A kávacserje (Piper methysticum) és az endokannabinoid rendszer: a pszichoaktív főalkotó kávalaktonok és néhány rokon vegyület hatásvizsgálata in vitro Ujváry István 1, Alessia Ligresti 2, Rosaria Villano 2, Marco Allarà 2 and Vincenzo Di Marzo 2 1 ikem BT, Budapest 2 Endocannabinoid Research Group, Institute of Biomolecular hemistry, onsiglio Nazionale delle Ricerche, Pozzuoli, Italy MTA Alkaloidkémiai és Flavonoidkémiai munkabizottsági ülés Balatonalmádi, 2014. május 12-13.
A főbb természetes eredetű pszichoaktív szerek kronológiája Hatóanyag Eredet v. gyakori forrás Izolálás Szerkezet Hatás morfin Papaver somniferum 1805 1925 narkotikus/szedatív koffein offea arabica, amellia sinensis, ola nitida 1820 1882 stimuláns nikotin Nicotiana tabacum, Duboisia spp. 1828 1893 stimuláns hioszciamin Atropa, Brugmansia, Datura, Duboisia spp 1833 1897 hallucinogén/szedatív harmala alkaloidok Peganum harmala, Banisteriopsis caapi 1841-1885 1919 - -, MA-gátló kokain Erythroxylum coca, E. novogranatense 1860 1898-1923 stimuláns kavalaktonok Piper methysticum 1860-1959 1927-1959 anxiolitikus/szedativ efedrin Ephedra equisetina (ma huang), Ephedra spp. 1817 1889 stimuláns bufotenin Bufo varangy; Anadenanthera fák 1893 1934 hallucinogén(?) meszkalin Lophophora williamsii, Echinopsis (Trichocereus) spp 1896 1919 hallucinogén ibogain Tabernanthe iboga 1901 1957 stimuláns/hallucinogén mitraginin Mitragyna speciosa 1921 1963-1964 stimuláns-szedatív pszilocibin Psilocybe (Stropharia), onocybe, Inocybe, Paneolus spp. 1958 1958 hallucinogén 5-Me-DMT Dictyoloma, Piptadenia és Mimosa spp; Bufo alvarius 1959 1959 hallucinogén lizergamid Rivea corymbosa, Argyreia nervosa, Ipomoea tricolor 1960 1960 hallucinogén muszcimol Amanita muscaria, A. pantherina 1964 1964 hallucinogén 9 -TH annabis sativa 1964 1964 szedatív/hallucinogén ayahuasca Banisteriopsis caapi + Psychotria viridis -- 1972 hallucinogén katinon atha edulis 1975 1975 stimuláns szalvinorin A Salvia divinorum 1982 1982,1984 hallucinogén
A kávaital (kawa, kava-kava, yaquna) és más kávakészítmények awa keserű John LaFarge (1891) Lebot V, Merlin M & Lindstrom L (1992) Kava The Pacific Elixir
A kávacserje (mámorbors, Piper methysticum Forster; Piperaceae) μεθυστικός kábító, lerészegítő, mámorító Vanuatu, 2011. november 21.
Vanuatu, 2011. november 21.
Allgemeine Wirkungen des Kawagetränkes...Wirkung wie die einer starken Dose eines spirituösen Getränkes oder vielmehr eine Betäubung, wie sie pium hervorruft, beobachtet wurde. Auch mit der Wirkung des Lattichs und der des Haschisch ist die Kawawirkung verglichen worden.
A kava farmakológiája Főhatások hangulatjavító szorongásoldó szedatív altató görcsoldó helyi érzéstelenítő fájdalomcsillapító A kávaital egyéb élettani hatásai: paresztézia (pl. arc, végtagok zsibbadása), inkoordinált / ingatag mozgás, izomernyedtség, testhőmérséklet-csökkenés, enyhén vérbelövelt szemek A gondolkodás csak kismértékben befolyásolt.
A kávacserje néhány kémiai alkotója Alkaloidok, pl. N Ac pipermetiszticin Kalkonok, pl. H flavokavin A Fenilpropének, pl. cinnamilidén-aceton
A fő kavalaktonok (a-kavapironok) (1927 1959) +12 minor kavalakton (~5%) 8 7 5 6 a kavain 7,8-dihidrokavain yangonin dezmethoxiyangonin metiszticin 7,8-dihidrometiszticin
A kavalaktonok korábbról ismert farmakológiai célpontjai kavain 7,8-dihidrokavain yangonin dezmetoxiyangonin metiszticin GABA B receptor, GABA A receptor, NE-visszavétel, DA-visszavétel, 5-HT-szint, PGE 2 / TXA 2 képződés gátlása, X-gátlás, feszültségfüggő Na + -csatornák GABA B receptor, GABA A receptor, DA-visszavétel, 5-HT-szint, feszültségfüggő Na + -csatornák, X-gátlás, MA-B-gátlás GABA B receptor, GABA A receptor, DA-szint, X-gátlás, MA-B-gátlás GABA B receptor, DA-szint, 5-HT-szint, X-gátlás, MA-B-gátlás GABA B receptor, GABA A receptor, NE-visszavétel, X-gátlás, MA-B-gátlás 7,8-dihidrometiszticin GABA B receptor, GABA A receptor, 5-HT-szint, feszültségfüggő Na + -csatornák, X-gátlás, MA-B-gátlás kavalakton-kivonat GABA A receptor, DA-szint, D 2 receptor, opioid receptorok, 5-HT 7 receptorok A betüméret a hatásfokot jelzi: < 1 mm; 1 100 mm; 100 500 mm; csekély, de mérhető hatás
Példák az exokannabinoidok szerkezeti változatosságára H 2 N H Echinacea izobutilamid B 2 receptor agonista Raduner et al, 2006 H falkarinol B 1 receptor antagonista Leonti et al, 2010 H 2 b-kariofilén B 1 receptor agonista Gertsch et al, 2008 H H H H H H H N H deszulfohaplozamát B 2 receptor ligand hianese et al, 2011 N H diindolilmetán B 2 receptor agonista Yin et al, 2009 P H Ac H 2 rutamarin B 2 receptor ligand Rollinger et al, 2009 N H 3,6-oxidovoakangin B 1 receptor antagonista Kitajima et al, 2011 N 2 2 H H oleamid FAAH inhibitor Maurelli et al, 2005 NH 2 H kempferol FAAH inhibitor Thors et al, 2008 H H pristimerin MAGL inhibitor King et al, 2009
Kavalaktonok affinitása human rekombináns B 1 receptorhoz [ 3 H]P55,940 leszorítása vegyület K i mm leszorítás @ 10 mm (%) 7,8-dihidrokavain >10 23,6 (±)-kavain >10 14,1 7,8-dihidrometiszticin >10 20,1 metiszticin >10 29,1 yangonin 0,72 ± 0,21 65,4 (98,4% @ 25 mm) 9 -TH 0,0041 nem vizsgáltuk Kavalaktonok forrása: PhytoLab GmbH, Németország Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163
Kavalaktonok affinitása human rekombináns B 2 receptorhoz [ 3 H]P55,940 leszorítása vegyület K i mm leszorítás @ 10 mm (%) 7,8-dihidrokavain >10 8,16 (±)-kavain >10 16,4 7,8-dihidrometiszticin >10 12,6 metiszticin >10 9,55 yangonin >10 38,2 9 -TH 0,0089 nem vizsgáltuk Kavalaktonok forrása: PhytoLab GmbH, Németország Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163
A yangonin receptoraffinitása hb 1 és hb 2 receptorhoz H [ 3 H]P55,940 leszorítása % 9 -TH (B 1 ) 9 -TH (B 2 ) yangonin (B 1 ) yangonin (B 2 ) koncentráció, log M Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163
Kavalakton analogonok előállítása R H + ( ) 3 Si Si( ) 3 Me han-dién R- = (H 2 ) 9 H 2 - (H 2 ) 4 H=HH 2 H 2 - Ph- Ph Ph- 1) kat. I 2, H 2 l 2 1 min, 0 o, majd Na 2 S 2 3 2) TFA, THF 1 h, -78 o R H R + Me K 2 3, metanol 16 h, szobahőfok H R ( ) 2 S 2, K 2 3, aceton 16 h, szobahőfok R Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163 Lásd még: Reffstrup T & Boll PM (1976) Acta hem Scand B 30, 613
Néhány kavalakton analogon kötődése B receptorokhoz vegyület [ 3 H]P55,940 leszorítás @ 10 mm (%)* hb 1 hb 2 16,4 45,4 10,4 25,7 H 16,5 8,8 20,5 3,5 0 19,5 *Az összes szintetikus analogonra a K i >10 mm mindkét receptoron
Kavalaktonok hatása endokannabinoidok lebontására Biokémiai háttér kavain A glutationnak feltételezett szerepe a kavalaktonok metabolizmusában Kötődés Ser / ys aminosavakhoz az endokannabinoidok hidrolízisét katalizáló enzimek aktív helyén? FAAH-gátlás (patkányagy enzimpreparátum, anandamid szubsztrát) I 50 > 10 mm az vizsgált természetes és szintetikus kavalaktonra (1,4 28,3 % gátlás @ 10 mm) MAGL-gátlás(citoszol S enzimpreparátum, 2-arachidonoil-glicerin szubsztrát) I 50 > 10 mm az vizsgált természetes és szintetikus kavalaktonra (0 25,2 % gátlás @ 10 mm) Kísérleti leírás: Ligresti A et al (2012) Pharmacol Res, 66, 163
Összegzés a yangonin kötődik a B 1 receptorhoz (agonista v. antagonista?) a kavalaktonok kannabinoidszerű hatása hozzájárulhat a kávaital & kavalakton-készítmények komplex pszichofarmakológiai - élettani hatásához a kavalaktonok egy új kannabinoid kemotípust jelentenek új kavalakton-analogonok előállítása hatékonyabb B-receptor ligandumokat eredményezhet H TH (1964) yangonin