EGYÉB A vena tónus localis szabályozásának biomechanikai szempontjai Írta: DR. MONOS EMIL, DR. BÉRCZI VIKTOR, DR. NÁDASY GYÖRGY Újabb eredmények a vénák biomechanikai sajátosságainak kutatásában A vénák fiziológiai funkcióinak jelentıs része mechanikai jellegő és/vagy mechanikai erık függvénye (76, 77). Az emberi szervezet teljes vérkészletének túlnyomó része, mintegy 60-80%-a e nagy distensibilitású, alacsony nyomású, kb. 450-500 km hosszú érhálózatban található, ezen belül 25-50% a kis vénákban és a venu- lákban (91). A nagyvérkör microcirculatiós egységeiben átlagosan mintegy kétszer annyi venula található, mint arteriola, s az egyes venulák átmérıje kb. 50%-kal nagyobb a megfelelı rendit arteriolákénál (73). Mindebbıl nyilvánvaló, hogy a normális és a kóros élettani funkciók megértéséhez egyaránt nélkülözhetetlen a különbözı mérető és típusú vénák passzív és aktív biomechanikai tulajdonságainak tudományos feltárása (73, 76). Az ilyen irányú kutatásokat a mindennapi klinikai gyakorlat szükségletei is stimulálják, például: a. mind gyakrabban kerülnek egészséges vénák felhasználásra artériák pótlására, s ezek megfelelı hemodynamikai mőködése, illetve nyitva maradása (patency rate) alapvetıen függ a graft biomechanikai tulajdonságaitól is (14, 21, 28, 51, 55, 60, 78, 108); b. a vénás betegségek (varicositas, thrombophlebitis, phlebosclerosis, orthostaticus intoleranciák stb.) gyakorisága rendkívül magas, számos országban több mint tízszeresen meghaladja az artériák megbetegedéseit, s e betegségekjelentıs részében kimutathatók a vénák biomechanikai anomáliái (1, 15, 16, 49, 61. 97); Magyarországon aggasztóan nı a mortalitási ráta is: az utóbbi két évtizedben megduplázódott a vénás betegségek következtében meghaltak száma (72); c. az artériás hypertensio kialakulásában és fenntartásában a vénák kóros biomechanikájának is lehet szerepe (92, 98). A lágy szövetek, köztük a vérerek biomechanikájának fizikai és fiziológiai alapjairól kitőnı forrásmunka új kiadása jelent meg a közelmúltban (32). Célzottan a véna mechanika alapegyenleteinek (89), továbbá egyes speciális problémáinak - például elasztikus instabilitás, elliptikus cilinder rugalmas viselkedése - elméleti megfogalmazására is történtek érdekes próbálkozások (30). A zéró feszültség állapot identifikálása az egyik fontos feltétele a háromdimenziós feszültségmegnyúlás viszonylatok megbízható kvantitatív elemzésének a megfelelı kontinuum-mechanikai alapegyenletek alkalmazása révén. E probléma tanulmányozása során, izolált vénák és venulák esetében is megállapítást nyert, hasonlóan az artériákhoz, hogy az ún. terheletlen állapot (zéró intraluminális nyomás és axiális nyújtás) nem azonos a zéró mechanikai feszültségállapottal, mivel a cilindrikus érfalban visszamarad mind kompresszív (az intima-media régióban), mind feszítı "tensile" reziduális feszültség (az adventiciában), amelyek különösen az intimát deformálják (31, 112).
2 A vénák kvázistatikus nagydeformációs nyomás vs. átmérı jelleggörbéinek, s az ezekbıl származtatott feszültség vs. megnyúlás függvényeknek az alakja hasonlít az artériákéhoz (32, 73, 74). Az artériáknál nagyobb sugár/falvastagság arány, továbbá az alacsony transmuralis nyomástartományban (50 Hgmm alatt) mutatott nagyobb incrementalis distensibilitas miatt azonban a vénafalban fellépı átlagos tangenciális feszültség és a merevséggel arányos elasztikus modulus is sokszorosa lehet a hasonló mérető artéria falában képzıdı feszültségnek és merevségnek azonos nyomásterhelési viszonyok mellett (5, 78). Figyelemre méltó, hogy az artériába ültetett véna esetében e nagy izobár feszültségkülönbség jelentısen csökken a tartós pulzáló nyomásterhelés hatására, mivel a falvastagság már néhány nap alatt szignifikánsan megnövekszik és az elasztikus struktúra átrendezıdik (25, 78, 79, 87). Feltehetı, hogy az átültetett vénák falában bekövetkezı biomechanikai változások, legalábbis részben, az extrém magas feszültség normalizálására irányuló fiziológiai adaptációs mechanizmus mőködését tükrözik. Emellett szól az a kísérletes eredményekkel megalapozott feltételezés is, hogy a véna graft morfológiai és kémiai változásainak egy része re- zervibilis (28, 93). A nagy vénák mentén a nyomáshullám terjedési sebessége sokkal nagyobb helyi variabilitást mutat, mint az artériák esetében (2). Ez feltehetıleg nagyrészt annak tulajdonítható, hogy a vénafal incrementalis distensi- bilitása igen kifejezett, nyomásfüggı nem-linearitást mutat (74, 78), s ráadásul a fiziológiás nyomásingadozások, illetve az egyes szakaszok közötti nyomáskülönbségek relatíve nagyok lehetnek, különösen a nagy vénákban. (Ismert ugyanis, hogy a nyomáshullám vezetési sebessége fordítva arányos az ér distensibilitásának négyzetgyökével. Lásd: 71.) A hosszmenti viscoelasticus tulajdonságok tekintetében is jelentıs különbségek lehetnek: például izolált egészséges humán vena saphena esetében a perivulvaris falszakaszok rugalmas merevsége mintegy 50%-kal alacsonyabb, mint a más helyekrıl vett véna mintáké (88). Kutya kisvérköri érrendszere mentén is tanulmányozták a compliance longitudinális eloszlásának sajátosságait, s jelentıs ingadozásokat találtak (4). In vitro vizsgálatok szerint a véna (vena jugularis kutyából) kvázistatikus nyomás vs. térfogat jelleggörbéit jelentısen meghatározzák az érfal passzív kötıszöveti (elastin, collagen) komponenseinek mechanikai tulajdonságai, továbbá a simaizomzat tónusa és az axiális nyújtásfok; elhanyagolható mértékő hatása van az endotheliumnak (52). A venulák biomechanikai funkcióiban viszont valószínőleg már jelentıs szerep jut az endothelsejteknek, valamint a venularis pericytáknak (95). Az axiális nyújtásfok jelentıségét vénákban mmd a passzív (109), mind az aktív tangenciális feszültség-megnyúlás viszonylatok tekintetében (82) mások mérési eredményei is jelzik. Egyes véna típusok - a neurogen és más extrinsic tónus mellett - kifejezett intrin- sic tónussal is rendelkezhetnek, s ezt az érfal különbözı irányú akut és krónikus nyújtása még jelentısen modulálhatja (6, 77, 80, 81). Ezért az ér-simaizom kontrakciós állapotának definiálása nélkül nem lehet világos képet kapni a vénafal nyújtásfeszültség vagy nyomástérfogat karakterisztikáiról sem in vitro, sem in vivo. A vénák aktív capacitancia válaszai a simaizomzat kontrakciós aktivitásváltozásai révén egyike azon fontos mechanizmusoknak, amelyek a vénás visszaáramlást a szív felé serkentik. Az emberi szervezetben a
3 systemás reflexes capacitancia reakciók nagysága kb. 5 ml/kg-ra becsülhetı (41). A végtagi vénák feltehetıen nem tárolnak jelentıs mennyiségő vért még nagyobb mértékő véráramlás-növekedés esetében sem (65); valószínőleg az izmok vénái általában nem játszanak nagy szerepet a vascularis capacitancia reflex-szabályozásában (42, 67), mivel sympathicus noradrenerg kontrakciós válaszkészségük relatíve kicsi (12, 67). Ezzel szemben az érrendszer vértároló funkciója szempontjából kulcsfontosságú szakasznak látszik a mesenterialis vénás microcirculatio (a teljes vérkészlet 25%-át tárolhatja), amelynek lumen-térfogata kutyában - izolált preparátumon zéró áramlás mellett végzett vizsgálatok szerint - a vénás nyomás 0-ról 30 Hgmm-re történı emelése hatására 360%-kal növekedhet (33). Patkányban végzett in vivo mérések (58) eredményei azt mutatják, hogy a mesenterialis microcirculatión belül az elsırendő venulák (belsı átmérı ID: 71 ±3 µm)distensibilitása szignifikánsan nagyobb, elasztikus modulusa pedig alacsonyabb, mint a kis győjtıvénáké (ID: 134 ± 9 µm). E vizsgálatokban azonban nem lehetett különválasztani a passzív érfali struktúrák szerepét és az aktív simaizom eredető hatásokat. Valószínőleg az intestinalis venulák compliance- és capacitancia-karakterisztikáit - legalábbis patkánynál - elsıdlegesen a sympathicus idegi aktivitás szintje határozza meg (96), de emellett szólnak a kutyán végzett, ba- roreflex hatásokkal kapcsolatos vizsgálatok is (24). A baroreceptor reflex aktiválása során, az intestinalis vasculaturán belül, a venulák kontrakciója a teljes vértérfogat-eltolódás 80%-áért lehet felelıs (39). Hormonális hatások (például vasopressin) szintén jelentıs kapacitás változásokat okozhatnak a splanchnicus árterületen (110). Az individuális mesenterialis venulák átmérıje mind patkányban, mind békában in sitii, igen kifejezett nyomásfüggı nem-lineáris karakterisztikát követ, s egymáshoz hasonló - viszonylag alacsony - mértékben (kb. 15%) növekszik a két speciesben a teljes fiziológiás nyomástartományban, egy újszerő módszer, ún. stop-flow segítségével tanulmányozva (101). A compliance-vá- lasz mintegy 90%-a gyorsan (0.4 sec-on belül) történt lépcsı-ugrás alakú nyomásterhelés alkalmazása esetén (100). Rendkívül magasnak bizonyult a compliance az izolált humán oeso- phagus submucosus vénákban, amelyek sem mérhetı simaizom-tónust, sem spontán aktivitást nem mutattak (64). Különbözı fiziológiás állapotokban adaptíve módosulhatnak a vénák biomechanikai tulajdonságai. Patkányban a terhesség során több mint 40%- kal csökken a mesenterialis kapacitás-vénák compliance-a, ugyanakkor a terheletlen lumen-térfogatuk a duplájára nı (44) Non-invasiv mérések eredményei szerint multipara nık lábvénáinak distensibilitása kissé nagyobb, mint a pri- miparáké (50). A megnövekedett vénás distensibilitást oki kapcsolatba hozzák a gyakran elıforduló másodlagos billentyő elégtelenség és a varicositas kialakulásával (37). Mások vizsgálatai ellenben azt a hipotézist támasztják alá, hogy csökkent véna elas- ticitas játszik szerepet a varicositas kifejlıdésében, ami megelızi a valvula- ris incompetencia megjelenését (17). Feltehetıleg a vénafal biokémiai és funkcionális abnormitásai is megelızik a varicositas kialakulását (61, 63). A tartós nyomásterhelés hatásának tanulmányozása céljából munkacsoportunk néhány éve kifejlesztett egy új modellt: patkányokat két hétig tartottunk fej-fel tilt helyzetben. Ezekben az állatokban a hátsó végtagi nyomás megduplázódik a gravitációs terhelés miatt. a vena saphena lumen-térfogata - változatlan falvastagság mellett - mintegy 60%-kal nı, míg incrementa- lis distensibilitása
4 csökken az 5-10 Hgmm-es nyomástartományban (80). A súlytalanságot szimuláló, hosszantartó fej-le tilt helyzet hatására viszont a láb vénás capacitanciája fokozatosan növekszik az emberben, hasonlóan az őrrepülés során tapasztaltakhoz (62). Tartós, intenzív fizikai munka kapcsán kutyák hasi visceralis nagyvénáinak passzív compliance-a jelentısen nı, miközben egyéb passzív mechanikai paramétereik csupán elhanyagolható mértékben változnak (102). Emberi alkarvénák esetében korrelációt találtak a specifikus compliance és a munka tolerancia között (103). A környezeti hımérséklet szignifikánsan befolyásolhatja a vénák aktuális in vivo distensi- bilitását: hővös környezetben (24 C) a distensibilitas fele akkorán ak bizonyult, mint melegben (35 C) humán alkari vénák esetében (35), feltehetıleg az érfali simaizom tónus különbségei miatt. Az életkortól ugyancsak függhetnek a vénák biomechanikai tulajdonságai (29), már közvetlenül a születés után is: például újszülött bárányok pulmonalis vénás distensibilitása szignifikánsan növekszik a születést követı elsı hónap során (104). Patkányok esetében a korosodással (10 hó, vs. 30 hó) 25%-kal nı a teljes "base- line" vénás compliance (36). Idıs páciensek alkari vénás distensibilitása viszont szignifikánsan alacsonyabb, mint a fiatalabbaké (34). Felnıtt emberekbıl vett, izolált lábvéna falszövet mintáinak circumferenciális irányú szakítási szilárdsága szintén függ az életkortól (26). Egy másik vizsgálatban az egészséges vena saphena szakítási nyomását 2873 Hgmm-ben (= 3,78 atm.) állapították meg (3). A vénák kaliberét jelentısen meghatározhatja a testméret is: érdekes, hogy duplex ultrasonographiás mérések szerint a vena femoralis átmérıje szorosabban korrelál a testmérettel, mint a vena jugularisé felnıtt egészséges emberekben (84); e vizsgálatok során azonban sem értípus-, sem nem-, sem életkor-függı eltérést nem lehetett kimutatni a vénák in vivo distensibilitásában (15 fokos acut tilt-próba). A vénás tónus nyomás- és áramlásfüggı fiziológiai szabályozása A vénák reflexes idegi és hormonális kontrolijáról nagy ismeretanyag halmozódott fel, rendelkezésre állnak kitőnı összefoglaló publikációk (18, 20. 40, 90, 94). Ugyanakkor jelentıségéhez mérten jóval kevesebbet tudunk a systemás vena tónus localis szabályozásáról, s ez különösen vonatkozik az ún. intrinsic myogen mechanizmusokra. Kivételt képez néhány speciális funkciójú vénán végzett vizsgálat. Ilyenek a patkány vena portae és a denevérszárny kis vénái, amelyeken a "spontán" fázikus myogen aktivitás természetét tanulmányozták (46, 105), a tengeri malac vena mesenterica, amelyen a simaizomsejt-membrán spontán depolarisatiójának mechanizmusát kutatták (106), vagy pedig a vena facialis, amelyet alkalmasnak találtak a fenntartott arteriolás myogen tónus modellezésére is (111). Rangos tanulmányok számos sikertelen kísérletrıl számolnak be, jelentéktelennek minısítik a transmuralis nyomással indukálható intrinsic véna tónus nagyságát, vagy pedig meg sem említik a szabályozásnak ezt a lehetıségét (40, 107). A kutatók eredménytelen kísérleteinek feltehetıleg az volt az egyik oka, hogy a myogen szabályozás szempontjából jelentısebbnek vélt kis vénák igen vékony falúak, rendkívül sérülékenyek, s tanulmányozásuk számos technikai nehézségbe is ütközik (47, 91). Figyelembe kell venni azonban, hogy már viszonylag kis fokú nyomás által indukált aktív simaizom tensio-növekedés jelentısen mérsékelheti a nagy distensibilitású ér passzív tágulását a fokozódó nyomás alatt, azaz csökkenti capacitanciáját, s ezáltal például az alsó testfél vénáinak ilyen reakciója gravitációs
5 terhelés esetén fokozhatja az egész szervezet orthostaticus toleranciáját. Másrészt viszont a systemás vénák myogen válaszkészségének pathológiás fokozódása olyan hemodynamikai változásokat indukálhat, amelyek fontos komponensei lehetnek cardiovascularis betegségeknek. így például pathogenetikai tényezıje lehet ez a volumen expanziós artériás hipertóniáknak (19, 92), a centrális, cardiopulmonáris vértérfogat, valamint a postcapillaris resistencia fokozott ödémakészséggel járó növekedésének, s a vénás rendszer nyomás-puffer funkcióinak csökkenését eredményezheti. A kórosan csökkent myogen reaktivitás pedig oki tényezı lehet orthostatikus szimp- tómák kialakulásában (például hypotensio, ödéma). Újabban végzett in vitro és in vivo vizsgálatok szerint az intraluminalis nyomás által indukált acut myogen biomechanikai válasz (tónus fokozódás) és az elektromos válasz (simaizomsejt-membrán depolarisatio) jeentıs mértékő lehet egyes véna típusokban. így patkány vena saphena esetében (1D: 625 ± 30 µm, 20 Hgmm intraluminalis nyomás és reaktív simaizomzat mellett) e nyomás indukálta intrinsic tónus az ér teljes kapacitásának mintegy 30%-át kontrollálhatja (77, 81). Ép humán vena saphena magiul oldalágak esetében e tónus még ennél is nagyobb lehet, az azonos mérettartományba esı kutya vena saphenában viszont egy nagyságrenddel kisebb (6). Számottevı, de az arteriolákénál kisebb nyomásfüggı myogen tónust mértek legújabban sertés subendocardialis izolált venuláin (ID: 80-120 (ím) is 2-40 víz cm intraluminalis nyomástartományban (56); ez a tónus az en- dothelium eltávolítása után sem változott meg. Patkány vena saphenán végzett vizsgálatok szerint az acut, nyomás-indukálta tónusválasz szignifikáns növeléséhez vezet a vénás középnyomás tartós, fiziológiás tartományon belüli emelkedése, például fej-fel tilt révén, vagy pedig volumen-expansiós kísérletes hypertensióban (77, 80). Tartós (6 hetes) kísérletes portalis hypertensio megduplázta az optimális eló'nyújtásnál mérhetı' kontrakciós erıt patkány vena portae-ben (66). Aktív myogen reaktivitást is szimuláló számítógépes érmodellen végzett kísérletek arra mutatnak, hogy az érfal soros és passzív elemeinek biomechanikai tulajdonságai jelentısen modulálhatják a simaizom-válasz hatékonyságát (83). Izolált vena portae esetében kimutatták, hogy a myogen válasznak dinamikus komponense is van a statikus mellett, azaz nagysága - a fiziológiás nyomásingadozások tartományában - függ a nyomásváltozás sebességétıl (69). Vénák esetében még tisztázásra vár, hogy a sympathicus efferens aktivitás is potenciálja-e az acut myogen választ, hasonlóan, mint a precapillaris resistencia erekben (86). A fokozott myogen reaktivitás cellularis mechanizmusának egyik komponense a protein kinase C aktivitás fokozódása lehet (57). Figyelemre méltó, hogy szemben a körkörös nyújtás simaizommembrán depolarisáló hatásával, amelyet a belsı nyomás növelése kapcsán lehet észlelni (81), az ép endotheliumú vena saphena 20%-nál nagyobb mértékő hossztengely melletti nyújtása a simaizom membrán hyperpolarisatióját okozza in vivo. Az endothelium károsítása esetén ugyanez a behatás depo- larisatiót és az ér tónusának fokozódását eredményezi (77, 82). A vascularis myogen válasz cellularis mechanizmusairól formálódóban van a kép, több hipotézist is vitat az irodalom (68), a vénás mechanizmusok esetleges sajátosságaira vonatkozóan viszont adat még alig áll rendelkezésre. Feltehetı, hogy nyújtásérzékeny nem-szelektív cation-csatornák aktiválódhatnak a véna simaizom membránban is az intra- luminaris nyomás hatására, amelyek mőködését artéria simaizomsejtekben már sikerült igazolni patchclamp technikával (23a). Arra nézve sincsenek még kísérletes adatok vénák esetében. hogy a myogen tónus kapcsolatos-e phospholipase-c enzim G-protein aktivációival, miként ezt patkány kis cerebralis arterioláiban igazolták (85). Mind több kísérletes adat utal arra, hogy az intraluminalis nyomás mellett a
6 véráramlás sebesség-változás is, az elıbbitıl függetlenül, befolyásolhatja az erek tónusát, így a vénákét is (9, 27, 38). Valószínő, hogy a nyomás-, valamint áramlásváltozásokkal kapcsolatos cellularis sensor- és effector-mechanizmusok különbözıek. Umbilicalis vena endotheliumából készült sejtkultúrákban kimutatták, hogy a megnövelt nyírófeszültség ATP, substance P és acetylcholin termelést indukálhat (70). Az áramlásfüggı vasodilatatio nagyobbrészt ép endotheliumhoz, valamint az endothelium-sejtekbe irányuló Ca-ion influxhoz kötött, érzékeny az extracellularis Na-ion változásokra, s nagysága arányosnak látszik ez ion transmembran grádiensével (8, 48). Áramlásfüggı véna-kontrakciót (például nyúl izolált vena facialis) is leírtak, amely össze van kapcsolva a simaizomsejtekbe történı Ca-ion belépéssel, az ioncsatorna azonban valószínőleg nem azonos azzal, amely nyomásra/nyújtásra aktiválódik (43). E mechanizmus kevésbé látszik endothelium dependensnek, mint a dilatációé, amelyben nagy valószínőség szerint endothelium eredető relaxáló faktorok) (EDRF: NO, valamint prostaglandinok) játszik (játszanak) közvetlen szerepet (38, 54). Érdekes, hogy a luminaris áram jelentısen modulálhatja a contractilis funkciókat denevérszárny venuláiban is (áramlásnövekedés gátolja a spontán összehúzódásokat); ez a hatás endothelium függı, azonban a transferabilis vasodilatator anyag nem látszik azonosnak sem EDRF-fel, sem prostaglandinnal, sem pedig oxigéngyökkel (2). Kísérletes adatok szerint mind az áramlásfüggı relaxáció, mind a kontrakció nagysága függhet a sympathicus innervációtól kis artériákban (11), vénák esetében még nem áll rendelkezésünkre megfelelı információ. A véráram sebességének tartós változása befolyásolhatja az érfal struktúráját is, így például megnövekedett áramlási sebesség gátolja a neointimalis hyperplasiát endothelialízált vascularis graftokban (53). Ciklikus nyújtás 24 óra alatt már jelentıs morfológiai változást indukál a véna endotheliumban in vitro, a hatásmechanizmus valószínőleg kapcsolatos az actin filamentumokkal, amelyek besorolódnak az erı vektorra merıleges irányba (45). Az áramlásfüggı myogen válaszok érfali áramlás-érzékelıjének természetére nézve érdekes elképzelések vannak kialakulóban (10, 22). Feltételezik, hogy az endothelium és a simaizomsejtek plazmamembránjában, valamint az extracellularis mátrixban egyaránt megtalálható - sajátos Na- és Ca-ion-kötı tulajdonságokkal rendelkezı - glycosaminoglycan polyanionok (például proteoheparan) képeznének áramlássensort (7, 8, 10). Figyelemre méltó, hogy a véráram a simaizom tónus mellett a venularis perme- abilitást is modulálhatja, amint ezt a coronariákban kimutatták, e hatás NO termeléssel kapcsolatos (113). * A rendelkezésre álló publikációk alapján megállapítható, hogy a vénák biomechanikájára vonatkozó kísérletes és klinikai információ mennyisége örvendetesen gyarapszik az utóbbi években. Számos probléma nehezíti azonban ezek megfelelı beépítését a fiziológiai és a klinikai tudás egészébe. Ilyen problémák például: a. az irodalomban nagyon sokféle, sokszor lazán definiált mérıszám kerül alkalmazásra, illetve bemutatásra - viszonylag kevés eredeti mérési adat publikálása mellett - az erek biomechanikai sajátosságainak jellemzésére; ezek egybevetése, konvertálása számos esetben lehetetlen;
7 b. a laboratóriumi és klinikai mérések, valamint a biomechanikai egyenletek alkalmazásának peremfeltételei - különösen in vivo vizsgálatok esetében - inconsistensek; c. nagyon kevés az olyan átfogó tanulmány, amely arra irányul, hogy a vénás rendszer biomechanikai tulajdonságainak és szabályozási mechanizmusainak regionális, illetve a speciesek közötti eltéréseit tárja fel; d. kevesen tervezik a kutatási programokat az mtegratív fiziológiai szemlélet igényével; a kutatók között nincs még megfelelı szintő, illetve hatékonyságú együttmőködés arra nézve, hogy a gyorsan akkumulálódó - de könnyen kezelhetetlenné váló - részadatok diszciplínáit szintézis révén folyamatosan egyetemes tudássá integrálódjanak (13). Mindezek mellett is igen jelentısnek minısíthetı az elırehaladás - különösen az utóbbi évtizedben - a vénák biomechanikájának kutatása területén, s az eddigi eredmények magukban hordozzák az ismeretek még lendületesebb kibontakozásának ígéretét. Köszönetnyilvánítás E közlemény elıkészítését a következı kutatási támogatások tették lehetıvé: OTKA 1113-91/94. és ETT 291/93. A szerzık köszönetüket fejezik ki Juhász Kálmánnénak a kézirat szerkesztésében nyújtott értékes közremőködéséért Irodalom 1. Acsády Gy.: Új kutatási területek a phleboiógiában. Doktori értekezés. Budapest (1990). 2. Anliker, M., Wells. M. K., Ogde, E.: The transmission characteristics of large and small pressure waves in the abdominal vena cava. IEEE Trans. Biomed. Eng. BME-16: 262-73 (1969). 3. Archie. J. P.,. Green. J. J., Jr.: Saphenous vein rupture pressure, rupture stress and carotid endarterectomy vein patch reconstruction. Surgery, 107: 389-96 (1990). 4. Bannan, S. A., Taylor. A. E.: Effect of pulmonary venous pressure elevation on vasculai' resistance and compliance. Am. J. Physiol., 258: Hl 164-70 (1990). 5. Berceli, S. A., Showalter, D. P., Sheppech, R. A., Mandarino, W. A., Borovetz, H. S.: Biomechanics of the venous wall under simulated arterial conditions. J. Biomech., 23: 985-9 (1990). 6. Bérezi V., Green, A. S., Dörnyei G., Csengıdy ]., Hódi G., Kádár A.. Monos E.: Venous myogenic tone. Studies in humán and canine vessels. Am. J. Physiol., 263: H315-20 (1992).
8 7. Bevan, J. A., Joyce, E. H.: Comparable sensivity of flow contraction and relaxa- tion to Na reduction may reflect flow- sensor characteristics. Am. J. Physiol., 263: Hl82-7 (1992). 8. Bevan, J. A., Joyce, E. H.: Calcium dependence of flow-induced dilation. Cooperative interaction with sodium. Hypertension, 21: 16-21 (1993). 9. Bevan, J. A., Laher, I.: Pressure and flow-dependent vascular tone. FASEB J" 5: 2267-73 (1991). 10. Bevan, J. A., Siegel, G.: Blood vessel wall mátrix flow sensor: evidence and speculation. Blood Vessels, 28: 552-6 (1991) 11. Bevan. R. D., Clementson, A., Joyce, E., Bevan, J. A.: Sympathetic denervation of resistance arteries increases contraction and decreases relaxation to flow. Am. J. Physiol., 264: H490-4 (1993). 12. Björnberg, J., Maspers, M.: Compara- tive studies of the venous resistance and capacitance funcüons and their sympathetic regulation in skeletal muscle. Acta Physiol. Scand., 142: 329-37 (1991). 13. Boyd, C. A. R., Noble, D. (editors): The Logic in Life (The Challenge of Integrativ Physiology). Oxford Univ. Press, Oxford (1993). 14. Brossolet. L. J.,: Mechanical issues in vascular grafting: a review. Int. J. Artef. Organs., 15: 579-84 (1992). 15. Browse, N. L., Bumand, K. G., Thomas, M. L. (editors): Disease of the Veins (Pathology, Diagnosis and Treatment). Edward Arnold, London (1988). 16. Clarke, G. H., Vasdekis, S. N., Hobbs, J. T., Nicolaid es A. N.: Venous wall function in the pathogenesis of va- ricose veins. Surgery, 111: 402-8 (1992) 17. Clarke, G. H., Smith, S. R.. Vasdekis, S. N., Hobbs. J. T., Nicolaides. A. N.: Ro- le of venous elasticity in the develop- ment of varicose veins. Br. J. Surg., 76: 577-80 (1989). 18. Cooper, K. E.: Functional aspects of the venous system. In: Structure and Function of the Circulation, edited by C. J. Schwartz, N. T. Werthessen and S. Wolf. New York: Plénum Press (1981). Vol. 2., pp. 457-85. 19. Cowley, A. W., Jr., Barber, W. J., Lombard, J. H.. Osborn, J. L,. Liard, J. F.: Relationship between body fluid volumes and arterial pressure. Fed. Proc., 45: 2864-70 (1986). 20. Davenport, P. W., Thompson, F. J.: Mechanosensitive afferents of femoralsaphenous vein. Am. J. Physiol., 252: R367-70 (1987). 21. Davies, A. H. Magee, T. R., Baird, R. N., Shejfield, E., Horrocks M.: Vein compliance: a preoperative indicator of vein morphology and of veins at risk of vascular' graft stenosis. Br. J. Surg., 79: 1019-21 (1992).
9 22. Davies, P. F., Tripathi, S. C.: Mechanical stress mechanisms and the cell. An endothelial paradigm. Circ. Res.. 72: 239-45 (1993). 23. Davis, M. J.: Spontaneous contractions of isolated bat wing venules are inhibited by luminal flow. Am. J. Physiol. 264: Hl 174-86 (1993). 23. /a. Davis, M. J., Donovitz, J. A.. Hood, J. D.: Stretch-activated single-channel and whole cell currents in vascular smooth muscle cells. Am..1. Physiol., 262: C1083-8 (1992). 24. Deschamps, A., Magder, S.: Baroreflex control of régiónál capacitante and blood flow distribution with or without alfa-adrenergic blockade. Am. J. Physiol. 263: H1755-63 (1992). 25. Dobrin, P. B., Littooy, F. N., Endean, E. D.: Mechanical factors predisposing to intimal hyperplasia and médiai thic- kening in autogenous vein grafts. Surgery, 105: 393-400 (1989). 26. Donovan, D. L., Schmidt, S. P., Townshend, S. P., Njus, G. O., Sharp, W. V.: Material and structural characterization of humán saphenous vein. J. Vasc. Surg. 12: 531-7 (1990). 27. Dömyei G., Monos E., Zaidi S., Kaley G., Koller A.: In vitro responses of first order venules of rat gracilis muscle to perfusion pressure, flow and vasoactive agents. Microcirculat. Soc., (1995). In Press. 28. Fann,.J. I., Sokolojf, M. H., Sarris, G. E., Yun, K. L., Kosek, J. C., Miller. D. C.: The reversibility of canine veingraft arterialization. Circulation, 82: 109-18 (1990). 29. Folkow, B., Svanborg, A.: Physiology of cardiovascular aging. Physiol. Rev., 73: 725-55 (1993). 30. Fung, Y. C.: Biodynamics (Circulation). New York: Springer-Verlag (1984). Pp. 166-223. 31. Fung, Y. C., Liu, S. Q.: Strain distribution in small blood vessels with zerostress state taken in consideration. Am. J. Physiol., 262: H544-52 (1992). 32. Fung, Y. C.: Biomechanics (Mechanical Properties of Living Tissues). Second Edition, New York: Springer-Verlag (1993). 33. Gaehtgens, P., Uekermann, U.: The distensibility of mesentric venous microvessels. Pflügers Arch., 330: 206-16 (1971). 34. Gascho, J. A.. Fanelli, C., Zelis, R.: Aging reduces venous distensibility and the venodilatory response to nit- roglycerin in normál subjects. Am. J. Cardiol., 63: 1267-70 (1989). 35. Gascho, J. A., Gehman, D.. Brandt, R.: Effects of environmental temperature on the venodilatory response to nit- roglycerin. J. Appl. Physiol., 71: 1843-7 (1991).
10 36. Glick, M. R., Gehman, J. D., Gascho, J. A.: Aging increases venous compliance in awake instrumented rats. Am. J. Physiol., 264: H1948-52 (1993). 37. Goldman, M. P., Fronek, A.: Anatomy and pathophysiology of varicose veins. J. Dermatol. Surg. Oncol., 15: 138-45 (1989) 38. Griffith. T. M.: Modulation of blood llow and tissue perfusion by endotheli- umderived relaxing factor. (Review Article.) Exp. Physiol., 79: 873-9133 (1994). 39. Haase, E. B., Shoukas, A. A.: Blood volume changes in microcirculation of rat intestine caused by carotid sinus baro- receptor reflex. Am. J. Physiol. 263: Hl939-45 (1992). 40. Hainsworth, R.: Vascular capacitance. Its control and importance. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 105: 101-72 (1986). 41. Hainsworth, R.: The importance of vascular capacitance in cardiovascular control. News Physiol. Sci., 5 : 250-4 (1990). 42. Hainsworth, R., Karim, F.. McGregor, K. H.. Wood, L. M.: Hind-limb vascularcapacitance responses in anaesthetized dogs. J. Physiol., (London), 337: 417-28 (1983). 43. Henrion, D.. Laher. I.. Bevan, J. A.: Intraluminal llow increases vascular tone and 45 Ca 2+ inílux in the rabbit facial vein. Circ. Res., 71: 339-45 (1992). 44. Hohmann. M.. McLaughlin, M. K.. Kunzel, W.: Die direkte Bestimmung der Compliance von Mesenterialvenen der Ratte wahrend der Schwanger- schaft. Z. Geburtsh. Peritanol., 196: 33-40 (1992). 45. Iba, T.. Sumpio. B. E.: Morphological response of humán endothelial cells subjected to cyclic strain in vitro. Mic- rovasc. Res., 42: 245-54 (1991). 46. Johansson, B., Mellander, S.: Static and dynamic components in the vascular myogenic response to passive changes in length as revealed by elect- rical and mechanical recordings from the rat portai vein. Circ. Res., 36: 76-83 (1975). 47. Johnson, P. C.: The myogenic response. In: Handbook of Physiology (The Cardiovascular System, Vascular Smooth Muscle, Sec. 2.), edited by: D. F. Bohr, A. P. Somlyo, H. V. Sparks, Jr., Am. Physiol. Soc. Bethesda, MD (1981). Vol. 2. chapt. 15. 48. Joyce, E. H., Bevan, J. A.: Unique sensitivity of flow-induced changes in tone to extracellular sodium concentration. FASEB J. 5: A1751 (1991). 49. Juergens, J., Spitsel, J. A.. Fairbaim, J. A.: Allen-Barker Hines Peripheral Vascular Disease. Saunders: Philadelphia PA. (1980). 50. Kari, C.. Sohn, C.: Effect of parity on the venous system of the leg. Geburtsh. Frauenheilkd., 49: 49-52 (1989).
11 51. Kidson, T. G.: The effect of wall mechanical properties on patency of artériái grafts. Am. R. Coll. Surg. Engl., 65: 24-29 (1983). 52. Kitoh, T., Kawai, Y" Ohhashi, T.: Effects of collagenase, elastase and hyaluronidase on mechanical properties of isolated dog jugular veins. Am..T. Physiol. 264: H273-80 (1993). 53. Kohler, T. R.. Kirkman, T. R., Kraiss. L. W. Zierler, B. K., Clowes. A. W.: Increased blood flow inhibits neointi- mal hyperplasia in endothelialized vascular grafts. Circ. Res., 69: 1557-65 (1991). 54. Koller. A.. Sun, D., Huang, A., Kaley,G.: Corelea.se of nitric oxidé and prostaglandins mediates flow-dependent dilation of rat gracilis muscle arterioles. Am. J. Physiol., 267: H326-32 (1994). 55. KU. D. D., Canjiels, J. B., Kirklin, J. K.: Endothelium-dependent responses in long-term humán coronary artery bypass grafts. Circulation. 83: 402-11 (1991). 56. Kuo. L., Arko. F., Chilian, W. M" Davis, M. J.: Coronary venular responses to flow and pressure. Circ. Res., 72: 607-15 (1993). 57. Laher, I.. Bevan, J. A.: Protein kinase C activation selectively augments a stretch-induced, calcium-dependent tone in vascular smooth muscle. J. Pharmacol. Exp. Ther., 242: 566-72 (1987). 58. Lang, D. J., Johns, B. L.: Rat venule mechanical characteristics during venous pressure elevation. Am. J. Physiol., 252: H704-13 (1987). 59. Lang, D. J.. Johns, B. L.: Venule distension properties in Wistar, Wistar-Kyoto and spontaneously hypertensive rats. Am. J. Physiol. 252: H714-20 (1987). 60. Langes, K.. Hort. W.: Intimal fibrosis (phlebosclerosis) in the saphenous vein of the lower limb. A quantitative analysis. Virchows. Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol. 421: 127-31 (1992). 61. Lengyel I., Acsády G.: Histomorphological and pathobiochemical changes of varicose veins. Acta Morphol. Hung., 38: 259-67 (1990). 62. Louisy, F., Gaudin. C., Cooper, J. M., Guell A., Guenzennec, C. Y.: Haemodynamics of leg veins during a 30- days-6 degrees head-down bedrest with and without lower body negative pressure. Eur. J. Appl. Physiol., 61: 349-55 (1990). 63. Lowell. R. C" Glovitzki, P., Miller, V. M.: In vitro evaluation of endothelial and smooth muscle function of pri- mary varicose veins. J. Vasc. Surg.. 16: 679-86 (1992). 64. Madsen, G., Tottrup, A.. Forman, A., Andersson. K. E.: Mechanical properties of isolated human oesophageal submusocal veins. Acta Physiol. Scancl., 141: 383-90 (1991).
12 65. Magder. S.: Vascular mechanics of venous drainage in dog hindlimbs. Am..1. Physiol. 259: H1789-95 (1990). 66. Malmquist, U.: Effects of long-term portai hypertension on structure, active force and content of contractile and structural proteins in smooth muscle of the rat portai vein. Acta Physiol. Scand., 150: 171-9 (1994). 67. Marshall, J. M.: The venous vessels within skeletal muscle. News Physiol. Sci., 6: 11-15 (1991). 68. Meininger, G. A., Davis, M. J.: Cellular mechanisms involved in the vascular myogenic response. Am. J. Physiol., 263: H647-59 (1992). 69. Mellander, S.. Grande, P. O., Borgström, P.: Static and dynamic components in the myogenic vascular response. In: Vascular Neuroeffector Mechanisms, edited by J. A. Bevan et al. New York: Raven Press (1980). Pp. 199-206. 70. Milner. P., Kirkpatrick, K. A., Ralevic, V.. Toothill, V.. Pearson, J., Burnstock, G.: Endothelial cells cultured from human umbilical vein release ATP., substance P and acetylcholine in response to increased llow. Proc. R. Soc. Lond., 241: 245-48 (1990). 71. Milnor. W. R.: Haemodynamics. Williams and Wilkins, Baltimore (1982). 72. Molnár L., Sándor T.. Acsády G.. Monos E.: Striking increase of mortality caused by vein diseases in Hungary between 1970-1990. Abstr. of Eur. Congr. Int. Union of Phlebology (1993). Pp.: 38. 73. Monos E.: Az érfal biomechanikája. Medicina, Budapest (1986). 74. Monos E.: Biomachanical aspects of bloocl vessel function. Connect. Tissue Res., 15: 85-96 (1986). 75. Monos E.: Compliance of the veinslocal control mechanisms. Med. Razgl., 30: 129-332 (1991). 76. Monos E.: A vénák fiziológiás funkciói és intrinsic szabályozásuk. Orv. Hetil., 133/27: 1673-84 (1992). 77. Monos E.: How does the vein wall respond to pressure? News Physiol. Sci., 8: 124-28 (1993). 78. Monos E., Csengıdy J.: Does haemodynamic adaptation take place in the vein grafted into an artery? Pflü- gers Arch., 384: 177-82 (1980). 79. Monos E., Csengıdy J.: Are biomechanical changes in grafted veins elicited by arterial haemodynamic stress or by periadventitial surgical injury? Fed. Proc., 45: 695 1986). 80. Monos E., Contney, S., Cowley, A. W., Jr., Stekiel, W. J.: Effect of long-term tilt on mechanical and electrical properties of rat saphenous vein. Am. J. Physiol., 256: Hl 185-91 (1989).
13 81. Monos E., Contney, S., Cowley, A. W., Jr., Stekiel, W. J.: Electrical and mechanical responses of rat saphenous vein to short-term pressure load. Am. J. Physiol., 256: H47-56 (1989). 82. Monos E" Contney, S., Cowley, A. W.. Jr., Stekiel, W. J.: Hyperpolarization of in situ rat saphenous vein in response to axial stretch. Am. J. Physiol.. 265: H857-61 (1993). 83. Monos E.. Szőcs B.: Vascular biomechanical factors in regulation of arterial haemodynamics. Computer models. Acta Physiol. Hung., 79: 3-22 (1992). 84. Mortensen. J. D., Talbot. S.. Burkart, J. A.: Crosssectional internál diameters of humán cervical and femoral blood vessels. Relationship to subject's sex, age, body, size. Anat. Rec., 226: 115-24 (1990). 85. Osol, G.. Laher, I., Kelley M.: Myogenic tone is coupled to phospholipase C and G protein activation in small celebrál arteries. Am. J. Physiol. 265: H415-20 (1993). 86. Ping, P., Johnson, P. C.: Role of myogenic response in enhancing autoregulation of flow during sympathetic ner- ve stimulation. Am. J. Physiol., 263: Hl 177-84 (1992). 87. Predel, H. G., Yang, Z., von Segesser, L.. Turina, M., Buhler, F. R.. Luscher, T. F.: Implications of pulsatile stretch on growth of saphenous vein and mammary antery smootli muscle. Láncét, 340: 878-9 (1992). 88. Psaila, J. V.. Melhuish. J.: Viscoelastic properties and collagen content of the long saphenous vein in normál and va- ricose veins. Br. J. Sur'g., 76: 37-40 (1989) 89. Ribreau, C.: Venous hemodynamics. Base equations. J. Mai. Vasc., 14: 287-93 (1989). 90. Rothe, C. F.: Reflex control of the veins and vascular capacitance. Physiol Rev., 63: 1281-1342 (1983). 91. Rothe, C. F.: The venous system. The physiology of the capacitance vessels. In: Handbook of Physiology (The Cardiovascular System. Peripheral Circulation and Organ Blood Flow), edited by J. T. Shepherd and F. M. Abboud. Am. Physiol. Soc., Bethesda (1983). Sct. 2., vol. 3., pp. 297-452. 92. Safar, M. E., London, G. M.: Venous system in essential hypertension. Clin. Sci. lond., 69: 497-504 (1985). 93. Seidel, C. L., Lewis. R. M" Bowers, R., Bukoski. R. D., Kim, H. S., Allen, J. C., Hartley, C.: Adaptation of canine saphenous veins to grafting. Circ. Res., 55: 102-9 (1984). 94. Shepherd. J. T., Vanhoutte, P. M.: Veins and their Control. Philaphia: Saunders (1975).
14 95. Shepro, D., Morei, N. M. L.: Precyte physiology. FASEB J" 7: 1031-8 (1993). 96. Shoukas, A. A., Bohlen. H. G.: Rat venous pressure-diameter relationships are regulated by sympathetic activity. Am. J. Physiol. 25: H674-80 (1990). 97. Streeten, D. H. P.: Orthostatic Disorders of the Circulation. New York: Plénum Med. Book Co. (1987). 98. Sudhir, K., Angns, J. A.. Esler, M. D.. Jennings, G. L, Lambert. G. W.. Korner. P. I.: Altered venous responses to vasoconstrictor agonists and nerve stimulation in humán primary hypertension. J. Hypertension, 8: 1119-28 (1990) 99. Sudhir. K., Smolich, J. J., Angus, J. A.: Venous reactivity in canine renovascular hypertension. Clin. Exp. Hypertens., 12: 507-31 (1990). 100. Swajne, G. T., Smaje, L. H.: Dynamic compliance of single perfused frog mesenteric capillaries and rat venules. A filtration coefficient correction. Int. J. Microci. Clin. Exp., 8: 43-52 (1989). 101. Swajne, G. T., Smaje, L. H., Bergel, D. H.: Distensibility of single capillaries and venules in the rat and frog mesentery. Int. J. Microcirc. Clin. Exp., 8: 25-42 (1989). 102. Szirmai L., Bérezi V., Szentiványi M., Erdélyi K., Marin E., Hanninen O., Monos E.: Effect of long-term physical training on the biomechanical properties of arteries and veins. Abstracts of Regional Meeting of IUPS, Prague (1991). P. 162. 103. Takatsu, H., Gotoh, K. Suziku, T., Ohsumi, Y, Yagi, Y., Tsukamoto, T., Terashima, Y. Nagashima. K. and. Hirakawa, S.: Quantitavive estimation of compliance of humán systemic veins by occlusion plethysmography with radionuclide-methodology and the effect of nitroglycerin. Jap. Circul. J., 53: 245-254 (1989). 104. Tod, M. L., Yoshimura, K" Rubin, L. J.: Pulmonary vascular distensibility of arterial, micklle and venous regions in newborn tambs. J. Appl. Physiol., 70: 1315-22 (1991). 105. Torres Filho, I. P.: Venular vasomotion in the bat wing. Microvasc. Res., 39: 246-9 (1990). 106. Van Helden, D. F.: Spontaneous and noradrenaline-induced transient depolarizations in the smooth muscle of guinea-pig mesenteric vein. J. Physiol., 437: 511-41 (1991). 107. Vanhoutte, P. M.. Janssensm. W. J.: Local control of venous function. Microvasc. Res., 16: 196-214 (1978). 108. Vincent, J. G" Lacquet. L. K, Wal. H. J. v. d., Daniels, U., vam-oort, A.: A denaturated venous homograft as an alternative material for shunts and other reconstructions in congenital car- diac surgery. J. Cardiovasc. Surg. (Torino), 31: 766-70 (1990).
15 109. Weizsacker. H. W.: Passive elastic properties of the rat abdominal vena cava. Pflügers Arch., 41: 147-54 (1988). 110. Welt, F. G. P.. Rutlen, D. L.: Effect of vasopressin on systemic capacity. Am. J. Physiol. 261: H1494-98 (1991). 111. Winquist, R. J., Bevan, J. A.: In vitro model of maintained myogenic vascular tone. Blood Vessels, 18: 134-8 (1981). 112. Xie, J. P., Yang, R. F., Fung, Y. C.: The zerostress state of rat veins and vena cava..1. Biomech. Eng.. 113: 36-41 (1991). 113. Yuan. Y., Granger. H..J., Zawieja, D. C., Chilian, W. M.: Flow modulates coronary venular permeability by a nitric oxide-related mechanism. Am. J. Physiol., 263: H641-46 (1992). Dr. Monos Emil SOTE Klinikai Kísérleti Kutató - II. sz. Élettani Intézet 1082 Budapest, Üllıi út 78/a. Érbetegségek: 1995/1. 1-8. oldal