Az Egészségügyi Minisztérium szakmai protokollja Cutan lymphomák Készítette: A Bőr- és Nemikórtani Szakmai Kollégium I. Alapvető megfontolások 1. Bevezetés, definició A cutan lymphomák heterogén T- és B-sejtes non Hodgkin lymphoma formák, melyeknél a malignus sejtek primeren, vagy másodlagosan a bőrt infiltrálják. A primer cutan lymphoma fogalma olyan cutan T- vagy B-sejtes lymphomát jelöl, melynél a diagnózis felállításának időpontjában exracutan (nyirokcsomó, belsőszervek) érintettség nem igazolható. A primer cutan lymphomák klinikai lefolyásukat, prognózisukat tekintve jelentősen különböznek a histológiailag hasonló nodális formáktól. A primer CL csoport színes klinikai, hisztológiai, immunhisztológiai jellemzőkkel és lefolyással rendelkező, heterogén csoport, különböző lefolyású és klinikai megjelenésű formákkal. Az indolens formákban a folyamat évekig, évtizedekig csak a bőrt érinti, az agresszív formáknál hamar nodalis és belső szervi manifesztációk lépnek fel. A T sejt eredetű formák (cutaneous T cell lymphoma: CTCL) gyakoribbak- az összes eset mintegy 60-70%-a. 2. Epidemiológia A CL a gasztrointesztinalis lymphomák után a második leggyakoribb extranodalis non Hodgkin lymphoma, az incidencia kb. 0,5-1/100000 lakos. Leggyakrabban 50-60 éves korban jelentkezik, de felléphet fiatal korban, illetve gyermekeken is. A férfi/nő arány 1:2,2, feketékben 2x gyakoribb. A leggyakoribb kórkép a mycosis fungoides (MF), melynek incidenciája 0,45 /100000. 3. Klasszifikáció-WHO-EORTC (2004 ) T sejtes és NK sejtes lymphomák Mycosis fungoides Mycosis fungoides variansok és altipusok -folliculotrop MF -pagetoid reticulosis -granulomatosus slack skin Sezary syndroma ATLL Primer cutan CD30 + lymphoprolif. -primer cutan anaplasticus nagy sejtes lymph. -lymphomatoid papulosis Subcutan panniculitis-like T lymph. Extranodal NK/T lymph, nasal type Primer cutan perif. T sejtes lymph, unspec. -primer cutan agressziv epidermotrop CD8+T lymph. (prov. ) -cutan γ/δ T lymphoma (prov. ) -primer cutan CD4+ kis/kp pleomorph T lymph. (prov.) B sejtes lymphomák Primer cutan marginal zona B sejtes lymph. Primer cutan follicularis lymph. Primer cutan diffuz nagy sejtes lymph, leg type Primer cutan diffuz nagy B sejtes lymph., egyéb -intravascular nagy B sejtes lymph. Precursor haematológiai neoplasmák -CD4+/CD56+ haematodermic neoplasma, (blast NK sejt lymph. ) 1
4. Panaszok/tünetek/általános jellemzők 4.1. A leggyakoribb klinikai kórformák: CUTAN T SEJTES LYMPHOMÁK (CTCL) I. Alapvető megfontolások Mycosis fungoides /MF/, Sezary syndroma /SS/ a leggyakoribb klinikai variánsok. Extranodalis, érett T sejtek (CD3+/ CD4 + kis/közepes, cerebriform magvú) malignus klonalis proliferációja, kifejezett epidermotropizmussal. A bőr tünetek klinikai variabilitása nagy: plakkos formától a tumorokig, erythrodermáig terjed. SS az erytrhrodermás, leukemiás variáns. MF klinikai tünetei: Évek, évtizedek alatt progrediáló foltok, plakkok, végül tumorok kialakulásával jár. A korai stádiumban különböző nagyságú, alig beszűrt, gyulladt, enyhén hámló, hyper, vagy hypopigmentált foltok, plakkok jellemzik, a folyamat progressziójával a plakkok beszűrődése fokozódik, végül az un. paradicsom tumorok alakulnak ki. A specifikus bőrtünetek elsősorban az előrehaladottabb stádiumokra jellemzőek. Gyakori a dermatopathiás lymphadenomegalia. A betegség stádiumai: I. premycoticus stádium: alig beszűrt, felületes, hámló, ekzematiform plakkok II. III. infiltratív stádium: erősebben beszűrt, gyakran karélyos lividvörös plakkok, csomók tumoros stádium- rohamosan növekvő, gyorsan kifekélyesedő, livid, - un. paradicsom tumorok SS: Erythrodermával (a bőr generalizált gyulladásával, beszűrődésével) generalizált lymphadenopathiával, a perifériás vérben keringő atípusos Sezary sejtekkel (nagy, cerebriform magvú sejtek) járó klinikai forma. A vér érintettség kritérium rendszere: A vérben megjelenő Sezary sejtek B1 stádiumot jelentenek. A B1 stádium definició szerint: a perifériás vérben a Sezary sejtek aránya nagyobb, mint 20%, ill. számuk több mint 1000/mm³- morfológiai ismérvek alapján. B2 stádium- az alábbi paraméterek közül 1, vagy több jelenléte alapján határozható meg: -morfológiai jelek alapján: 1000/mm³, vagy több Sezary sejt -flow cytometriai vizsgálattal: CD4/CD8 arány 10-nél nagyobb, CD4+/CD7-sejtek aránya több mint 40%, egyéb aberrans T sejt marker expresszió -T sejt klonalitás igazolása PCR vagy southern blot technikával -kromoszóma rendellenesség kimutatása. MF TNM osztályozása Bőr (T) T0 T1 T2 T3 T4 < testfelület 10% érintettség > 10% érintettség tumor erythroderma 2
Nyirokcsomó (N) N0 Nincs érintettség N1 (megnagyobbodott nyirokcsomó, szövettan negatív) N2 Klinikailag negatív, szövettan pozitív N3 Klinikailag és szövettanilag pozitív Visceralis érintettség (M) M0 Nincs érintettség M1 Szervi infiltrátumok MF stádium beosztása Stádiumok IA IB IIA IIB III IVA IVB T1NOMO T2N0M0 T1-2 N1M0 T3N0-1M0 T4N0-1M0 T1-4N2-3M0 T1-4N0-3M1 Prognózis: IA stádiumban nem különbözik a kor-nem szerinti kontroll csoporttól, IB-IIA stádiumban 67 % a kor-nem szerinti csoporthoz képest a 10 éves túlélés, IIB / III stádiumban 5 éves az átlagos túlélés, IVA-B stádiumban csak 2,5 év. MF / SS prognosztikai faktorok: Klinikai stádium /T stádium /, extracutan tünetek jelenléte, életkor, faj, nem, Laboratóriumi jelek: Sezary sejt szám, LDH, B2 mikroglobulin szint, eosinophil sejtszám. Hisztológiai és immunfenotípus jellemzők: nagy sejtes transzformáció, /CD30+, v. CD30-/, tumor tömeg, (folt-plakk, tumor vastagság). Proliferációs értékek: mitotikus ráta, Ki-67, PCNA. Hisztológiai variánsok: follicularis, granulomatosus, pagetoid reticulosis, interstitialis. tumort infiltráló lymphocyták (CD4, v. CD8) jelenléte. CUTAN B SEJTES LYMPHOMA (CBCL) I. Alapvető megfontolások A klinikai tünetek nem olyan polymorphak, mint CTCL esetében. Többnyire lokalizált, vagy csoportos, livid-vörös, tömött csomók a jellemzők, melyek kifekélyesedhetnek. A lokalizáció jellemző: follicularis centrum lymphoma fej, nyak, felső testfél, marginalis zona lymphoma inkább törzs, diffuz nagy B sejtes lymphoma: lábszár. A csoportba tartozó kórképek: - Follicularis centrum lymphoma - Diffuz, nagy B sejtes lymphoma- leg type, és egyéb - Marginalis zóna lymphoma -I ntravascularis lymphoma 3
Marginalis zóna lymphoma: Jóindulatú folyamat, a primer cutan formák 5 éves túlélése 100 %. Klinikai jellemzők: szoliter, vagy multiplex, panaszt nem okozó dermalis csomó, vagy plakk, rendszerint a végtagokon. Szövettani jellegzetességek: nodularis vagy diffuz infiltráció, variabilis, centrocyta-like sejtekkel, plasmacytoid, vagy plasmasejtes differenciálódással és immunoblastra emlékeztető sejtekkel. Immunglobulin gén átrendeződés pozitív. Genetikai rendellenességek, transzlokáció kimutathatók. Borrelia burgdorferi infekcióval való asszociáció lehetséges. Follicularis centrum lymphoma: Primer cutan esetben az 5 éves túlélés 97 %. Klinikai jellemzők: rendszerint a nyak, fej régióra lokalizálódó, lassan növekvő csomók. Szövettanilag: nodularis vagy diffúz infiltrátum, mely kis és nagy sejtekből áll, a follicularis növekedési jelleg hiányozhat. Imunglobulin gén átrendeződés pozitív. Diffúz, nagy B sejtes lymphoma Livid csomók, tumorok, rendszerint a lábszáron, melyek gyakran kifekélyesednek. Hisztológia: immunoblastra, centroblastra emlékeztető diffuz infiltratum, a dermisben, vagy a subcutisban. Immunglobulin gén átrendeződés pozitív. Rossz prognózisú folyamat, hamar alakul ki nodalis manifesztáció. Az 5 éves túlélés 50 %. Prognózis: eltérő prognózisú, lefolyású kórképek, de általánosságban elmondható, hogy hamarabb jelentkeznek szisztémás tünetek, mint CTCL-ben. II. Diagnózis CL differenciál diagnosztika: pseudolymphoma, egyéb bőr tumorok, (Merkel sejtes carcinoma, ritkán melanoma), szisztémás lymphomák bőrmanifesztációi, psoriasis, ekzema, erthema annulare, egyéb eredetű erythrodermák, allergoderma. A cutan lymphomák diagnosztikája: Fizikális vizsgálat Bőrtünetek fotodokumentációja Laboratóriumi vizsgálatok: rutin labor, LDH, Béta2 mikroglobulin, keringő Sezary sejt meghatározása Bőr histológiai és immunhisztokémiai vizsgálata Flow cytometria Molekuláris biológiai vizsgálat (bőr és vér): T-sejtes lymphoma esetén T-sejt receptor gén átrendeződés vizsgálata, B-sejtes lymphoma esetén immunglobulin gén átrendeződés vizsgálata Staging vizsgálatok Bőrtünetek értékelése, általános klinikai vizsgálat, Periferiás vérvizsgálat, Sezary sejt meghatározás, vér kémiai vizsgálatok, LDH. Képalkotó eljárások: mellkas röntgen, Hasi UH, Nyirokcsomó UH, CT vizsgálat szükséges a nyirokcsomó és a belső szervi érintettség kizárására, Csontvelő vizsgálat B-sejtes formánál. Nyirokcsomó megnagyobbodás esetén nyirokcsomó szövettani, immunhisztokémiai vizsgálata. 4
Mycosis fungoides korai, praemycoticus stádiumában extensiv kivizsgálás (CT vizsgálatok) nem szükséges. III. Kezelés A cutan lymphomák kezelése Általános elvek: A primer cutan lymphomák lefolyása és prognózisa általában lényegesen kedvezőbb a nodális formákénál, ezért kezelésük is más elvek szerint kell hogy történjen. A betegség korai stádiumaiban csak bőrre irányuló kezelés (lokális steroid vagy retinoid th.,rtg. irradiáció, fototerápia) ajánlott szükség esetén biológiai válasz módosító szerekkel (interferon, retinoid) kiegészítve. Polikemoterápia beállítása csak nyirokcsomó, illetve belszervi érintettség esetén, illetve előrehaladott stádiumokban indokolt. A korai agresszív kezelés a betegség gyors progresszióját válthatja ki.. CTCL kezelése: A CL-t jelenleg nem tudjuk meggyógyítani. A fotoferezis kivételével egyik kezelési formáról sem mutatták ki, hogy javította volna a túlélést a késői formákban. Általában elmondható, hogy a korai stádiumok (IA-IIA) jól reagálnak a kezelésre, bár gyógyulásról nem beszélhetünk. A késői formákban, ahol már tumorok, erythroderma, nyirokcsomó, vagy belső szervi érintettség van, rövid távú remissio érhető el, de gyakori a kezelési eredménytelenség. A kezelési módok többsége hosszú távú remisszióhoz, palliatív eredményekhez vezet a korai stádiumokban, MF/SS kezelése A betegség nem gyógyítható meg, a kezelés célja a kedvező lefolyás biztosítása, a progresszió megállítása, a tünetmenetes időszakok megnyújtása, jó életminőség biztosítása, a betegség okozta kozmetológiai, pszichés zavarok, panaszok- pruritus- csökkentése. A kezelési módok többsége hosszú távú remisszióhoz, palliatív eredményekhez vezet. Alapelv, hogy a korai stádiumokban nem választunk agresszív kezelést! A korai stádiumú betegek lokálisan kezelendők, mert a bőr-irányú terápia megfelelő hatású, és az agresszív kezelések nem javítják a túlélést. A kezelés stádiumfüggő: korai stádiumokban skin-directed terápiát választunk, biológiai terápiával; kemoterápiát csak a késői esetekben alkalmazunk! A kemoterápiára mutatott válasz nem megfelelő- általában kevesebb, mint 6 hónap- nincs elfogadott, bevált protokoll. A standard kezelési módok elterjedését nehezíti, hogy randomizált vizsgálatokat nehéz végezni a betegség ritkasága és a klinikai tünetek heterogenitás miatt. A kezelést a T /bőr / stádium alapján kell megválasztani. A korai stádiumú betegek /IA IIA / rendszerint jóindulatú kórlefolyással, krónikus, lassú terjedéssel bírnak, az előrehaladottabb IIB-IVB stádiumban szisztémás terápiára szükség van, elsősorban biológiai válaszmódosító kezelések formájában. Szisztémás kemoterápiát a múltban kiterjedten használtak, de ez a kezelés az immunvédekezés tovább rontásával szepszishez vezethet, mely a leggyakoribb halálok. Az újabb kezelések, mint az oralis bexarotene és a rekombináns fusiós toxin- /denileukin diftitox/ szintén hatásosak a késői stádiumokban, és elsőként választandó kezelések a kemoterápia előtt. (Hazánkban még nem hozzáférhetőek.). A késői stádiumok a szokásos kezelésekre rendszerint rosszul reagálnak, nincs elfogadott, bevált kezelési séma! Olykor kísérleti kezelésekkel próbálkoznak, mint szisztémás cytokinek 5
(IL1, IL12), monoclonalis ellenanyagok (CD52), Csontvelő transzplantációnak a viszonylag jóindulatú lefolyás miatt szűk az indikációs területe, a gvh reakció maga súlyosabb lehet, mint az alapbetegség. A kezelésben kiemelt jelentőségű az UV fénykezelés. A PUVA kezelés a first-line treatment, főleg IB-IIA-ban. Az 5 vagy 8 metoxypsoralen, 320-400 nm hullámhosszon aktiválódik, 0,6 mg/kg dózisban alkalmazzuk, 1,5 órával a fototerápia előtt, hetente 2-3 alkalommal. IA-IIA stadiumban 95 %-ban hatásos, 74 %-ban komplett remissiot eredményez. IIB-IVB ben rövid távú hatása van, tumor és erythrodermás SS nem reagál, csak palliatív hatású. A PUVA- Interferon kombinációs terápia jól bevált, elterjedt kezelési forma MF IB-III stádiumaiban. A keskeny sávú UVB kezelés /311 nm / a kevesebb mellékhatások /irritáció, erythema / miatt alkalmazható. Az UVA fény kedvező hatását használják fel az EP kezelésben- itt a mononuklearis sejteket ferezis során sugározzák be az UVA fénnyel, metoxypsoralen jelenlétében. SS -ben az elsőként választandó kezelés, 42 %-ban eredményez remissiot. Total skin electron beam therapy (TSEB) A leghatásosabb terápia a skin limited esetekben, beleértve a tumor stádiumot, és hosszú remissiót eredményez. A kezelést a hozzáférhetőség, az ára és a mellékhatások korlátozzák. Rendszerint 6 mezős technikával adják, 4-9 MeV energiával, 3200-4000cGy dósisban, frakcionálva, 2-4x hetente. T1 esetekben 90% a CR, T2 esetekben 70%. SS-ben chlorambucil-steroid kombináció (20 mg prednison, 4 mg chlorambucil /die) viszonylag elterjedt kezelési lehetőség. Az extracorporalis fotoferesis (EP) kivételével egyik kezelésről sem mutatták ki, hogy javította volna a túlélést a késői formákban. MF/SS kezelése IA Skin directed kezelés Lok. corticosteroid Lok. retinoid UVB Biológiai válasz módosító kezelés Kemoterápia, kisérletes kezelési módok IB IIA Lok. corticosteroid, Lok. retinoid UVB, PUVA Kombinációs kez. PUVA Radioterápia,TSEB Kombinációs kez. Retinoid Retinoidok, (Bexarotene) IIB PUVA Radioterápia, TSEB Kombinációs kez. (Bexarotene), Monokemoterápia: Mtx, doxorubicin, etoposid, pentostatin III TSEB, PUVA EP, (Bexarotene) Chlorambucil/prednisolon, Mtx, gemcitabine, pentostatin, fludarabine, doxorubicin, CHOP (anticd52) 6
IVA IVB TSEB EP (Bexarotene) interferon-alfa Mono/multikemoterápia /Nincs elfogadott séma/ (anticd52) B sejtes lymphoma kezelése: A jó indulatú formáknál ( marginalis zóna lymphoma, follicularis centrum lymphoma) sebészi eltávolítás, radioterápia a választandó kezelés. Recidíváló, makacs esetekben lokális rituximab. A rossz prognozisú esetekben, szisztémás tünetek jelentkezése esetén interferon-alfa, chlorambucil, polykemoterápia (CHOP), rituximabbal. Borrelia fertőzéssel asszociált esetben doxycyclin (200 mg/d, ) 4 hétig, vagy ceftriaxone iv, 3 hétig. IV. Rehabilitáció V. Gondozás VI. Irodalomjegyzék 1. Wood, G.S., Tung, R.M., Haeffner, A.C. et al.: Detection of clonal T-cell receptor γ gene rearrangement in early mycosis fungoides/sezary syndrome by polymerase chain reaction and denaturing gradient gel electrophoresis (PCR/DGGE). J. Invest. Dermatol. (1994) 103, 34-41. 2. Willemze, R., Kerl, H., Sterry, W., et al.: EORTC Classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood (1997) 90, 354-471. 3. Vonderheid E, Bernengo MG, Burg G és mtsai: Update on erythrodermic cutaneous T- cell lymphoma: Report of the International Society for Cutaneous Lymphoma. J Am Acad Dermatol 2002, 46, 95-106. 4. Kuzel TM. Systemic chemotherapy for the treatment of mycosis fungoides and Sezary syndrome. Dermatologic Therapy 2003, 16, 355-361 5. Wood GS, Greenberg HL. Diagnosis, staging, and monitoring of cutaneous T-cell lymphoma.dermatologic Therapy, 2003, 16, 269-275 6. Duvic, M., Apisarnthanarax, N., Cohen, D.S. et al.: Analysis of long-term outcomes of combined modality therapy for cutaneous T-cell lymphoma. J. Amer. Acad. Dermatol. ( 2003) 49, 35-49. A szakmai protokoll érvényessége: 2008. december 31. 7