ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY A statinok és a diabeteskockázat Simonyi Gábor dr. Szent Imre Egyetemi Oktatókórház, Anyagcsere Központ, Budapest A cardiovascularis halálozás csökkentésében nagy szerepet játszanak a statinok, amelyek mind a primer, mind a szekunder prevencióban hatásosak. Az utóbbi években merült fel, hogy diabetogén hatással is rendelkezhetnek, mivel a megfigyelések szerint kisfokban növelhetik az újonnan kialakult diabetes mellitus kockázatát. A statinok e hatása csoporthatás, de dózisfüggő is. Mindenesetre a statinok cardiovascularis kockázatot csökkentő hatása többszörösen ellensúlyozza az esetleg kialakuló diabetes miatt jelentkező többletkockázatot, ezért első vonalbeli szerként adandók az LDL-koleszterin-célértékek elérésére. Orv. Hetil., 2013, 154, 1691 1695. Kulcsszavak: statinok, diabeteskockázat, cardiovascularis hatás Risk of diabetes and statins Statins have a relevant role in decreasing cardiovascular mortality. Statins are effective in primary and secondary prevention. Recently, it has been suggested that statins may have a diabetogenic effect, because a moderate increase in the risk of newly developed diabetes mellitus was observed. The diabetogenic effect of statins is a group effect and it is dose-dependent, too. The effect of statins which lower the cardiovascular risk attenuates the risk of developing diabetes during statin therapy, too. Hence, statins remain the first line therapy of reaching LDL-cholesterol targets. Keywords: statins, risk of diabetes, cardiovasular effect Simonyi, G. (2013). [Risk of diabetes and statins]. Orv. Hetil., 154 (43), 1691 1695. (Beérkezett: 2013. augusztus 27.; elfogadva: 2013. szeptember 16.) Rövidítések ASCOT-LLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Lipid Lowering Arm; ASTREOID = Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden; ATP = adenozin-trifoszfát; A-Z = A to Z; Ca = kalcium; CARDS = Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; CORONA = Controlled Rosuvastatin in Multinational Trial in Heart Failure; CoQ10 = koenzim-q10; FDA = Food and Drug Administration; GLUT = glükóztranszporter; HMG-CoA = 3-hidroxi-3-metil-koenzim-A; HPS = Heart Protection Study; hs-crp = high sensitive C-reactive protein; IDEAL = Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering; IMPROVE-IT = IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial; IVUS = intravascularis ultrahang; JUPITER = Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin; LIPID = Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; PROVE-IT-TIMI 22 = Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy; REVERSAL = Reversal of Atherosclerosis with Agressive Lipid Lowering; SATURN = Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin; SEARCH = Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine; TNT = Treating to New Targets; WOSCOPS = West of Scotland Coronary Prevention Study Számos vizsgálatban igazolták, hogy a statinok az LDLkoleszterin-szint-csökkentő hatásukkal jelentősen mérsékelhetik a cardiovascularis betegségek kockázatát [1]. Minden 0,8 mmol/l LDL-koleszterin-szint-csökkenés megközelítően 30%-kal mérsékeli a cardiovascularis kockázatot. Másképpen megfogalmazva ez azt jelenti, hogy minden 1%-os LDL-koleszterin-szint-csökkentés 1%-kal csökkenti az ötéves cardiovascularis kockázatot [2]. Jól ismert tény, hogy a diabetes mellitus (a többi kockázati tényezőtől függetlenül) ugyanakkor jelentős cardiovascularis kockázati tényező [3]. A diabetes jelenléte a coronariabetegség kockázatát kétszeresére, az ischaemiás stroke-ot 2,27-szorosára, míg az egyéb vascularis halálozást 1,73-szorosára fokozza. DOI: 10.1556/OH.2013.29732 1691 2013 154. évfolyam, 43. szám 1691 1695.
A statinok szerepe a cardiovascularis kockázat csökkentésében Az 1990-es elején már több obszervációs vizsgálatban felmerült, hogy folyamatos és pozitív összefüggés mutatható ki a plazma koleszterinszintje és a coronariabetegségek kockázata között [4, 5]. Ezt követően számos randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek, amelyekben placebóval szemben vizsgálták a különböző statinok (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, szimvastatin) cardiovascularis kockázatcsökkentő hatásait. Ezt követően merült fel az az igény, hogy mindezen vizsgálatok metaanalízisével a statinokra vonatkozó általánosabb összefüggéseket is levonjanak. Ezt elégítette ki a Lancetban 2005-ben Baigent és munkatársai által publikált metaanalízis [1], amelyben 14 nagy randomizált, kontrollált vizsgálatban részt vevő, mintegy 90 000 beteg adatait elemezték a statinszedés előnyei és biztonságossága szempontjából. A metaelemzés adatai azt igazolták, hogy a statinok alkalmazásával 23%-kal csökkenthető az első major coronariaesemények, 24%-kal a coronariarevascularisatio szükségességének, 17%-kal a stroke kialakulásának, míg 21%-kal az összes vascularis esemény relatív kockázata. A statinkezelés során már az első évben is szignifikáns (p<0,0001), 14%-os kockázatcsökkenés következett be a major coronariaesemények vonatkozásában, amelyet évente mintegy 20 30%-os további kockázatcsökkenés (p<0,0001) követett. Az LDLkoleszterin-szint-csökkentés abszolút mértéke lineáris trendet követően függött össze a major coronariaesemények kialakulásának kockázatával. Mindez azt jelentette, hogy a statinkezeléssel elért 1 mmol/l LDLkoleszterin-szint-csökkenés mintegy 23%-kal mérsékelte (p<0,0001) az első major coronariaesemények előfordulását. Ennél kifejezettebb LDL-koleszterin-szintcsökkenés (1,5 mmol/l) viszont már 30%-kal mérsékli a fenti események előfordulását. A korábbi obszervációs vizsgálatokban felmerült, hogy a statinok alkalmazásakor növekedhet a nem cardiovascularis eredetű (például gastroenteralis, hematológiai, respiratorikus) halálozás, azonban ezek eshetőségét e metaanalízis kizárta. Jól ismert tény, hogy a nagyobb adagú statindózis kifejezettebb LDL-koleszterin-szint-csökkentésre képes, ezért a 2000-es években megvizsgálták, hogy a normális dózisú statinterápiához képest előnyösebb-e a nagy dózisban adott statinterápia. Az agresszív statinterápia igen kedvező hatású volt a nagy kockázatú coronariabetegekben vagy a többszörös kockázati tényezőkkel rendelkezőkben, amennyiben sikerült az LDL-koleszterin-szintet 2,6 mmol/l-re vagy ez alá vinni. A TNT (Treating to New Targets) volt az első nagy szekunder prevenciós klinikai vizsgálat, amelyben a kezdő dózisú (standard), illetve az agresszív (maximális adagú) statinterápia összehasonlítását végezték el ismert coronariabetegekben. A 10 mg atorvastatinnal szemben a 80 mg-os adag (maximális dózis) az LDL-koleszterin-szint 2 mmol/l alá történő csökkentése a cardiovascularis események további szignifikáns, 22%-os (p<0,0002) mérséklődését eredményezte [6]. Az angiográfiás és a más képalkotó vizsgálatokkal (intravascularis ultrahang, IVUS) igazolták, hogy maximális dózisban az atorvastatin (REVERSAL) [7] és a rozuvastatin (ASTREOID) [8] képes az atherosclerosis progressziójának csökkentésére, sőt ennek regresszióját is eredményezheti. A SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin) vizsgálatban a két leghatékonyabb statint hasonlították össze [9]. A két statint maximális dózisban két évig adták, és bár a rozuvastatin szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az LDL-koleszterin- és növelte a HDL-koleszterin-szintet, nem volt különbség az atorvastatinterápiához képest az elsődleges végpont (atheromavolumen százalékos csökkenése) vonatkozásában. A másodlagos végpont (teljes atheromavolumen) esetében a rozuvastatint szedők értek el szignifikánsan (p = 0,01) jobb eredményt, ugyanakkor e kiváló eredmények klinikai jelentősége még nem ismert. Összességében a regressziós vizsgálatok eredményei azt igazolták, hogy a szekunder prevencióban az LDL-koleszterin vonatkozásában érvényesül a Minél alacsonyabb, annál jobb! elv. Mindezek alapján a jelenlegi álláspont szerint nincs az LDL-koleszterin-szintcsökkentésnek alsó határa. Számos vizsgálat igazolta, hogy a statinok mind a primer, mind a szekunder prevencióban bizonyítottan csökkentik a cardiovascularis betegségek kialakulásának a kockázatát. Ennek megfelelően a hazai ajánlások is az LDL-koleszterin-szint-csökkentést javasolják a lipidcsökkentő terápia első lépéseként. Az V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia a kockázati kategóriák szerint javasolja a különböző LDL-koleszterin-célok elérését (1. táblázat) [10]. 1. táblázat Célértékek lipidanyagcsere vonatkozásban (mmol/l) [10] Igen nagy kockázatú állapot:* Nagy kockázatú állapot Cardiovascularis tünetektől mentes nagy kockázatú állapot Koleszterin(Ch)<3,5 LDL-Ch<1,8 * Akut coronaria-szindróma, stroke és kritikus végtag-ischaemia esetén a Ch-értéktől függetlenül intenzív statinkezelés javasolt Ch<4,5 LDL-Ch<2,5 * Triglicerid<1,7 * HDL-Ch >1,0 (ffi) >1,3 (nő) *Non-HDL-Ch a másodlagos cél Ch<5,0 LDL-Ch<3,0 Triglicerid<1,7 HDL-Ch >1,0 (ffi) >1,3 (nő) 2013 154. évfolyam, 43. szám 1692
A statinok haszna a diabeteses dyslipidaemiában Ismert, hogy a diabeteses dyslipidaemiát az alacsony HDL-koleszterin-szint, az emelkedett triglicerid és kissé magasabb LDL-koleszterin-szint jellemzi [11]. A CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) vizsgálatban [12] az enyhén emelkedett LDL-koleszterin-szintű (3,04 mmol/l) 2-es típusú diabetes mellitusban alkalmazott 10 mg atorvastatin szignifikánsan, 36%-kal csökkentette az akut coronariaesemények, 31%-kal a coronariarevascularisatio és 48%-kal a stroke előfordulását a placebóval szemben. Egy 2008-as metaanalízisben [13] 14 randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban 18 686, túlnyomórészt 2-es típusú diabeteses beteg statinkezelésének hatásait elemezték. A betegek átlagosan 4,3 éves követése során a statinnal kezelt cukorbetegeknél minden 1 mmol/l LDL-koleszterin-szint-csökkenés 21%-kal csökkentette a major vascularis események előfordulását. Ezen belül a myocardialis infarctusok/coronariahalál, illetve a coronariarevascularisatiók számának, illetve a stroke előfordulásának szignifikáns csökkenését észlelték. Azt is megállapították, hogy a lipidcsökkentő terápia során az LDL-koleszterin-szint-csökkenés mértékével volt arányos a statinterápia hasznossága. Összességében 22 40%-os LDL-koleszterin-szint-csökkentés mellett szignifikánsan (p = 0,0007) csökkent a major cardiovascularis események 10 éves kockázata. Az összhalálozás vonatkozásában azt találták, hogy minden 1 mmol/l LDL-koleszterin-szint-csökkenés 9%-os mérséklődést eredményezett, amely a vascularis halálozás szignifikáns (p = 0,008) csökkenéséből származott. A statinok diabetogén hatása A statinterápia és a diabetes mellitus kialakulásának öszszefüggését először a WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) vizsgálat egy későbbi elemzésében [14] igazolták, mivel a 40 mg/nap dózisban alkalmazott pravastatinterápia mintegy öt éve alatt a placebóhoz képest 30%-kal csökkent a diabetes mellitus előfordulásának kockázata (p = 0,042). Az eredményt gyengítette, hogy a diabetes definíciója ebben a vizsgálatban mindössze annyi volt, hogy a kiindulási vércukorértéknek 2 mmol/l-rel kellett emelkednie. A JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) vizsgálatban [15] a napi 20 mg rosuvastatint szedőkben a placebóval kezeltekhez képest 25%-kal nagyobb arányban alakult ki új diabetes mellitus. Ez felvetette azt a kérdést, hogy a statinok fokozhatják-e a diabetes kialakulásának kockázatát. A JUPITER vizsgálat eredményei miatt részletesen megvizsgálták, hogy a többi statinvizsgálatban hogyan alakult ez a kérdés. Rajpathak és munkatársai 2009-es metaanalízisében hat statinvizsgálatot (WOSCOPS, HPS, LIPID, ASCOT, CORONA, JUPITER) elemeztek a statinok diabetogén hatása vonatkozásában [16]. A metaanalízis érdekessége az volt, hogy kétféle eredményre jutottak. A WOSCOPS vizsgálat bevonásával nem volt szignifikáns (p = 0,38) a statinok diabetogén hatása, de amennyiben e nélkül elemezték az adatokat, akkor kisfokú, de szignifikáns (p = 0,008), 13%-os kockázatnövekedést mutattak ki. Ezt követőn 2010-ben már 13 nagy statinvizsgálat 91 140 résztvevőjének adatai metaanalízise során [17] azt igazolták, hogy az átlagosan négy évig tartó statinszedés (10 mg/nap atorvastatin, 20 40 mg/nap lovastatin, 10 40 mg/nap pravastatin, 10 20 mg/nap rozuvastatin, illetve 20 40 mg/nap szimvastatin) során 9%-kal nőtt az újonnan kialakult diabetes előfordulása. A vizsgálat adatai azt is igazolták, hogy a statinok diabetogén hatásukat illetően nem egyformák, illetve azt is, hogy a diabetogén hatás összefüggött a statinszedés időtartamával. Az atorvastatin 14%-kal, a simvastatin 11%-kal, a rozuvastatin 18%-kal, a pravastatin 3%-kal növelte, míg a lovastatin 2%-kal csökkentette az újonnan kialakult diabetes kialakulását. Mills és munkatársai 111 003 beteg bevonásával elvégzett 17 randomizált, kontrollált statinvizsgálat metaanalízisében Sattar és munkatársai által publikáltakkal [17] megegyező eredményre jutottak az újonnan kialakult diabetes mellitus vonatkozásában, mivel a statinok itt is 9%-kal növelték ennek előfordulását [18]. Egy másik megválaszolatlan kérdés az volt, hogy a statinok diabetogén hatásai dózisdependensek-e. Erre a kérdésre keresték a választ Preiss és munkatársai, akik öt nagy statintanulmány (PROVE-IT-TIMI 22, A-Z, TNT, IDEAL, SEARCH) metaanalízisét végezték el [19]. Eredményeik azt igazolták, hogy a nagy dózisú statinterápia a mérsékelt dózisú statinnal kezeltekhez képest 12%-kal növelte a diabetes mellitus kialakulásának kockázatát. Kevésbé vizsgálták azt, hogy az ismert cukorbetegek esetében hogyan alakul a szénhidrát-anyagcsere a statinterápia során. Yamakawa és munkatársai cukorbetegek glykaemiás paramétereit vizsgálták egy három hónapos retrospektív és kis esetszámú vizsgálatban pravastatin-, pitavastatin- és atorvastatinterápia során [20]. Azt találták, hogy a glykaemiás paraméterek (éhomi vércukor, HbA 1c ) egyedül az atorvastatint szedők csoportjában romlottak szignifikánsan. Simsek és munkatársai egy obszervációs, 18 hetes vizsgálatban azt igazolták, hogy a maximális dózisú atorvastatin és rozuvastatin cukorbetegekben szignifikánsan emelte a HbA 1c -szintet [21]. A fenti eredményeket összegezve 2012-ben az amerikai gyógyszerhatóság (Food and Drug Administration FDA) az összes statin esetében (kivéve a pravastatint) figyelmeztető jelzést írt elő az alkalmazási előiratban, amely szerint [22] emelhetik a vércukor-, illetve a HbA 1c - szintet. Emellett azonban kihangsúlyozták, hogy a statinok cardiovascularis kockázatcsökkentő hatásaiból szár- 1693 2013 154. évfolyam, 43. szám
mazó előnyök lényegesen meghaladják a diabetogén hatás miatt kialakuló kockázatfokozódást. Összességében ugyanakkor a metaanalízisek igazolták, hogy a statinkezeléskor az újonnan kialakuló diabetes kockázatának fokozódása csoporthatás lehet, ugyanakkor ez csak kismértékű és dózisdependens. Mivel a statinok cardiovascularis kockázatcsökkentő hatása többszörösen felülmúlja a diabetes mellitus kialakulásából eredő lehetséges kockázatokat, ezért adásuk és hasznosságuk nem lehet kétséges, azonban a betegeket monitorozni kell e vonatkozásban (mindez kifejezetten érvényes a diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegekre). A statinok diabetogén hatásainak lehetséges patomechanizmusai A statinok számos úton befolyásolhatják a glükózmetabolizmust. A gyulladásos markerek és a proinflammatorikus citokinek, mint a TNF-alfa, összefüggésben állnak az inzulinrezisztenciával. A statinok gyulladáscsökkentő hatásuk miatt mérsékelik az inzulinrezisztenciát, így csökkentve a glükózintoleranciát [23]. A statinok glükózmetabolizmusra gyakorolt kedvező hatásait azonban ellensúlyozzák a kedvezőtlen hatások. A statinok diabetogén hatásának egyik lehetséges mechanizmusa az lehet, hogy a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben gátolják az inzulinszekrécióhoz vezető kalciumbeáramlást [24]. Egy másik lehetséges ok, hogy a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben a koleszterinszintézis-gátlás miatt kompenzatorikusan megnő a sejtfelszíni LDLreceptorok száma, amely a plazmából az oxidált LDL felvételét eredményezi. Ez utóbbi viszont a béta-sejtbe kerülve aktiválja az immunrendszert (a veleszületettet és a szerzettet egyaránt), és ezt követően egy gyulladásoskaszkád-rendszert indít be, amely végül is károsítja a béta-sejt funkcióját és szerkezetét. Mindezek hatására csökken az inzulintermelés [25]. Emellett, mivel a statinok gátolják a HMG-CoA reduktáz működését, csökken az ubiquinon- (CoQ10-) szintézis, amely viszont alapvető szerepet játszik a mitokondriális elektrontranszferrendszerben. A csökkent ubiquinonképződés a bétasejtek ATP-szintjének mérséklődése miatt gátolja az inzulinszekréciót [26]. A HMG-CoA reduktáz gátlása miatt csökken az izoprenoidok képződése, amely a GLUT-4-expresszió downregulációjához vezet az adipocyták felszínén, így csökkentve ezek glükózfelvételét [27]. Mindezek mellett a citokinindukált nitrogén-oxid-túlprodukció béta-sejtapoptózist okoz a kalciumdependens proteáz, a calpain aktivációja miatt [28]. Megfigyelték, hogy a víz- és lipidoldékony statinok különböznek a glükózmetabolizmusra gyakorolt hatásaiban. A vízoldékony pravastatin hepatocytaspecifikus és kevésbé jut be a pancreas- és a zsírsejtekbe. A lipidoldékony szimvastatin és atorvastatin viszont az extrahepaticus sejtekbe könnyen bekerülve gátolja az izoprenoid szintézisét, következményesen csökkentve az inzulin hatását. Egy vizsgálatban a lipidoldékony lovastatin a GLUT-4-transzporter downregulációját, míg a GLUT-1 upregulációját eredményezve a 3T33-L1 adipocyták inzulin stimulálta glükóztranszportjának gátlásához vezetett [29]. Egy másik vizsgálatban a szintén lipidoldékony szimvastatin a nagy koncentrációjú vízoldékony pravastatinnal szemben gátolta a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben az intracelluláris Ca 2+ -szint glükózdependens növekedését, és dózisdependens módon csökkentette az inzulinszekréciót [30]. A statinok diabetogén hatását némileg árnyalja, hogy a JUPITER vizsgálatban [15] az újonnan kialakult diabeteses betegek közül a statinkezelést megelőzően a betegeknek már 77%-a szenvedett csökkent glükóztoleranciában, továbbá a betegek bevonásakor magas volt a diabetes kialakulásának kockázatával összefüggést mutató hs-crp. Ugyanakkor a vizsgálat során az is nyilvánvalóvá vált, hogy a diabetes kialakulása miatt megjelenő kockázat messze eltörpült a jelentős cardiovascularis előnyök (a szívinfarktus, a stroke és a cardiovascularis halál nagyfokú, szignifikáns csökkenése) mellett. A statinok diabetogén kockázatának csökkentése Mint az előzőekben láthattuk, a statinok dózisdependens módon fokozzák a diabetes kialakulásának a kockázatát. Bár a lipidajánlásokban ez a szempont még nem szerepel, azonban nem árt megfontolni azt, hogy a kis vagy közepes dózisú statinterápia után a lipidcélértékek elérésének gyorsaságán túlmenően a diabeteskockázat mérséklése érdekében is előnyös lehet a statin+ezetimib kombináció. A kettős gátlással két támadásponton, egyrészt az endogén koleszterinszintézis csökkentésével, másrészt a bélből történő koleszterinfelszívódás gátlásával mérséklődik a koleszterinszint. Nem mellékes szempont a mellékhatások számának alacsony szinten tartása sem, mert a kis vagy közepes dózisú statin mellé adott ezetimibbel, ezek növelése nélkül érhetjük el az LDLkoleszterin-célértéket. Az, hogy az akut coronariaeseményen átesett betegekben a cardiovascularis kemény végpontokat illetően is hasznos lesz-e ez a stratégia, az az IMPROVE-IT vizsgálat várhatóan 2014-ben bemutatandó eredmények ismeretében dönthető majd el. Következtetések A statinokkal mind a primer, mind a szekunder prevencióban jelentősen csökkenthetjük betegeink cardiovascularis kockázatát. A hazai és a nemzetközi ajánlások szerint statinok alkalmazandók az LDL-koleszterin-célértékek elérésére. Az LDL-koleszterin-célok a kockázatbesorolástól függenek (1. táblázat). A nagy és az igen nagy kockázatú betegekben a lipidcélértékek elérésére sokszor nagy, illetve igen nagy dózisú statinterápiára 2013 154. évfolyam, 43. szám 1694
kényszerülhetünk. A statinok alkalmazásakor megfigyelt diabeteskockázat-fokozódás egyrészt a statinok csoporthatása, azonban dózisfüggő is. Ez azt jelenti, hogy nagyobb statinadagoknál kifejezettebb a diabetogén kockázat. Ennek elkerülésére alkalmas lehet a kis és a közepes adagú statin korai kombinációja az ezetimibbel, amellyel gyorsan és hatásosan érhetjük el az adott kockázatbesorolásnak megfelelő LDL-koleszterin-célértékeket. A statinok diabeteskockázatot fokozó hatásukat jelentősen felülmúlják a cardiovascularis kockázat csökkentéséből származó előnyök, ezért adásukat akár nagy dózisú monoterápiában is az ettől való félelem nem befolyásolhatja. Irodalom [1] Baigent, C., Keech, A., Kearney, P. M., et al., Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet, 2005, 366, 1267 1278. [2] Grundy, S. M., Cleeman, J. I., Merz, C. N. B., et al.: Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation, 2004, 110, 227 239. [3] Sarwar, N., Gao, P., Seshasai, S. R., et al.: Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet, 2010, 375, 2215 2222. [4] Stamler, J., Vaccaro, O., Neaton, J. D., et al., for the Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group: Diabetes, other risk factors, and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care, 1993, 16, 434 444. [5] Chen, Z., Peto, R., Collins, R., et al.: Serum cholesterol concentration and coronary heart disease in population with low cholesterol concentrations. BMJ, 1991, 303, 276 282. [6] Waters, D. D., Guyton, J. R., Herrington, D. M., et al., TNT Steering Committee Members and Investigators: Treating to New Targets (TNT) Study: does lowering low-density lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines yield incremental clinical benefit? Am. J. Cardiol., 2004, 93, 154 158. [7] Nissen, S. E., Tuzcu, E. M., Schoenhagen, P., et al., REVERSAL Investigators: Effect of intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA, 2004, 291, 1071 1080. [8] Nissen, S. E., Nicholls, S. J., Sipahi, I., et al., ASTEROID Investigators: Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA, 2006, 295, 1556 1565. [9] Nicholls, S. J., Ballantyne, C. M., Barter, P. J., et al.: Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease. N. Engl. J. Med., 2011, 365, 2078 2087. [10] Szollár, L., Pados, Gy., Balogh, S., et al.: Recommendations of the 5th Hungarian Cardiovascular Consensus Conference. [Összefoglalás az V. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia ajánlásairól.] Metabolizmus, 2012, 10 (Suppl. A), 2 4. [Hungarian] [11] UK prospective diabetes study 27. Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM by age and sex. Diabetes Care, 1997, 20, 1683 1687. [12] Colhoun, H. M., Betteridge, D. J., Durrington, P. N., et al.: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2004, 364, 685 696. [13] Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators, Kearney, P. M., Blackwell, L., Collins, R., et al.: Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet, 2008, 371, 117 125. [14] Freeman, D. J., Norrie, J., Sattar, N., et al.: Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the west of Scotland coronary prevention study. Circulation, 2001, 103, 357 362. [15] Mora, S., Ridker, P. M.: Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) can C-reactive protein be used to target statin therapy in primary prevention? Am. J. Cardiol., 2006, 97 (2A), 33A 41A. [16] Rajpathak, S. N., Kumbhani, D. J., Crandall, J., et al.: Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care, 2009, 32, 1924 1929. [17] Sattar, N., Preiss, D., Murray, H. M., et al.: Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet, 2010, 375, 735 742. [18] Mills, E. J., Wu, P., Chong, G., et al.: Efficacy and safety of statin treatment for cardiovascular disease: a network meta-analysis of 170,255 patients from 76 randomized trials. QJM, 2011, 104, 109 124. [19] Preiss, D., Seshasai, S. R., Welsh, P., et al.: Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA, 2011, 305, 2556 2564. [20] Yamakawa, T., Takano, T., Tanaka, S., et al.: Influence of pitavastatin on glucose tolerance in patients with type 2 diabetes mellitus. J. Atheroscler. Thromb., 2008, 15, 269 275. [21] Simsek, S., Schalkwijk, C. G., Wolffenbuttel, B. H.: Effects of rosuvastatin and atorvastatin on glycaemic control in type 2 diabetes the CORALL study. Diabet. Med., 2012, 29, 628 631. [22] http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm293101.htm [23] Sasaki, J., Iwashita, M., Kono, S.: Statins: beneficial or adverse for glucose metabolism. J. Atheroscler. Thromb., 2006, 13, 123 129. [24] Ting, R. Z., Yang, X., Yu, L. W., et al.: Lipid control and use of lipid-regulating drugs for prevention of cardiovascular events in Chinese type 2 diabetic patients: a prospective cohort study. Cardiovasc. Diabetol., 2010, 9, 77. doi: 10.1186/1475-2840-9-77. [25] Donath, M. Y., Böni-Schnetzler, M., Ellingsgaard, H., et al.: Islet inflammation impairs the pancreatic beta-cell in type 2 diabetes. Physiology, 2009, 24, 325 331. [26] Mabuchi, H., Higashikata, T., Kawashiri, M., et al.: Reduction of serum ubiquinol-10 and ubiquinone-10 levels by atorvastatin in hypercholesterolemic patients. J. Atheroscler. Thromb., 2005, 12, 111 119. [27] Armitage, J.: The safety of statins in clinical practice. Lancet, 2007, 370, 1781 1790. [28] Nakata, M., Uto, N., Maruyama, I., et al.: Nitric oxide induces apoptosis via Ca 2+ -dependent processes in the pancreatic betacell line MIN6. Cell. Struct. Funct., 1999, 24, 451 455. [29] Chamberlain, L. H.: Inhibition of isoprenoid biosynthesis causes insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Lett., 2001, 507, 357 361. [30] Yada, T., Nakata, M., Shiraishi, T., et al.: Inhibition by simvastatin, but not pravastatin, of glucose-induced cytosolic Ca 2+ signalling and insulin secretion due to blockade of L-type Ca 2+ channels in rat islet beta-cells. Br. J. Pharmacol., 1999, 126, 1205 1213. (Simonyi Gábor dr., Budapest, Tétényi út 12 16., 1115 e-mail: bmbel3@gma il.com) 1695 2013 154. évfolyam, 43. szám