(Salvia. István. MTA Kémiai Kutatóközpont, Biomolekuláris Kémiai Intézet Budapest

Átírás

1 0 100 A látnoki zsálya (Salvia divinorum), egy új hallucinogén hatású növény, avagy egy kiskapu látomásokhoz Ujváry István MTA Kémiai Kutatóközpont, Biomolekuláris Kémiai Intézet Budapest istvan@chemres.hu A Nemzeti Kábítószer K Adatgyűjt jtő és s Kapcsolattartó Központ rendezvény nyén n elhangzott előad adás Budapest, december 7.

2 Gyógyszer, drog vagy kábítószer? GYÓGYSZER: GYSZER: betegséget get vagy nemkívánt egészségi gi állapotot megelőző ill. megszüntető szer ~ (életminőség g javítása!?) DROG: az z ember viselkedését, hangulatát és s tudatállapotát befolyásoló pszichoaktív v kémiai anyag KÁBÍTÓSZER: nemzetközi zi egyezmények alapján n meghatározott, tiltott DROG (ENSZ Egyezmények 1961, 1971 & 1988)

3 Hallucinogén, pszichedelikum vagy pszichotomimetikus szer? alucinor - badarságot beszél, fecseg; álmodik, ábrándozik Hallucinogének: nek: kis dózisban d - külső inger nélkn lkül l is - nagyfokú érzékcsalódást, st, képzelgést előid idéző valamint hangulatmódos dosító,, de öntudatvesztést st nem okozó anyagok. Pszichedelikus szer: az érzékelést fokozó,, a tudatot kitágító,, a belelátást fokozó anyag Pszichotomimetikus szer: a természetes pszichózishoz zishoz hasonló tüneteket kivált ltó anyag

4 A drogfogyasztás s kockázatelemzése kockázatazonosításockázatazonos veszélyesség veszélyess kockázatjellemzésockázatjellemz fogyasztás kockázatszabályozás cselekvés gazdasági gi érdekek politikai értékek kockázatértékelés kelés döntés jogi kérdések kulturális lis értékek Ujváry I: Kockázatok és s mellékhat khatások: A drog- és s kábítószerk szer-probléma kockázatelemz zatelemzési modellje. Magyar Tudomány 110,, (200( 2004)

5 Az érzékelés s ajtói Ha az érzékelés s ajtói i megtisztulnának, nak, minden úgy tűnne t fel az ember előtt, amilyen valójában: végtelennek. v gtelennek. William Blake: Menny és s Pokol házassh zassága (1790) (Szenczi Miklós s ford.)

6

7 Néhány közismert k hazai zsálya S. officinalis, S. pratensis, S. memorosa, S. splendens Ajakosak rendje - Lamiales Ajakosak családja Lamiaceae (Labiatae) Zsályák nemzetsége (Salvia) félcserje

8 A látnoki zsálya - Salvia divinorum Epling & JátivaJ Ska (Maria) Pastora hojas de la Pastora (spanyol astora (mazaték) spanyol) Használat lat: : vallatásra (isten( istenítélet), betegségdiagn gdiagnózisra és gyógy gyításra (hasmenés, s, gyomorpanaszok, fejfájás, reuma) Epling, C & JátivaJ tiva-m M CD: A new species of Salvia from Mexico. Botanical Museum Leaflets, Harvard University 20(3): (1962)

9 10. fejezet. A Ska Maria Pastora varázsnövény nyomában (Oaxaca tartomány, október) Albert Hofmann ( ) R. Gordon Wasson ( ) Wasson, RG: A new Mexican psychotropic drug from the mint family. Botanical Museum Leaflets, Harvard University 20(3): (1962)

10 A látnoki zsálya részeir illusztráció!

11 A látnoki zsálya szárított levelei

12 A látnoki zsálya jellegzetes fogyasztási si módjai friss vagy szárított keserű levelek rágcsr gcsálása sa (klasszikus) felvágott/feldarabolt friss levelek kipréselt nedve ivása (klasszikus) szárított levelek, ill. kivonatok szívása sa pipából l vagy cigarettaként szárított és s felaprított levelek, ill. kivonatok gőzeinek g inhalálása tiszta szalvinorin A inhalálása (túladagol( ladagolás s veszélye! lye!) The Salvia divinorum User s Guide.

13 A látnoki zsálya fogyasztási si körülményei, céljai c és s jellegzetes akut hatásai sötétben tben - zenehallgatás s közben k - nemfogyasztó (sitter) társaságában megváltozott tudattállapot megtapasztalása kíváncsiság spirituális/misztikus tapasztalatok szerzése se önmegismerés, s, önfelmérés meditálás belelátóképess pesség g megnöveked vekedése hangulatjavulás megnyugvás feloldódás s a természetben, az univerzumban bizarr gondolatok, képzelgk pzelgések lebegő érzés melegérzet, izzadás (f)elszabadult gondolatok megnövekedett önbizalom és s koncentrálóképess pesség szédülés, s, álmosság Bagott, M et al: A survey of Salvia divinorum users. Erowid Extracts 6: (Jun 2004) Gyakoriság

14 A látnoki zsálya pszichoaktív v hatóanyaga, anyaga, a szalvinorin A O hidrolízis (szalvinorin B) AcO O H H O O CO 2 Me neoklerodánvázas nvázas terpenoid Nem tartalmaz N-atomot! (nem alkaloid!) Keserű! Ortega, A et al: Salvinorin,, a new trans-neoclerodane neoclerodane diterpene from Salvia divinorum (Labiatae). J Chem Soc, Perkin Trans 1, (1982) Valdes, LJ et al: Divinorin A, a psychoactive terpenoid,, and divinorin B from the hallucinogenic Mexican mint Salvia divinorum. J Org Chem 49: : (1984)

15 Az első humánkísérlet a szalvinorin A-val: A június 6. IT IS TOTAL MADNESS.... Thank god it only lasted for minutes. Daniel Siebert

16 A látnoki zsálya részeinek r szalvinorin-tartalma (vékonyréteg-kromatogram) kromatogram) szilikagél l lap Kifejlesztés: : hexán/etoac (1:1) Előhívás: savas vanillin,, hőh párta rta csészelev szelevél fellev levél levélny lnyél szár levél Siebert, D: Annals of Botany 93: (2004)

17 A látnoki zsálya ill. szalvinorin A analitikája Gruber, JW et al: : High performance liquid chromatographic quantification of Salvinorin A from tissues of Salvia divinorum Epling & JátivaJ tiva-m. Phytochemical Analysis 10: : (1999) Schmidt, M et al: : Determination of Salvinorin A in body fluids by high performance liquid chromatography-atmospheric atmospheric pressure chemical ionization. J Chromatography B 818: : (2005) analiti tikai módszer dszer (ember: : vér v és s vizelet; metabolizmus (szalvinorin A B) majom: vér és s agyvelői i folyadék), Pichini, S et al: Quantification of the plant-derived hallucinogen Salvinorin A in conventional and non-conventional biological fluids by gas chromatography/mass spectrometry after Salvia divinorum smoking. Rapid Commun Mass Spectrom 19:1649 : (2005) 75 mg levél (0,58 mg szalvinorin s A) pipából; ; 1 h múlva ng/ml nyálban, 2,4-11 ng/ml vizeletben

18 A látnoki zsálya metanolos kivonatának nak összetétele tele (GC-MS) Giroud, C et al: Salvia divinorum: an hallucinogenic mint which might become a new recreational drug in Switzerland. Forens Sci Int 112: : (2000)

19

20 A látnoki l zsálya: hatóanyag, anyag, hatás és ár 1 kg szárított Salvia-lev levél küszöbdózisszöbdbdózis LSD ~0,10 mg szalvinorin A ~0,20 mg ~5000 mg szalvinorin A (~0,5%) ~0,30 mg/ adag ~ adag 1-2 látnoki zsálya növény ny ~10 gramm szárított levél ~50 mg szalvinorin A Ár (internet): 5-10 EUR / 5 gramm levélkivonat lkivonat ~15 adag

21 A szalvinorin A farmakokinetikája rhesusmajomban (0,032 mg/kg iv) a vérplazma szalvinorin A tartalma 60 (ng/ml) t 1/2 = 56,6 ± 24,8 perc 1. majom 2. majom 3. majom Gyorsan kialakuló,, rövid r ideig tartó hatás idő (perc) Schmidt, MDM et al: : Pharmacokinetics of the plant-derived κ-opioidopioid hallucinogen Salvinorin A in nonhuman primates. Synapse 58: : (2005)

22 A látnoki zsálya ill. szalvinorin A toxikológiája Egérk rkísérletek rletek (1984) 1000 mg/kg akut injektált dózis nem váltott v ki toxikus tünetekett Egérk rkísérletek rletek (2003) μg/kg dózis d intraperitoneálisan 14 napon át enyhe vérnyomv rnyomás-növekedés s a kezelést követk vetőenen majd: szövettani vizsgálatok (agy, szív, vese, csontvelő,, vér, v lép) l NEGATÍV V leletek Valdes III, LJ et al: Divinorin A, a psychotropic terpenoid, and Divinorin B from the hallucinogenic Mexican mint Salvia divinorum. JOrgChem49: (1984) Mowry, M et al: Acute physiologic and chronic histologic changes in rats and mice exposed to the unique hallucinogen salvinorin A. J Psychoactive Drugs 35: (2003)

23 Hallucinogének kemodiverzitása és s hatásmódja NH 2 O NEt 2 HO HO NH 2 HO 5 N H O O N + NMe H MeO dopamin szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-HT) 5 NH 2 OPO 3 H acetilkolin NMe 2 O N H LSD (5-HT 2 ) (5000) NMe MeO O O OMe meszkalin (Rel. hatáser serősség: 1) MDA (3) CH 3 NH 2 Br OMe OMe DOB (400) N H Pszilocibin (5-HT 2 ) (25) CH 3 NH 2 HO ketamin (glutaminerg) OMe dextrometorphan NMe (glutaminerg) O N + O OH muszkarin (kolinerg) NHMe O O szkopolamin (anti( antikolinerg)

24 A szalvinorin A különleges k hatásmódja A vizsg sgált receptorfajtákb kból l csak a κ-opioid receptor (human KOR cdna) köti a vegyületet! AGONISTA Dinorfin A EC 50 = 83 nm Salvinorin A EC 50 = 7 nm Salvinorin B inaktív Roth, BL et al: : Salvinorin A: a potent naturally occurring nonnitrogenous κ opioid selective agonist. Proc Natl Acad Sci, USA 99: : (2002) Chavkin C et al: : Salvinorin A, an active component of the hallucinogenic sage Salvia divinorum is a highly efficaceous κ-opioid receptor agonist: structural and functional considerations. J Pharmacol Exp Ther 308: : (2004) Yan, F et al: Identification of the molecular mechanisms by which the diterpenoid Salvinorin A binds to k-opioid k receptors. Biochemistry 44: : (2005)

25 Az opioid receptorok és s ligandumaik Receptortípus Endogén Exogén ligandum agonista / antagonista μ (MOR) δ (DOR) κ (KOR) NOP enkefalin endorfin endorfin dinorfin A,B nociceptin orfanin morfin naloxon metadon naltrexon fentanil deltorfin naloxon naltrexon spiradolin naloxon ketociklazocin naltrexon AGONISTÁI: I: fájdalomcsillapítók, altató-nyugtatók, pszichotomimetikumok, valamint látási l zavarokat, irracionális érzéseket, érzékcsalódást st deperszonalizációt t okoznak

26 A szalvinorin A feltételezett telezett kötődése a KOR-hoz Roth, BL et al: : Salvinorin A: a potent naturally occurring nonnitrogenous κ opioid selective agonist. Proc Natl Acad Sci, USA 99: : (2002) Yan, F et al: Identification of the molecular mechanisms by which the diterpenoid Salvinorin A binds to k-opioid k receptors. Biochemistry 44: : (2005)

27 A látnoki zsálya ill. szalvinorin A pszichofarmakológiája Egerekben a szalvinorin A jelentősen csökkenti a caudate putamen dopaminszintjét - averzív v hatás s emberben? Ez utóbbit ellensúlyozhatja lyozhatja a hallucinogén hatás, mely egyeseknek kellemes lehet!? κ-opioid receptor agonisták: depresszáns hatásúak ak κ-opioid receptor antagonisták: antidepresszánsok nsok? Prisinzano, TE: Psychopharmacology of the hallucinogenic sage Salvia divinorum. Life Sci 78: (2005) Zhang, Y et al: Effects of the plant-derived hallucinogen salvinorin A on basal dopamine levels in the caudate putamen in mice. Psychopharmacology 179: (2005) Mague, SD et al: Antidepressant-like effects of κ-opioid receptor antagonists in forced swim test in rats. J Pharmacol Exp Ther 305: (2003) Hanes, KR: Antidepressant effects of the herb Salvia divinorum: a case report. J Clin Psychopharmacol 21: (2001) Pfeiffer, A et al: Psychotomimesis mediated by κ opiate receptors. Science 233: (1986)

28 Néhány drog addiktív v potenciálja* szalvinorin A / S. divinorum? LSD oldószerek koffein MDMA amfetamin alkohol marihuána temazepam kokain metadon nikotin in heroin kissé addiktív mérsékelten addiktív igen addiktív diktív * állat ill. humánkísérletek, a fogyasztási késztetés, az elvonási tünetek súlyossága, a tolerancia megjelenése és a függőség előfordulási gyakorisága alapján Goldstein, A & Kalant, H: Drug policy: striking the right balance. Science 249:1513 : (1990) Henningfield, JE & Benowitz, NL: personal communication for The New York Times (1994) The Royal College of Psychiatrists: Drugs: Dilemmas and Choices (2000)

29 Drogok függőségre hajlamosítása és akut toxicitása meszk zkalin Alacsony dependencia potenciál Halálos los mérgezés m s komoly kockázata ketamin koffein MDMA N 2 O alkohol amfetami etaminok szekobarbitál PCP ópium morfin kokain nikotin heroin metaqualon Igen magas dependencia potenciál LSD psziloc ilocibin látnoki zsálya? marihuána diazepam Halálos los mérgezés m s jelentéktelen kockázata injekció orális inhaláció Based on: Gable, RS: Am J Drug Alcohol Abuse 19: (1993)

30 A Salvia-fogyasztás kockázatelemzése kockázatazonosításockázatazonos veszélyesség veszélyess kockázatjellemzésockázatjellemz fogyasztás kockázatszabályozás cselekvés?? kockázatértékelés kelés döntés Szabályozás:* zabályozás: Ausztrália Belgium Dánia Dél-Korea Finnország Norvégia Olaszország Delaware Louisiana Missouri Oklahoma Tennessee *Forrás: (2007. június j 18.)

31