Lichen sclerosus és hypospadiasis, valamint szövodményeinek ellátása a gyermekurológiai gyakorlatban címu Ph.D. dolgozat tézisei Dr. Kiss András Heim Pál Gyermekkórház Budapest Semmelweis Egyetem, Klinikai Orvostudományi Doktori Iskola Iskolavezeto: Prof. Dr. Tulassay Zsolt Programvezeto: Prof. Dr. Romics Imre Témavezeto: Dr. Kelemen Zsolt Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika 2003.
BEVEZETÉS Az általános gyermekurológia gyakorlatban a leggyakoribb beavatkozás a phimosis miatt végzett mutét. Az, hogy egy nagyszámban eloforduló, egyszeru kórkép hátterében súlyos, késoi szövodményekkel járó elváltozás is lehet, nem minden ellátó szakember számára egyértelmu, hiszen sokszor a kóreredet pontos tisztázását szolgáló szövettani vizsgálat sem készül. Az újabb kutatási eredmények birtokában ismert, hogy a lichen sclerosusnak (LS), mely gyermekkori phimosis képében is jelentkezhet, súlyos húgycsonyílás vagy húgycso szukületet okozó késoi szövodményei lehetnek, sot összefüggésbe hozható a hímvesszo évekkel késobb kialakuló daganatával. Az urológiai irodalomban az LS penisen megjeleno formája balanitis xerotica obliterans-nak (BXO) is ismert és használt. A balanitis xerotica obliterans 1962-ig kizárólag a felnott férfiak betegségének számított. Ezt követoen néhány esetismertetéssel, és néhány, alacsony esetszámot bemutató vizsgálattal találkozhatunk az irodalomban. Mindezek alapján a gyermekkori phimosisok 10-19%-ának a hátterében feltételeztek BXO-t, azonban az elmúlt években számos szerzo utalt arra, hogy a kórkép valószínuleg gyakrabban fordul elo, de a valós gyermekkori incidencia mostanáig nem volt ismert. Az irodalomban több olyan közleményt találhatunk, amelyek gyermekkori phimosis esetén alkalmazott lokális szteroid kezelés kedvezo hatásáráról (67-95%- os sikerérol) számolnak be. Azonban ezek az eredmények nem visznek közelebb a gyermekkori BXO patomechanismusának pontosabb megértéséhez, mivel sem a vizsgálat kezdetekor, sem a végén a sikeresnek minosített esetekben, csak a sikertelen esetek egy részében (ahol szövettani vizsgálat történt) tudjuk, hogy esetlegesen BXO szerepel-e a phimosis hátterében. Felvetodik a kérdés, hogy a lokális szteroid terápia, melyet jó eredménnyel alkalmaznak az LS-ben szenvedo nokben, illetve leányokban, milyen valós effektivitással rendelkezik a kórkép fiú genitáliákon megjeleno formája esetén. Míg a penis és a fityma rendellenességei közül a phimosisok sebészeti ellátása általában egyszeru, addig a hypospadiasis mutéti korrekciója talán az egyik legnagyobb kihívást jelento beavatkozás a gyermekurológus számára. A számtalan ismert és alkalmazott mutéti eljárás ellenére a folyamatos fejlesztés, új technikák alkalmazása eredményezheti a jobb esztétikai és funkcionális eredmény elérését. Az anterior hypospadiasis a leggyakrabban eloforduló forma, az összes eset kb. 65%-a. A primer ellátásában az egyik gyakran alkalmazott módszer a 2
Mathieu-húgycsoplasztika, azonban a mutét lényegébol adódóan a húgycso illetve a húgycsonyílás szukületének kialakulása az egyéb húgycsoképzo mutétekhez képest nagyobb arányban fordul elo. Snodgrass 1994-ben írta le, az azóta róla elnevezett, és széles körben alkalmazott mutétet a disztális hypospadiasis korrekciójára. A módosítás segítségével, az urethralemez nagyon jól mobilizálható, így biztosítva a feszülésmentes varratsort, valamint a húgycsonyílás is az anatómiailag jobban megfelelo, vertikális formát veszi fel. Azonban a neourethra varratsora és a penis borét egyesíto varratsor közvetlenül egymás fölé kerül, ezáltal fokozott esélyt teremtve húgycsosipoly kialakulására. A hypospadiasis miatt végzett húgycsoképzo mutét leggyakoribb szövodménye a húgycsosipoly kialakulása. Minden hypospadiasissal foglakozó urológus számára ismert az az érzés, amit a különben jól sikerült beavatkozás után sokadszorra kialakuló sipoly ellátása elott érez. Többszöri sikertelen sipolyzárás után elofordulhat, hogy elhasználódik a penis bore, így a hiány pótlásához más szövetet kell találni, amivel biztosítani tudjuk a több réteges zárást. Ezekben az esetekben felvetodik a bucca nyálkahártya használata, amit jó eredménnyel alkalmaznak a húgycso sebészetében, azonban a húgycsosipolyok zárásánál való felhasználásáról az irodalomban nincsenek adatok. CÉLKITUZÉSEK A bevezetoben tárgyaltak alapján egyrészrol célul tuztem ki, hogy egy 10 éves prospektív vizsgálat során, a phimosis miatt az osztályunkra kerülo random gyermekpopulációban meghatározzam az LS valós incidenciáját, klinikai és hisztológiai jellemzoit. Másrészrol választ kívántam adni arra a kérdésre, hogy a lokális kortikoszteroid terápia milyen effektivitással rendelkezik az elváltozás kezelésében. A munkám másik részében a hypospadiasis penisnek, illetve szövodményeinek sebészi korrekciójával foglalkoztam. Célom volt, hogy két ismert mutéti eljárás lépéseinek felhasználásával a szövodmények csökkentése érdekében új eljárást dolgozzak ki. Mindezeken túl, az elméleti, és a húgycsosebészet egyéb területein megfigyelt kedvezo klinikai tapasztalatokat figyelembe véve, hypospadiasis korrekciós mutét szövodményeként kialakult recidív húgycsosipoly zárásánál eddig széleskörben nem alkalmazott szövetet, szabad szájnyálkahártya graft használatát szerettem volna bevezetni. 3
MÓDSZEREK A fiúknál jelentkezo LS vizsgálata során, a Heim Pál Gyermekkórház Urológiai Osztályán 1991. 01. 01 és 2002. 12. 31 között fitymaszukület miatt mutéten átesett 1178 adatai kerültek feldolgozásra. A klinikai megjelenés alapján, négy súlyossági csoport valamelyikébe osztottuk a phimosisokat, majd a fityma eltávolítása történt. Amennyiben az eltávolított fitymarészek hisztológiai vizsgálata BXO-t igazolt, úgy azokat 3 szövettani csoport (korai, átmeneti és késoi) valamelyikébe soroltuk. A lokális kortikoszteroid terápia hatékonyságának vizsgálatakor negyven, 5 és 15 év közti fiút (átlagéletkor 8,9 év) vontunk be, akiknél a jellemzo klinikai kép alapján a fitymaszukület hátterében BXO volt feltételezheto. A phimosisokat súlyosság szerint besoroltuk, majd a szülok randomizáltan vagy placebót, vagy 0,05%-os mometasone furoate-ot tartalmazó krémet kaptak melyet 5 hétig, naponta egyszer, gyengéd hátrahúzás mellett a fityma végére kenték. Öt hét után a súlyosság szerinti újbóli besorolás, majd a fityma teljes eltávolítása történt. Az eltávolított szövetrészeket egy pathológus vizsgálta, és a klinikai beosztás ismerete nélkül korai, átmeneti vagy késoi szövettani csoportba osztotta. A Snodgrass és a Mathieu mutét kombinációját 19 fiú esetén (20 hónapos kortól 5 évesig, átlagéletkor 3,2 év) alkalmaztuk disztális hypospadiasis primer ellátása során (1. ábra). 1. ábra. Mathieu és Snodgrass mutét kombinációja, az urethra lemez hosszanti bevágását követoen a felpreparált borlebeny segítségével a neourethra ventralis részének kialakítása. 4
Összesen 7 gyermek esetében alkalmaztunk hypospadiasis miatt végzett mutét után kialakult húgycsosipoly zárásához szabad szájnyálkahártya graftot. Négy sipoly a penis középso harmadában, ketto a proximális harmadban, és egy a sulcus coronarius magasságában volt. A sipolyok mind nagyok (?4mm) voltak, valamint három esetben a húgycsonyílás szukülete is társult melléjük. A gyermekek közül négyben 2, a többiekben 3 sikertelen sipolyzárás történt korábban. A sipolyzárás hasonló volt minden esetben, ahol meatus stenosist észleltünk, egyidoben meatotomiát is végeztünk. A kipreparált sipolyt az alsó ajak belfelszínérol vett 3x2 cm-es nyálkahártya darabbal fedtük. EREDMÉNYEK 1178 gyermeket vizsgáltunk a 10 éves prospektív vizsgálat során, közülük szekunder phimosist észleltünk 674 esetben, primer elváltozás 504 volt. A szövettani vizsgálat 471 esetben (40%) igazolt a phimosis hátterében balanitis xerotica obliteranst. A BXO-s betegek átlagéletkora 8,7 év volt, de a 9-11 éves korosztályban a BXO incidenciája sokkal magasabb volt (143 beteg, 76%), mint fiatalabb korcsoportokban. Az eltávolított szövetrészek hisztológiai vizsgálata 91 esetben (19%) korai, 280 esetben (60%) átmeneti és 100 esetben (21%) a BXO késoi formáját igazolta. Statisztikai összefüggés nem volt kimutatható a phimosis klinikai megjelenése (súlyossági fokozat) illetve a szövettani stádiumok között. A szteroid csoportban a klinikai fokozat a kezdeti 3,35? 0,15 pontról 2,94? 0,18 -re csökkent. Javulást láttunk 7 esetben, a maradék 10-ben nem történt változás. A hisztológiai vizsgálat 5 korai, 5 átmeneti és 7 késoi formát igazolt a vizsgálat végén. A javulást mutató hét esetbol 5 szövettanilag korai, és 2 átmeneti volt. A placebo csoportban a klinikai fokozat a kezdeti 3,00? 0,20 pontról 3,38? 0,20 pontra növekedett (2. ábra). Szignifikáns különbség volt megfigyelheto a klinikai pontok változásában a szteroiddal kezelt és a placebóval kezelt csoportok között (p=0,0004). Rosszabbodást láttunk 5 fiúban, 11-ben nem volt változás. Szövettanilag 3 korai, 7 átmeneti és 6 késoi volt. A klinikailag romlást mutató 5 esetbol szövettanilag 2 korai, 2 átmeneti és egy késoi volt. 5
2. ábra. A phimosis klinikai súlyosságának változása 5 hetes szteroid (sötét mezo) vagy placebo (üres mezo) kezelés után. *** p=0,0004. A Snodgrass és Mathieu mutét kombinációjának alkalmazása után, valamennyi fiú jó sugárban, erolködés nélkül vizelt a katéter eltávolítását követoen. A kapott eredmény mind funkcionálisan, mind esztétikailag megfelelo volt 18 esetben. Egy gyermek esetében alakult ki színesgombostufejnyi húgycsosipoly, ami ismételt beavatkozást indokolt. Az átlagosan 1 éves követési ido alatt egyéb komplikációval nem találkoztunk. Több gyermek esetében uroflowmetria segítségével is vizsgáltuk a vizelést, de sem szimptomatikus, sem aszimptomatikus húgycsoszukület nem észleltünk. Szabad szájnyálkahártya graft segítségével történt sipolyzárást követoen a hét gyermek közül 6 esetben sikeres volt, vizeletcsepegés nem volt. A sulcus coronarius magasságában lévo fisztula kiújult, azonban az átméroje sokkal kisebb lett (4,5mmrol 1 mm-re csökkent) ezzel jó esélyt teremtve a késobbi zárásra. A követési ido alatt (átlagosan 2 év) sem észleltünk egyéb komplikációt. 6
AZ ÚJ TUDOMÁNYOS EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA 1. Nagy esetszámon végzett vizsgálatunk eredményei azt mutatják, hogy a gyermekkori phimosisok hátterében a balanitis xerotica obliterans nagy százalékban fordul elo, a valós incidencia sokkal magasabb a korábban gondoltnál. Tekintettel a gyermekkori LS és a hímvesszo késobb kialakuló daganatának összefüggésére, valamint az ismert szövodményekre (húgycsoszukület), a circumcisiók során eltávolított szövetrészek hisztológiai vizsgálata (a BXO verifikálása) és az igazolt esetek hosszútávú követése ajánlott. 2. Placebo kontrollált, kettos vak, randomizált vizsgálat során vizsgáltuk lokális kortikoszteroid alkalmazásának hatékonyságát a gyermekkori balanitis xerotica obliterans terápiájában. Vizsgálatunk eredményei azt mutatták, hogy 5 hetes szteroid kezelés után a BXO klinikai tünetei szignifikánsan, a betegek 41%-ában javultak, és a többiekben pedig nem romlottak. Szövettanilag a javulást mutató esetek a korai és átmeneti típushoz tartoztak. A placebo-csoportban egyáltalán nem észleltünk javulást, míg az esetek 31%-a súlyosbodást mutatott. Adataink alátámasztják azt az elképzelést, hogy a helyi szteroid kezelés hatékony a BXO-s betegek egy részének kezelésében, azokban az esetekben, ahol még nem alakultak ki irreverzibilis szöveti károsodások. 3. A leggyakrabban eloforduló hypospadiasis formában új mutéti eljárást dolgoztunk ki. A módosításunk, mely visszakanyarodva a Mathieu plasztikához, felhasználja a Snodgrass-féle újítást, -az urethralemez hosszanti mély bevágását-, nemcsak az anatómiailag kedvezo húgycsonyílás formát eredményezi, hanem a feszülésmentes varratsor révén a megfeleloen tág húgycsokaliber létrejöttét is. Ezzel a lépéssel egyrészt csökken a húgycsoszukület kialakulásának esélye, -mivel javul a borlebeny vérellátása-, másrészt megmarad a Mathieu mutét elonye, hogy a varratsorok nem fedik egymást, és így kisebb a húgycsosipoly létrejöttének kockázata. 7
4. Hypospadiasis korrekciós mutét után kialakult recidív húgycsosipoly zárásához szabad szájnyálkahártya graftot használtunk fel. A bucca nyálkahártya ebben a formában való felhasználása nem általánosan használt, azonban eredményeink alapján kijelentheto, hogy a visszatéro, nagy húgycsosipolyok korrekciójára szabad szájnyálkahártya graft jó és biztonságos terápiás választás. 8
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A dolgozat elkészítéséhez kapcsolódó vizsgálatokat Magyarországon, a Heim Pál Gyermekkórház Urológiai osztályán végeztem, valamint innen sikerült az eredményeket publikálnom. Az ehhez nyújtott segítségért köszönet illeti korábbi fonökömet Dr. Csontai Ágostont, jelenlegi fonökömet Dr. Merksz Miklóst, a titkárnoi feladatok ellátásáért Pergelné Dereskey Évát, valamint az osztályom összes dolgozóját. Ahhoz, hogy ez a munka elkészüljön, kellett az a pathológiai alap és szemléletmód, amit a Szent János Kórház Pathológiai Osztályán Dr. Balázs Mártától, és késobb a Szent Imre Kórház Pathológiáján Dr. Simon Károlytól tanulhattam. Kórházunk Pathológiáján Gorácz Profeszor Úr és Király Foorvos Úr, valamint Rimóczi Piroska és munkatársai segítettek a rengeteg szövettani anyag feldolgozásában és kiértékelésében. Köszönöm Czinner Tanár Úrnak a nekem nagyon sokat jelento bíztatását és tanácsait, valamint a sebészeti osztály, elsosorban Krasser és Novoth Foorvos Úr jószándékát. Külön köszönet illeti Romics Imre Professzor Urat, aki nem volt a fonököm, de megtisztelt azzal, hogy bármikor megkereshettem, ha megakadtam valamiben, és mindent megtett, hogy segítse a munkámat. Kelemen Zsolt Tanár Úrnak köszönet a segíto pártfogásáért. És természetesen mindez nem jöhetett volna létre a feleségem segítsége nélkül. 9
A Ph.D. dolgozat alapját képezo közlemények listája (A különbözo kongresszusokon elhangzott eloadások, bemutatott poszterek absztraktjai nem szerepelnek ebben a felsorolásban.) Nemzetközi lapokban megjelent közlemények: Kiss A., Csontai Á., Pirót L., Nyirády P., Merksz M., Király L. The response of Balanitis Xerotica Obliterans to local steroid application compared with placebo in children. Journal of Urology. 2001,165:219-220. Impakt faktor: 3,190 Kiss A. Balanitis xerotica obliterans in monozygotic twins. /letter/ British Journal of Urology. 1997. 80:969. Kiss A, Nyirády P, Pirót L, Merksz M. Combined use of perimeatal based flap urethroplstay (Mathieu) with midline incision or urethral plate in hypospadias repair. European Journal of Pediatric Surgery.(Közlésre elfogadva-in press) Impakt faktor: 0,425 Hazai lapokban megjelent közlemények: Kiss A. Balanitis xerotica obliterans a gyermekurológiai gyakorlatban. Pediáter. 1998.7. 3:189-93. Kiss A.,Csontai A., Merksz., Török E.,: A lichen sclerosus et atrophicus a gyermekurológiai gyakorlatban. Borgyógyászati és venerológiai szemle. 1997. 6: 273-77. A Ph.D. dolgozathoz fel nem használt közlemények listája: Nemzetközi lapokban megjelent közlemények: Kiss A., Csontai Á., Berényi M.: Urinary Bladder Stone Composed of Xanthine in an Infant Boy. Urologia Internationalis. 1999. 63. 4. Impakt faktor: 0,478 Kiss A., Merksz M., Csontai A., Gorácz Gy.: Intrascrotal and testicular solid masses in childhood. Internat. Urol. Nephrol. 1996. 6: 787-92. Nyirády P., Kiss A., Pirót L., Sárközy S., Bognár Zs., Csontai Á., Merksz M., : Evaluation of 100 laparoscopic varicocele opreations with preservation of testicular artery and ligation of collateral vein in children and adolescents. European Urology. 2002. 6:594-597. Impakt faktor: 1,798 10
Horvath I, Donnelly LE, Kiss A. Paredi P. Kharitonov SA, Barnes, P.J.: Raised levels of exhaled carbon monoxide are associated with an increased expression of heme oxygenase-1 in airway macrophages in asthma: a new marker of oxidative stress. Thorax 1998; 53:668-672. Impakt faktor: 2,861 I. Horváth, L.E. Donnelly, Kiss A., S.Lim, E.Irusen, S.A. Kharitonov, K. F. Chung, P.J. Barnes. Combined use of exhaled hydrogen peroxide and nitric oxide in monitoring asthma. Am J Resp Crit Care 1998. 158:1042-1046. Impakt faktor: 5,211 Hazai lapokban megjelent közlemények: Kiss A.: Csecsemo és kisdedkorban észlelt intrascrotalis szolid terimék. Pediáter 1996. 2:117-120. Kiss A., Csontai A., Nyirády P., Berényi M.: Ritka hólyagko elofordulása kisdedkorban. Magyar Urológia 1997.1: 37-40. Kiss A.,Csontai Á., Merksz M., Pirót L., Nyirády P., Novák A., Vese Echinococcus cysta gyermekkorban. Magyar Urológia. 2000. 1:64-68. Nyirády P., Pirót L., Merksz M., Csontai Á., Kiss A.: Az enuresisrol a gyermekurológus szemével. Gyermekgyógyászat. 1998.6: 616-19. Nyirády P., Pirót L., Altorjai Á.,Merksz M., Kiss A., Csontai Á:Laparoscopic varicocele operation: a chance to prevent the recurrence. Acta Chirurgica Hungarica. 1998.37. 3-4. 201-04. Nyirády P., Csontai Á., Kiss A., Pirót L.,Gorácz Gy, Harkányi Z., Merksz M. Medullaris spongyavese gyermekkorban. Magyar Urológia. 1999.11:371-378. Nyirády P., Merksz M., Pirót L., Altorjai Á., Kiss A., Csontai Á.: Laparoszkópos beavatkozások a gyermekurológiában. Orvosi hetilap. 1999. 25:1403-06. Nyirády P., Pirót L., Merksz M., Kiss A., Csontai Á.: A laparoszkópia lehetõségei a gyermekurológiában. Endoszkópia. 1999. 2: 23-27. Kumulatív Impakt Faktor: 13,963 Citációs index (össz. citáció szám): 125 Citációs index öncitációk nélkül: 102 11