2) egy ródium-királis ferrocenil-foszfin ligandum komplex vagy (3) egy ródium-tmbtp komplex. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelyben a fémkirális ligandum egy ruténium-axiálisan királis foszfin ligandum komplex, és a királis ligandum a következõk közül választott: BINAP, toi-binap, xil-binap, Synphos, Solvias BINAP, MeO-BIPHEP, hexaphemp, C(1 6)-tunaphos, P¹Phos, xil-p-phos és TMBTP. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelyben a fémkirális ligandum egy (p¹cimol)ru(s)-binap-cl 2 képletû vegyület. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelyben a fémkirális ligandum egy (királis ligandum)rux 2 képletû vegyület, ahol X jelentése, minden elõfordulás esetén, egymástól függetlenül a következõk közül választott: Cl, Br, I, triflát¹, acetát¹, metánszulfonát¹, benzolszulfonát¹, BF 4 ¹ és B(Ar) 4 -csoport, ahol Ar jelentése fenil¹, m¹ vagy p¹tolil¹, xilil- és metoxi-fenil-csoport.. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelyben a fémkirális ligandum egy ródium-ferrocenil-foszfin ligandum komplex, és a ferrocenil-foszfin ligandum a következõk közül választott: f¹binaphane, Walphos, a (k) képletû josiphos és az (I) képletû tanaiphos. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelyben a fémkirális ligandum egy ródium-tmbtp komplex. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelyben a hidrogénezést egy lúg és adott esetben egy I. vagy egy II. csoporthoz tartozó só jelenlétében végezzük. 8. Az 1. igénypont szerinti aszimmetrikus hidrogénezõeljárás, legalább 0% enantiomerfelesleggel (ee) képzõdõ (Ia) képletû vegyületek vagy sóik állítására, (II) (I) (Ia) ahol a képletben n értéke 1 vagy 2; amely tartalmazza egy (IIa) képletû vegyület vagy egy sójának
(IIa) kezelését egy fém-királis ligandummal és egy hidrogéndonorral, ahol a hidrogéndonor H 2, ahol az eljárást körülbelül 0 psi-tõl körülbelül 00 psi¹ig (34, bar) terjedõ túlnyomáson végezzük, és ahol a fém-királis ligandum (a) egy ruténium-axiálisan királis foszfin ligandum komplex vagy (2) egy ródium-királis ferrocenil-foszfin ligandum komplex vagy (3) egy ródium-tmbtp komplex. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, amelyben a hidrogénezést hidrogénnel végezzük egy bázis jelenlétében, és a fém-királis ligandum a következõk közül választott: (1) ruténiummal alkotott BINAP¹, tol-binap¹, xil-binap¹, Synfos¹, Solvias BINAP¹, MeO-BIPHEP¹, hexaphemp¹, C(1 6)-tunaphos¹, P¹Phos¹, xil-p-phosvagy TMBTP-komplex; (2) ródiummal alkotott f¹binap- HANE¹, Walphos¹, (k) képletû josiphos- és (I) képletû tanaiphoskomplex; vagy TMBTP. (k) (l). A 8. igénypont szerinti eljárás, amelyben a hidrogénezést körülbelül 0 psi-tõl körülbelül psi¹ig terjedõ (1,4 bar) túlnyomáson végezzük. 11. A (II) képletû vegyület vagy egy sója (II) ahol n, R 1 és R 2 jelentése azonos az 1. igénypontban meghatározottakkal. 12. A 11. igénypont szerinti vegyület vagy egy sója, ahol n értéke 1, R 1 jelentése SO 2 CH 3 és R 2 jelentése 4¹klór-benzil-csoport. 11
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törõcsik Zsuzsanna fõosztályvezetõ-helyettes Windor Bt., Budapest