A gyermekkori rosszindulatú daganatok gyakoriságának és túlélési mutatóinak változásai 1988 és 1997 között az Országos Gyermektumor Regiszter adatai alapján Török Szabolcs dr., Borgulya Gábor és Schuler Dezső dr. Semmelweis Egyetem, Budapest, Általános Orvostudományi Kar, II. Gyermekgyógyászati Klinika (igazgató: Fekete György dr.) Országos Gyermekonkológiai Hálózat (vezető: Kajtár Pál dr.) Gyermektumor Regisztere A szerzõk a gyermekkori malignus megbetegedések hazai epidemiológiai elemzésének eredményeit mutatják be az Országos Gyermektumor Regiszterben az 1988 és 1997 közötti 10 éves idõszakban nyilvántartott, 0 15 éves korú betegek adatai alapján. A vizsgálatban részt vevõ betegszám 2146. A gyermekkori malignitások hazai összincidenciája a vizsgált 10 évben 132 megbetegedés/ 1millió gyermek, mely megfelel a nemzetközi irodalomban közölt adatoknak. Az egyes tumorfajták egymáshoz viszonyított százalékos aránya a nemzetközi adatokkal összhangban van, ahhoz hasonló megoszlást mutat. Magyarországon évente átlagosan 240 280 malignus megbetegedésre számíthatunk a 15 év alatti populációban. Ez a szám lényeges változást az elmúlt 10 év során nem mutatott. A gyermeknépesség fokozatos csökkenése mellett azonban a gyermekkori malignitások incidenciája szignifikánsan növekedett. A növekedés átlagos mértéke évi 3,3% volt. A megbetegedések területi eloszlását vizsgálva, azt észlelték, hogy Magyarországon az északnyugati patkóban és Budapesten viszonylag magasabb a gyermekkori malignus betegségek incidenciája, a Nagy-Alföld térségében viszont alacsonyabb az átlagosnál. Közreadják a beteganyagukban észlelt eredmények alapján számolt túlélési arányszámokat, a különbözõ tumorfajtákra vonatkozóan. Az összes gyermekkori malignitásra együttesen számolt tízéves össztúlélés 62,6%, vagyis ma Magyarországon a 15 év alatti rákos gyermekek majdnem kétharmada meggyógyítható. Kulcsszavak: epidemiológia, gyermekkori malignitások, tumorregiszter, incidencia, túlélés The incidence and survival of paediatric malignant diseases in 1988 1997, according to the data of the Hungarian Paediatric Cancer Registry. This paper reports the results of the epidemiological surveillance of childhood malignancies in Hungary from 1988 through 1997, according to the database of the Hungarian Paediatric Cancer Registry. The number of analysed cases was 2146. The crude incidence of all childhood malignancies was 132 per one million person-years. The number of new cases diagnosed in Hungary varied between 240 to 280 per year. This number did not change significantly over the observed period in spite of the decreasing number of children in Hungary, therefore, the incidence showed a significant increase of 3.3% per year. The authors also present data about the geographical distribution of childhood cancer in Hungary and survival rates for different tumour types. The 10-year overall survival rate of all malignant diseases diagnosed in Hungary during the analysed ten-year period was 62.6%. Key words: epidemiology, paediatric malignancies, cancer registry, incidence, survival A gyermekkori malignus betegségek kezelése hazánkban tíz gyermekonkológiai központban történik. Ezeknek a központoknak a munkáját fogja össze az Országos Gyermekonkológiai Hálózat, mely 1971-ben jött létre (8). Az Országos Gyermekonkológiai Hálózat tíz központja: Debreceni Egyetem Gyermekklinika; Szegedi Tudományegyetem Rövidítések: ppm = parts per million, az incidencia mértékegységeként jelentése megbetegedés/1 millió gyermek; NS = not significant, nem szignifikáns; ALL = acut lymphoid leukaemia; LR = low risk, alacsony malignitású csoport; MR = medium risk, közepes malignitású csoport; HR = high risk, magas malignitású csoport; BFM = Berlin-Frankfurt-Munster, nemzetközi gyermekonkológiai munkacsoport; ECLIS = European Childhood Leukaemia and Lymphoma Incidence Study Gyermekklinika; Pécsi Tudományegyetem Gyermekklinika; Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika; Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekklinika; Megyei Gyermekegészségügyi Központ Miskolc; Vas Megyei Önkormányzat Kórháza Gyermekosztály Szombathely; Heim Pál Gyermekkórház Budapest; Madarász utcai Gyermekkórház Budapest; Bethesda Gyermekkórház Budapest. A hálózat munkájáról 1999-ben összefoglaló jelent meg a Gyermekgyógyászat című lapban (1). Jelen munkánkban az 1988-tól 1997-ig terjedő tízéves időszakban diagnosztizált betegek adatait dolgoztuk fel. Vizsgáltuk a 0 15 éves korosztályban észlelhető incidenciát, az egyes kórképek relatív frekvenciáját, a megbetegedések földrajzi elhelyezkedését és a gyógyulási arány változásait. Orvosi Hetilap 2001, 142 (23), 1211 1215. 1211
A vizsgálati anyag és módszerek Eredményeink az Országos Gyermektumor Regiszterben nyilvántartott 0 15 éves korú betegekre vonatkoznak, akik az 1988. január 1. és 1997. december 31. közötti tízéves periódusban betegedtek meg. A vizsgálatban résztvevő gyermekeket a Magyar Gyermekonkológiai Hálózat tíz központjának valamelyikében kezelték. Az adatszolgáltatás az egyes központok munkájának, évenkénti rendszeres adatküldésének köszönhető. A vizsgálatban résztvevő betegszám 2146 volt. A központi adatbázisba, az Országos Gyermektumor Regiszterbe csaknem az összes gyermekkori malignus megbetegedést bejelentik. Egyedül a központi idegrendszeri tumorok esetében nem rendelkezünk megbízható országos adatokkal. Ezen tumorok esetében ugyanis azok a gyermekek, akik idegsebészi ellátásban részesültek és kemoterápiát vagy radioterápiát nem kaptak, nem feltétlenül jutottak el valamelyik központunkba. Értékelésünkből ezért az ő adataikat kihagytuk, illetve, ahol a teljesség kedvéért a központi idegrendszeri tumorok becsült számát is belevettük a vizsgálatba, ott ezt külön jelöltük. A megbetegedések területi eloszlásának vizsgálatát Magyarország egyes megyéire lebontva végeztük. Ennek kiszámításához a regiszterünkben nyilvántartott településneveket és irányítószámokat használtuk fel. Területi egységként azért választottuk a megyéket, mert megyénkénti bontásban álltak rendelkezésünkre demográfiai adatok (4). Statisztikai számításainkat az STATA számítógépes statisztikai program segítségével végeztük. Túlélési eredményeinket a Kaplan Meier-módszerrel számoltuk (9). diagnosztizált össztumorszámot jelzi. Magyarországon évente átlagosan 240 280 malignus megbetegedésre számíthatunk a 15 év alatti populációban. Ez a szám lényeges változást az elmúlt 10 év során nem mutatott. A 3. ábrán a népességszámra vonatkoztatott incidenciaértékek összegét (a malignitások összincidenciáját) láthatjuk, éves bontásban. Az észlelhető kisebb ingadozások ellenére az 1000000 gyermekre vonatkoztatott megbetegedések száma fokozatos emelkedést mutat. Az emelkedés statisztikailag szignifikáns, átlagos mértéke évi 3,3%. Az egyes tumorfajták incidenciaértékeit egyenként megvizsgálva, azok jelentős részénél emelkedő tendencia látható. Az emelkedés szignifikáns az összincidencián kívül a Wilms-tumornál, a neuroblastománál, a lágyrészsarcománál és a ritka tumorok heterogén csoportjában. Példaként a Wilms-tumorra vonatkozó adatokat mely az összes tumorfajta közül a legmarkánsabb emelkedést mutatta számszerűen is közöljük. Wilms-tumor esetében az évenkénti incidencia-emelkedés 0,58/1 millió Eredmények Incidencia és relatív frekvencia A gyermekkori malignitások hazai összincidenciájának értéke a vizsgált tízéves időszakban 132 megbetegedés/1 millió gyermek volt. A különböző malignitások diagnózis szerinti százalékos megoszlását mutatja az 1. ábra. A kördiagramban a központi idegrendszeri tumorok is szerepelnek, ezek bejelentése azonban nem tekinthető teljesnek, feltüntetett számuk becsült adat. A malignus megbetegedések évenkénti abszolút számát mutatja a 2. ábra. Az oszlopok magassága az adott évben 2. ábra: A gyermekkori malignus megbetegedések abszolút száma évenként (A központi idegrendszeri tumorok becsült számával együtt) 3. ábra: A gyermekkori tumorok összincidenciájának idõbeli trendje 1. ábra: A gyermekkori malignus megbetegedések százalékos megoszlása hazánkban 1212 Az emelkedõ trend szignifikáns (p=0,001). A 10 év közepére vonatkozott incidencia 94,33 pmm Emelkedés: +3,11 ppm/év (3,3%) ppm = parts per million, az incidencia mértékegységeként jelentése megbetegedés/1 millió gyermek
4. ábra: A gyermekkori malignus megbetegedések hazai területi megoszlása Az ábrán az összes gyermekkori malignitás megyénkénti összincidenciájának az országos incidenciához, viszonyított százalékos értékeit tüntettük fel, az 1988 és 1997 között diagnosztizált, 0-15 éves betegek adati alapján gyermek, ez a tíz év közepére számított incidencia 10%-a, azaz évente 10%-kal nő a Wilms-tumoros megbetegedések száma. Területi megoszlás A térképen (4. ábra), az országos incidenciaértéket 100%nak véve tüntettük fel az egyes megyékben észlelt incidenciaértékeket. A sötétebb szín, a sűrűbb rácsozás a magasabb incidenciájú megyéket, a világosabb szín, ritkább rácsozás az alacsonyabb incidenciájú megyéket jelöli. Megjegyzendő, hogy számításaink során a különböző tumorfajták együttes incidenciáját vettük figyelembe. Életkorra standardizálást nem végeztünk. Statisztikai próbát végeztünk annak eldöntésére, hogy lehetnek-e a kiugró értékek a véletlen művei. Binomiális eloszlást feltételeztünk a betegségek felléptére és az egyes megyék incidenciáit a többi megyéhez viszonyítottuk. Számításaink alapján 5% szignifikancia szint mellett magasabb az incidencia Vas és Somogy megyében (sűrű rácsozású megyék) és alacsonyabb Jász-Nagykun-Szolnok és SzabolcsSzatmár-Bereg megyében (vonalazás nélküli megyék). Túlélési mutatók A továbbiakban néhány gyakoribb gyermekkori malignitás hazai gyógyulási arányait, túlélési mutatóit közöljük. Az acut lymphoid leukaemián (ALL) belüli egyes rizikócsoportok szerinti túlélési görbék az 5. ábrán láthatók. Az ábrán feltüntettük az egy-, öt- és tízéves túlélési valószínűségek számadatait. Az ábrán látható, hogy igen jelentős eltérés van az alacsony (LR), a közepes (MR) és a magas malignitású (HR) csoport túlélési esélyei között. A kevésbé jó prognózisú magas malignitású ágon kezelt betegek száma az összes ALL-es betegnek csak kevesebb mint 20%-át teszi ki. (Az 584 betegből csak 100 beteg tartozott a HR csoportba.) Joggal merül fel a kérdés, hogy vajon az évek előrehaladtával javultak-e a túlélési mutatók a terápiás lehetőségek javulásával párhuzamosan? Ennek vizsgálatára kétféle módszert alkalmaztunk. Az elmúlt 10 év során két alkalommal, 1990-ben és 1995-ben történt protokollváltás a munkacsoportban. Ez 5. ábra: Az ALL betegek össztúlélése rizikócsoportok szerint Az ábrán az egy-, öt- és tízéves túlélés számadatait tüntettük fel P ± SD formában (P = túlélési valószínûség, SD = standard deviáció) LR= low risk alacsony malignitású csoport; MR= medium risk közepes malignitású csoport; HR= high risk magas malignitású csoport 1213
tulajdonképpen a BFM nemzetközi gyermekonkológiai munkacsoporton belüli, kisebb módosításokat tartalmazó újabb és újabb protokollok bevezetését, átvételét jelentette. (A munkacsoportban egységesen használt protokollok: 1988-tól: az ALL BFM88, 1990-től: az ALL BFM90 és 1995-től: az ALL BFM95.) Megvizsgáltuk, hogy hogyan javultak a különböző, újabb protokollok használatával a túlélési mutatók. A hároméves össztúlélésre vonatkozó százalékos értékek az egyes protokollok esetében a következőképpen alakultak: ALL BFM88: 70,6% (esetszám = 110), ALL BFM90: 74,7% (esetszám = 324) és ALL BFM95: 78,7% (esetszám = 143). Az elemszámra való tekintettel a javulás szignifikánsan nem volt kimutatható. Egy másik megközelítéssel is megvizsgáltuk ugyanezt a kérdést. Két alcsoportra bontottuk a betegeket, úgy, hogy az első csoportba a vizsgált 10 év első öt évében (1988 1992) diagnosztizált betegek kerültek, a másik csoportba pedig a 10 év második öt évében (1993 1997) diagnosztizált betegek. Az így számolt ötéves túlélési értékek között szignifikáns javulás volt megfigyelhető. Az első csoport esetében az ötéves túlélés 66% volt (esetszám = 303), a második csoport esetében 77% (esetszám = 281). Log rank teszt: p = 0,0115 (< 0,05). Megjegyzendő, hogy az egyes alcsoportokba a jelzett időszakban diagnosztizált összes ALL-es beteg gyermek bekerült, a rizikócsoport besorolástól függetlenül. A szolid tumorok közül az egyik legjobb prognózisú gyermekkori malignitásnak, a Hodgkin-kórnak a tízéves túlélési aránya hazánkban 91,9% (esetszám = 140), a szintén a jobb prognózisú malignitások közé sorolt Wilms-tumor tízéves túlélése a jelzett időszakban 82,5% volt (esetszám = 113). A csecsemő- és gyermekkorban relatíve gyakori neuroblastoma gyógyulási aránya lényegesen kedvezőtlenebb. A neuroblastomás betegek esetében, tekintettel a betegség életkortól függő, eltérő jellegére, külön elemeztük az egy év alatti és az egy év feletti betegek adatait. Az egy év 1. táblázat: A különbözõ tumorfajták hét- illetve tízéves össztúlélése (Dg.: 1988-1997, 0-15 éves korosztály) Diagnózisok ötéves (%) Túlélés tízéves (%) Acut lymphoid leukaemia (ALL) 70,4 68,3 Acut myeloid leukaemia (AML) 26,5 23,4 Chronicus myeloid leukaemia (CML) 46,5 46,5 Hodgkin-lymphoma 94,7 91,9 Non-Hodgkin lymphoma 71,1 71,1 Lágyrészsarcoma 57,6 51,9 Ewing-sarcoma 45,1 36,1 Osteosarcoma 57,8 57,8 Wilms-tumor 82,5 82,5 Csírasejtes tumorok 62,5 62,6 Májtumorok 60,6 55,9 Neuroblastoma 1 év felett 37,5 33,9 Neuroblastoma 1 év alatt 87,3 87,3 Retinoblastoma 85,9 85,9 Összes malignitás 65,2 62,6 alatti populációban a tízéves össztúlélés 87,3% volt (esetszám = 58), míg az egy év feletti gyermekek körében ez az érték 33,9% értéket adott. A számokból látható a csecsemőkori neuroblastoma lényegesen jobb prognózisa a gyermekkori megjelenéshez képest. A többi tumorfajtával kapcsolatos eredményeket mutatja felsorolásszerűen az 1. táblázat, melyben az öt- és tízéves túlélési értékeket tüntettük fel a különböző gyermekkori malignus megbetegedések esetében. A táblázatban feltüntetett adatokkal kapcsolatban hangsúlyoznunk kell, hogy ezek az értékek a 15 évesnél fiatalabb korosztály gyógyulási arányszámait jelzik. Azon tumorok esetében, amelyek főleg a pubertás tájékán jelentkeznek (mint például a csontból kiinduló tumorok), a megadott túlélési valószínűségek nem tükrözik pontosan a hazai eredményeket. Megbeszélés A gyermekkori malignitások hazai összincidenciájának értéke 132 megbetegedés/1 millió gyermek. A németországi incidencia 133/1 millió gyermek (3), adataink tehát más országokban észleltekhez hasonlóak. Az egyes tumorfajták egymáshoz viszonyított százalékos aránya is összhangban van a nemzetközi adatokkal (6). A gyermekkori malignitások között a leukaemiák és a központi idegrendszeri tumorok állnak az első helyen. Aránylag gyakoriak még a neuroblastoma, a lymphomák, a csonttumorok és a Wilms-tumor. Annak ellenére, hogy az elmúlt 10 év alatt a gyermekkori malignus megbetegedések évenkénti abszolút száma gyakorlatilag változatlan volt, illetve jelentősen nem emelkedett (240 280 megbetegedés évente), a gyermeknépesség fokozatos csökkenése mellett az incidencia (az 1 millió gyermekre vonatkoztatott megbetegedések száma) szignifikáns növekedést mutatott. (1988-ban Magyarországon a 15 év alatti gyermekpopuláció 2,2 millió volt, ugyanez a szám 1997-ben csak 1,8 millió.) Kiterjedt nemzetközi vizsgálat (ECLIS) folyik a csernobili katasztrófa (1986) utóhatásainak megítélésére, melynek során a gyermekkori leukaemiás, lymphomás és pajzsmirigy-carcinomás megbetegedések, Európa különböző régióiban észlelhető incidencia-változását követik. A vizsgálathoz a Magyar Gyermektumor Regiszter is rendszeresen küld adatokat a lyoni (Franciaország) központba. Szignifikáns összefüggés az adott régióban észlelhető tumorszám-emelkedés és a radioaktív szennyeződés mértéke között az eddigi követés során nem igazolódott (7). A gyermekkori malignitások ugrásszerű incidencia-növekedését a vizsgált periódusban mi sem észleltük. A megbetegedések területi megoszlásának vizsgálata során nyert eredmények alapján úgy tűnik, hogy az északnyugati patkóban és Budapesten viszonylag magasabb az incidencia, a Nagy-Alföld térségében viszont alacsonyabb az átlagosnál. A két régiót egymástól egy északkelet délnyugati átló választja el, átlagos incidenciával. Elgondolkoztató, hogy mi lehet az oka az észlelt különbségeknek, ezt azonban jelen munkánk során nem vizsgáltuk. A gyermekkori tumorok területi megoszlását, illetve halmozódását széles körben vizsgálják más országokban is. A különböző vizsgálatok során talált eltérések hátterében általában helyi, környezeti tényezők szerepét tételezik fel (2). Választ keresve, arra a kérdésre, hogy a vizsgált tízéves periódusban javultak-e a túlélési mutatók, az ALL-es be- 1214
tegek eredményeit elemezve, azt az eredményt kaptuk, hogy az újabb és újabb protokollok használatával a százalékos túlélési arányszámok jelentős növekedést mutattak. Ugyancsak javuló túlélési mutatókat észleltünk a vizsgált 10 év két ötéves periódusának összehasonlítása során is. A gyógyulási eredmények tehát javultak az évek előrehaladtával (5). A szolid tumorok esetében példaként bemutatott hazai túlélési valószínűségek az egészségügyileg fejlett országokban észleltekhez hasonlóak. A Hodgkin-kórra vonatkozó tízéves túlélés hazánkban, a vizsgált időszakban (1988 1997) 91,9%, Németországban az 1980 és 1997 közötti időszakban 93% volt (3). Wilms-tumor esetében a hazai túlélési valószínűség 82,5%, a párhuzamos németországi adat 86% (3). Végül figyelemre méltó adat, hogy ha az összes gyermekkori malignitást egy nagy csoportnak tekintjük és így nézzük meg a túlélési valószínűséget, akkor 62,6% a tízéves túlélés. Ez azt jelenti, hogy a gyermekkori rosszindulatú daganatos betegségek esetében a hosszútávú túlélés, azaz a gyógyulási arány 62,6%, vagyis ma Magyarországon a 15 év alatti rákos gyermekek majdnem kétharmada meggyógyítható. IRODALOM: 1. A Magyar Gyermekonkológiai Munkacsoport: A Magyar Gyermekonkológiai Hálózat négy éve (1994 1997). Gyermekgyógyászat, 1999, 2, 163 170. 2. Eleni, P., Freda, E. A., Dimitros, T. és mtsai: Aggregation of childhood leukemia in geographic areas of Greece. Cancer Causes Control, 1997, 8, 239 245. 3. Kaatsch, P., Kaletsch, U., Michaelis, J.: Jahresbericht 1997 Deutsches Kinderkrebsregister. IMSD Universität Mainz, 1998. 4. Magyar Demográfiai Évkönyv, 1998. Szerk.: Józan P. Központi Statisztikai Hivatal, Budapest, 1998. 5. Magyarosy, E. és a Magyar Gyermekonkológiai Munkacsoport: Az ALL BFM95 protokoll alkalmazása során a gyermekkori acut leukaemia kezelésében nyert tapasztalataink. Gyermekgyógyászat, 1999, 5, 455 458. 6. Parkin, D. M., Kramarova, E., Draper, G. J. és mtsai: International Incidence of Childhood Cancer, Volume II., IARC Scientific publications N 0 144. Lyon. 1998, 4 6. old. 7. Parkin, D. M., Clayton, D., Black, R. J. és mtsai: Childhood leukaemia in Europe after Chernobyl: 5 year follow-up. Br. J. Cancer, 1996, 73, 1006 1012. 8. Schuler, D.: A magyar gyermekonkológia helyzete, eredményei és nemzetközi kapcsolatai. Magyar Onkológia, 1994, 38, 143 150. 9. Silva, J. S.: Cancer Epidemiology: Principles and Methods. IARC Scientific Publications, Lyon, 1999, 270. old. (Török Szabolcs dr., Budapest, Tűzoltó u. 7 9. 1094) A kutató tudja, mi a csalódás, tudja, hány hónapon keresztül dolgozott rossz irányban, és ismeri a kudarcokat. De a kudarcok hasznosak is, mert ha helyesen elemzi őket az ember, sikerre vezethetnek. Alexander Fleming Fontos közlés elõfizetõink számára! Az Orvosi Hetilap kiadója 2001. július 1-jétől megváltozik, a kiadást a Medicina Könyvkiadó Rt. veszi át. A lap kézbesítésének zavartalan folytatása érdekében kérjük, hogy valamennyi előfizetőnk szíveskedjék nevét és postai címét mihamarabb a kiadóhoz: 1054 Budapest, Zoltán u. 8. levélcím: 1245 Budapest 5., Pf.: 1012 Tel.: 36 (1) 331-0781 Fax: 36 (1) 312-2450 E-mail: medkiad@mail.matav.hu eljuttatni. Markusovszky Lajos Alapítvány 1215