2007/2-3. sz. A MAGYAR HEMOFÍLIA EGYESÜLET LAPJA ÚJSÁG ALAPÍTVA 1997 KÖSZÖNTÕ. Tíz éve jelent meg elõször a Magyar Hemofília Egyesület folyóirata.

2007/2-3. sz. A MAGYAR HEMOFÍLIA EGYESÜLET LAPJA ÚJSÁG ALAPÍTVA 1997 KÖSZÖNTÕ TARTALOM István Lajos: Ars poetikám 2 Fekete Sándor: Emlékezés István Lajosra 5 Jáger Rita: István Lajos 6 EMEA nyilatkozata az inhibitor-képzõdésrõl 8 Rekombináns VIII. faktor a súlyos haemophilia A-ban szenvedõ gyermekek kezelésére 10 Inhibitorok: megelõzés, szûrés és vállalás 17 Új óvatossági magatartás: szemben a prionnal 19 Nem invazív módszerek a máj állapotának értékelésére hepatitisz C esetén 24 Ribavirinnel kombinált Albuferon eredményei a HCV kezelésében 26 Profilaxis vagy epizodikus kezelés a csontbetegség megelõzésére 27 Ízületsebészet a hemofíliás betegnél: milyen megoldások vannak? 32 Hemofília-ellátás Hollandiában 36 A középsúlyos és enyhe hemofília sajátosságai és vállalása 39 Genetikai tanácsadás 42 A hemofíliát hordozó nõk szükségletei 45 Az otthoni kezelés 47 Beültethetõ mikrokapszulák a hemofília-a génterápiájában 50 Tíz éve jelent meg elõször a Magyar Hemofília Egyesület folyóirata. A kezdeti nagy lendület idõvel sajnos megtört, az újság az utóbb években részben szervezési, részben anyagi okokból egyre rendszertelenebbül jelent meg. Most az egyesület vezetõsége úgy döntött, hogy átszervezi a lapot, s új szerkesztõkre bízva adja ki az újságot. Meggyõzõdésem, hogy a magyar hemofíliás közösségnek szüksége van egy színvonalas, korrekt és megbízható érdekvédelmi újságra, mert ez is egy alkalmas és hatékony eszköz lehet arra, hogy elõmozdítsuk az ellátás színvonalának javulását, segítsük a betegtársaink, a hozzátartozóik, az orvosaink, a döntéshozók és az érdeklõdõk tájékozódását és felvilágosítását, és hogy a semmit rólunk nélkülünk jegyében hangunkat hallassuk a minket érintõ ügyekben. Reméljük, szavunk nem csupán pusztába kiáltott szó marad... Szeretnénk felkelteni betegtársaink érdeklõdését a saját betegségük minél alaposabb megismerése iránt, hogy a vérzékenységüket ne szenvedõ alanyként éljék meg, hanem felvilágosult, jogaikat és lehetõségeiket ismerõ, tájékozott és (ön)tudatos emberként. Jól képzett betegeknek kell lennünk, mert csak megfelelõ tudás birtokában vagyunk képesek érvényesíteni személyes és közösségi érdekeinket, és tudjuk csökkenteni kiszolgáltatottságunkat az orvosok, a gyógyszer cégek, a kormányzat és a biztosító(k) felé. Mert kizárólag tudás birtokában lehetünk olyanok, akiket figyelembe kell venni. Ezt a cél szolgálja reméljük, egyre jobban és hatékonyabban a megújult Vérzékenyek Lapja. Sürgõsségi ellátás: amit tudni kell 51 Hírek dióhéjban/nyári tábori beszámolók 52 Dr. Varga Gábor fõszerkesztõ

EMLÉKEZÉS PROF. DR. ISTVÁN LAJOSRA Idén nyáron, 85 éves korában eltávozott közülünk a magyar haematológia doyenje, István Lajos professzor úr, egyesületünk tiszteletbeli elnöke. Dosztojevszkij egyszer azt mondta: mi mindnyájan Gogol köpönyegébõl bújtunk ki. Nos, István Lajosra pontosan illik ez a bonmot: a magyar haematológus-társadalom szinte egésze az õ köpönyegébõl bújt ki. Fáradhatatlan tenni akarással több, mint fél évszázadon át meghatározó szereplõje volt a hemofília-gondozásnak. Mi, vérzékenyek végtelenül sokat köszönhetünk neki, ahol csak tudott, mindenkinek mindenben segített, bármikor fel lehetett hívni, akár lehetetlen idõpontban, akár otthon is mindig számítani lehetett rá, bátran fordulhattunk hozzá mind a vérzékenységgel kapcsolatban, mind azon túl is. Beírta a nevét a magyar haematológia történetébe és a mi szívünkbe is. Hálával, atyai jó barátként gondolunk rá, és õrizzük meg emlékezetünkben. Dr. Varga Gábor Az S Z A K M A I É S C I V I L A R S P O E T I K Á M Szerzõ: Prof. Dr. István Lajos *2002. március 25-én, a Szombathelyi Tudományos Társaság dr. István Lajos professzor 80. születésnapja tiszteletére tartott ünnepi ülésen elhangzott elõadás. Amikor a Szombathelyi Tudományos Társaság elnöke közölte velem a Társaság vezetõinek a mai tudományos üléssel kapcsolatos szándékait, megbeszéltük, hogy ezen a formabontó rendezvényen ars poetikámat vázolom fel. Szakmai ars poetikámat a szombathelyi Markusovszky kórházban alakítottam ki, civil hitvallásomat pedig Szombathely és Vas megye közéletében. Ezért most méltathatom és megköszönhetem azt az életre szóló hatást és segítséget, amit a kórháztól, a megyétõl, ennek városaitól és falvaitól, azok lakóitól kaptam. Az ars poetika klasszikus és szûkebb értelemben költészettant jelent, tágabb értelemben ahogyan ma használni sze-retném Kardos László akadémikus veretes definíciójának szavaival a hivatásról, a külsõ világról, az élet relációiban felfogott lényegrõl kíván eligazítani. Az ars poetika leás a funkció eszmei gyökeréig, megadja, hogy mi a hivatás sine qua non-ja, milyen magatartás teszi a hivatás mûvelõjét azzá, ami lenni szeretne, mitõl válik igazi mesterré. Ilyen értelmezésben minden igazi teljesítmény, minden hiteles alkotás ars poetikás feladatokat tölt be, mert minden maradandó produkcióból lehet tanulni, mert minden igazi produkció nemcsak tan, hanem egyben egy életérzés kifejezése is, amely másoknak elveket szuggerál. A személyes példákból, a nagy elõdök delejes gyakorlatából a saját tudásunkat, orvosi és emberi tartásunkat, bölcsességünket alapozhatjuk meg. Elõdeim, mestereim és kortársaim mûvészi rangra emelt produkcióiról szeretnék szólni, amelyek utakat, módokat, megoldásokat, elveket szuggeráltak, amelyek a személyes példák erejével neveltek, valóban delejes erejû gyakorlatukról, ami nekem az élet iskoláját jelentette. A laudációban az élõk anonymak maradnak, név szerint csak azokat említem, akik sajnos már nincsenek köztünk: a példamutató elõdök sorából elsõként Petõ Ernõt. Medikusként láttam õt az általa épített kórházban dolgozni, csodálhattam munkabírását, a betegekkel való közvetlenségét, emberségét, egész tevékenységét, amely valóban a beteg ember és a kórház szolgálata volt. 1945-tõl a szervezõt, a kór- ház újjáépítõjét, a vezetés mesterét ismerhettem meg benne. Élete befejezõ szakában pedig közelrõl tisztelhettem azt a bátorságot, belsõ erõt és bölcs nyugalmat, amelylyel a méltatlan támadásokat és a meghurcoltatást elviselte. Még a medikuskori emlékek közé tartozik Görög Dénesnek, kórházunk elsõ egyetemi magántanárának szorgalma, felkészültsége, rendszerezõ képessége és szerénysége is. Ugyanebben az idõben ért az a hatás, amit Gulácsy Zoltán tudományszeretete, kutatói szenvedélye jelentett, aki a medikust partnernek tekintette, és nekem elsõként perspektívákat adott. Kórházunk és az én életemben is döntõ fordulatot hozott Romhányi György, aki tulajdonképpen a spirituális rektor szerepét töltötte be, aki intézményünk gyors szakmai-szellemi fejlõdését elindította, aki megtanított funkcionálisan gondolkodni, aki megértette velünk, hogy a modern orvostudomány az okos kérdések tudománya, aki megtanított érvelni és elõadni. Akkor is és most is úgy érzem, hogy a XX. századi magyar orvostudomány meghatározó egyénisége volt. Frank Kálmán ebben az idõben hozta Szombathelyre azt a gondolkodásmódot, szellemiséget és stílust, amit Kerpel-Frónius Ödön honosított meg Magyarországon. Frank Kálmán kitûnõen szervezte meg a kórházi munkát és a területi gyermekgyógyászati ellátást, mesterien irányította a szakosodást, ugyanakkor a diagnosztikát és a terápiát mûvészi fokra emelte. Romhányi György és Frank Kálmán egyaránt mûhelyt teremtett nagy szerencsém volt, hogy önállósulásom elõtt két ilyen kitûnõ és korszerû iskolában nevelõdhettem. Fõorvossá válva döbbentem rá arra, hogy milyen kitûnõ erõk vezetik a kórház osztályait, hogy a kórházalapító fõorvosok köztük Czeizel János, Tanka Dezsõ, Prugberger József és Hutás Imre szakmájuk igazi mesterei voltak, akik nemcsak szakmailag, hanem magatartá-sukkal, szerénységükkel, etikai és emberi életvezetésükkel is példát jelentettek. A kimagasló tudású új fõorvosok utánpótlása nem szakadt meg: közülük Szabolcs Zoltánt és Kocsis Sándort említem. Szabolcs Zoltán korának legjobb magyar sebészei közé tartozott, elméle-ti felkészültsége és mûtéti képessége páratlan szorgalommal társult. A napi munka mellett maradandó értékû monográfiát írt a gyomorrákról, folyamatosan olvasott, és képes volt az új mûtéti eljárásokat napokon belül Szombathelyen is bevezetni. Kocsis Sándor egy új tudományterületet, az onkológiát valósította meg nálunk, õ vezette be a korszerû sugárte-rápiát, õ szervezte meg a regio-nális onkológiai ellátást. Szerény és közvetlen munkastílusával, a lényébõl sugárzó empátiával sok új barátot szerzett a korszerû onkológiai betegellátásnak és a regionális egészségügyi központtá vált kórházunknak is. Hálával és köszönettel kell szólnom azokról is, akikkel kórházunk fénykorában, a 60-as évektõl együtt dolgozhattam, akiknek eredményei és példája lelkesített, akik segítettek abban, hogy elõbb a transzfuziológia, majd a hematológia is önálló tudományterületté válhatott Szombathelyen növelve ezzel is a kórház szakmai színvonalát és regionális szerepét. A kórház akkori vezetõire és orvosaira gondolok, akik önmaguk erejébõl hozták létre az ország elsõ oktató kórházát, akik egy gyógyító intézményt szellemi és tudományos mûhellyé fejlesztettek. Mindennek nélkülözhetetlen szerepe volt életutam alakulásában, ars poetikám formálásában. Abbéli meggyõzõdésemnek is szeretnék hangot adni, hogy az akkori út holnapi folytatásához szükséges szakmai, emberi és etikai erõk egy része ma is adott, ha gyakran nem veszik is észre õket, ha létüket a nemesfémekhez hasonlóan még a föld mélye rejti. Egyetlen példával szeretném ezt bizonyítani. Az utóbbi 5 évben kórházunkban sokat foglalkoztunk a thrombosiskérdéssel, s többekkel együtt felismertük, hogy lényegében egy újfajta orvosi és civilizációs kihívásról van szó. És anélkül, hogy ehhez külsõ vagy felsõ támogatást kaptunk volna, önképzéssel, szakmaszeretettel, hivatástudattal, egyfajta vadászszenvedéllyel és összefogással, évtizedes elmaradást pótolva sikerült megközelítenünk a sokat emlegetett európai színvonalat. Jól tudom, hogy ez a mozaik-képhez hasonlítható teljesítmény milyen részletekbõl tevõdött össze. Ismerem a szülésznõgyógyászt, aki szorgalmával az ország legjobb thrombosis-szakértõ nõgyógyászai közé küzdötte fel magát, aki egy egészen újszerû részletkérdésben, a nõi hormonhatások és a véralvadás összefüggéseiben specializálódott ami- 2 3

rõl aztán kiderült, hogy nem is olyan részlet -kérdés. Ismerem a belgyógyászt, aki napi terhelések özönében angiológussá képezte magát, és ezzel néhány érsebész társával együtt egy új szakágazatot, az angiológiát valósította meg. Ismerem a laboratóriumi orvost, aki felismerte a véralvadás vizsgálatában rejlõ új lehetõségeket, felismerte, hogy az új laboratóriumi módszereket a klinikusokkal együtt kell a gyakorlatba bevezetni, és aki egy új eljárás, a D-dimer teszt terén országos szaktekintéllyé vált. És ismerek balesetsebészeket is, akik a thrombosis-profilaxis hazai megvalósítóivá és terjesztõivé váltak. Ismerem a sebész-balesetsebész kereskedelmi vezetõt, aki évek során a thrombosis-kérdés szakértõjévé lett. Jól ismerem a thrombosiscsapat többi tagjának teljesítményét is, akikkel együtt sikerült Dévénynél betörnünk új idõknek új dalaival. És ez már a szakmai ars poetika befejezõ része: egymástól tanulni, tanítva tanulni, a tanítványoktól is tanulni. (Mert ezt is megtanultam az 50-es években, amikor egykori tanítómestereim Vásárhelyi Béla, Hutás Imre, Prugberger József engem, a fiatal kezdõt konzíliumba hívtak.) Miben lehet ezt az évtizedes és sokfajta hatást összegezni és általánosítva egyetlen tételbe sûrítve, a szombathelyi kórházban kialakult ars poetikámként a napi cselekvés számára megfogalmazni? A válasz egyszerû: a korszerû orvoslás érdekében a tudo-mány, az emberség, a szervezettség, a társadalom és a technika erejének ötvözetét kell kialakítanunk: a tudományét, ami egyik tanítómesterem, Romhányi György szerint szent dolog; a szervezettségét a szakma kórházi osztályon belüli és kórházi osztályok közötti szervezettségét, amely hatáskörébe vonja az egészségügy kórházon kívüli hálózatát is, ahogy azt másik tanítómesterem, Frank Kálmán tanította és mûvelte, és ami végsõ fokon a kerítés nélküli kórház megvalósulását fogja jelenteni; az emberség erejét, ahogyan azt szenvedõ, fájdalmaktól gyötört vagy életük befejezõ óráiban lévõ betegek mellett, igazi ápolónõktõl és pszichológusoktól megtanultam; és a társadalomét, amellyel össze kellett fogni, hogy a Vöröskereszt révén, a tudományos ismeretterjesztés módszereivel el tudjuk juttatni az orvos üzenetét az emberekhez. A társadalom nélkül sem Vas megyében, sem általában Magyarországon nem lenne véradó mozgalom, és Szombathelyen sem létesült volna új Vérellátó Alközpont; végül mindezt a technika eszközeivel és módszereivel kell ötvözni, ahogy ezt az ultrahang-diagnosztika, a computer-tomográfia, az új laboratóriumi módszerek, köztük a HLA-meghatározás révén a saját gyakorlatunkban is megtanulhattam. Amikor 1942. július 1-jén medikusként beléptem a kórház kapuján, nem gondoltam, hogy igazi orvosi alma materemmé válik az intézmény. Ha tehetném, tapasztalataimat és élmé-nyeimet évtizedek után összegezve, egy több alakos dombormûvet készíttetnék a kórház bejáratához, melynek fõ alakjai a beteg, az ápolónõ, a hozzátartozó, az ismeretlen véradó, az ismeretlen orvos, az ismeretlen orvosfeleség vagy orvosférj lennének. Fõ alakja természetesen a beteg lenne a fájdalommal, az életért, a gyógyulásért küzdõ, szenvedõ, reménykedõ beteg, akivel mindig együtt kell éreznünk, aki mindannak, ami a kórházban történik, a fõszereplõje. Az ápolónõ nemcsak ápolja és gondozza, hanem vigasztalja és segíti is a betegét, a maga emberségével segíti a gyógyítást és a gyógyulást. A gyógyítókkal együttmûködõ hozzátartozó bizalommal adja át szeretett családtagját a kórháznak, és veszi vissza otthoni ápolásra. Az ismeretlen véradó a saját életereje töredékével, semmi mással nem pótolható és semmi máshoz nem hasonlítható értékû ajándékot ad a betegnek, az egészségügynek. Az ismeretlen orvosra mindig lehet számítani, örökös készenlétben él (semper paratus), tudásával a gyógyító erõt közvetíti. Az ismeretlen orvosfeleség vagy orvosférj tudomásul veszi, hogy mindig a beteg az elsõ, hogy adott esetben nincs magánélet, hogy az otthoni programot a legváratlanabb események felboríthatják, hogy a napi munkának csak a kezdete biztos, a befejezése mindig bizonytalan, és hogy a könyvek és a folyóiratok az orvost az otthonába is elkísérik. Én õvelük: betegekkel, ápoló-nõkkel, hozzátartozókkal, véradókkal és egy igazi orvosfeleséggel éltem, dolgoztam, értem el eredményeket és viseltem el kudarcokat, tehát szétválaszthatatlan részesei õk napok és évtizedek emlékeinek. Mielõtt a kórházon kívüli ars poetikámról szólnék, szeretnék a kudarcokról is beszélni. Társadalmunk sikerorientált; megtanultuk, hogy életfogytiglan mosolyognunk kell, hogy a keep smiling a modern életforma nélkülözhetetlen kelléke. Nincs idõnk, lelkierõnk a kudarcok elemzésére. A kudarcokból ki kell lábalni vallja az érvényesülés íratlan szabályainak egyike. Igaz, a kudarcot elviselni nehéz és ösztönös önvédekezõ mechanizmusok mûködnek bennünk, hogy a kudarcot elhallgassuk, szépítsük. Egy francia filozófus azt vallja, hogy könnyû az orvosoknak - sikereik a napfényben ragyognak, kudarcaikat pedig a föld mélye rejti. Életutamat végiggondolva a kudarcok mégis fontosabbnak bizonyultak, mint a sikerek felkészültséget és karaktert formáló hatásuk nagyobb volt, mint az eredményeké. Legfontosabb és legfájóbb kudarcaim idõpontjait ma is öltözõszekrényem ajtajának belsején, egy cetlin õrzöm, hogy naponta emlékeztessenek a tanulságokra. Ars poetikám szerint a kudarcok hozzátartoznak életünkhöz, meg kell élnünk, fel kell dolgoznunk õket. A kórházon kívüli ars poetikámról is szólnom kell, mert a mi szombathelyi körül-ményeink között az orvos civil-ben is orvos és, nolens volens, akarva akaratlan, közéleti ember is. Munkám során szinte észrevétlenül lettem a város, majd a megye közéletének részese. Kezdetben azt gondoltam, hogy a Vöröskereszt és a Tudományos Ismeretterjesztõ Társulat elsõsorban transzmiszsziós lehetõségek ahhoz, hogy tudjunk az anyatejes táplálás vagy az anyatejgyûjtés, késõbb a véradás, a '80-as évektõl pedig az AIDS ügyében, az emberekhez szólni. Ma már tudom, hogy ily módon falun és városon interperszonális kapcsolatba kerültem elõbb emberekkel, aztán ügyekkel. A megye közéletében is számos elõrelátó, felkészült, a megye és az ország iránt elkötelezett emberrel hozott össze a sors. Hálátlan lennék, ha Zsigmond Lászlóról, Gonda Györgyrõl, Pável Ágostonról, Kiss Gyuláról, Majtényi Károlyról vagy Dala Józsefrõl megfeledkeznék. A megye közéletének szereplõjeként meghatározó élményekben és hatásokban volt részem. Találkoznom kellett a Páneurópai Unió elnökével Habsburg Ottónak hívták, évekkel korábban, mint ahogy Magyarországra jöhetett. Kísérnem kellett a sárvári várkastélyát 1945 óta elõször meglátogató Lajos bajor királyi herceget. Vas megye nevében és az ország képviseletében be kellett lépnem az Alpok-Adria szövetségbe úgy, hogy szinte illegálisan utaztam és mondtam el a belépési nyilatkozat aláírása után köszönetünket, hogy újra elfoglalhatjuk helyünket annál az európai asztalnál, amelytõl 1945 óta kényszerrel távolítottak el bennünket, magyarokat, akik tettünk annyit Európáért, mint Európa többi nemzete. A megye közéletébõl jutottam el a lakiteleki sátorba is, ahol évtizedek hibáit és mulasztásait akartuk kijavítani, pótolni. Ott és akkor már éreztem, hogy történelmi fordulatok részese vagyok. Civil ars poetikámat úgy tudnám összefoglalni, hogy orvos maradtam a közéletben is, aki a betegágy mellett szabadult meg elõítéleteitõl és a gyûlölettõl, és akiben a közélet révén erõsödött meg az emberekhez kötõdés, az értelmiségi lét felelõsségtudata és a magyarságtudat. Életem egy jelentõs részében nagy hatást tett rám a magyar irodalom. Hálátlan lennék, ha az ars poetikából az irodalom kimaradna. Ady Endre: Havas Krisztus-kereszt az erdõn címû csodálatos versének soraival szeretnék azokhoz szólni, akikkel szemben tévedés vagy mulasztás terhel. Az ifjú Ady szánja ott suhant a téli éjben és fi-gyelmen kívül hagyta az útszéli Krisztus-keresztet. Évtizedek múlva azt írta: Húsz éve elmúlt s gondolatban Ott röpül a szánom az éjben S amit akkor elmulasztottam, megemelem kalapom mélyen. Mulasztásaimmal kapcsolatban most ezt üzenem pályatársaknak, barátoknak, betegeknek, munkatársaknak, családtagoknak. Radnóti Miklós pedig erre tanított: Ember vigyázz, figyeld meg jól világod: ez volt a múlt, emez a vad jelen hordozd szívedben. Éld e rossz világot, és mindig tudd, hogy mit kell tenned érte, hogy más legyen. Megkíséreltem. 4 5

T I S Z T E L T P R O F E S S Z O R Ú R! K E D V E S L A J O S! * Szerzõ: Prof. Dr. Fekete Sándor Magyar Hematológiai és Transzfúziológiai Társaság elnöke * Elhangzott István Lajos professzor temetésén, Szombathelyen, 2007. augusztus 24-én. Dr. István Lajos 1922-2007 A Magyar Hematológiai és Transzfúziológiai Társaság nevében búcsúzom Tõled, akit sok éve örökös tiszteletbeli elnökünknek választottunk. Megrendülten búcsúzom Tõled, aki életedben annyi gyõ-zelmet arattál betegségek felett, és akit most mégis elragadott a halál. Fidelitate et caritate. Ez a két szó állt meghívóidon és életed ez, a hûség, a becsület és az ember szeretete kormányoz-ta. Hûség a szülõföldhöz, hûség a kórházhoz, melyben 65 éve 1942. július 1.-én orvosi pályá-dat kezdted és ahol augusztus 11-én földi pályádat befejezted. Munkásságod itt Szombathelyen teljesedett ki, de kisugárzott az egész országra, sõt a határainkon túlra is. Nincs arra lehetõség, 6 hogy tudományos eredményeid mindegyikét sorjázzam, ezért közülük csak néhányat emelek ki. Különleges intuíció kell korábban sosem látott betegségek felismeréséhez. Te ismerted fel az elsõ magyarországi AIDS esetet és hirdetted elõadásaiddal az ellenük való küzdelmet. Egy hoszszú pálya és kivételes diagnoszta jutalma lehet korábban teljességgel ismeretlen kórkép felismerése. A hemoglobin Savaria, amit Te ismertél fel és neveztél el szeretett városodról a szakirodalom tanúsága szerint hullámokat vert Szerbi-ában, Kenyában és az Egyesült Államokban is. A tudomány szent dolog, mesterektõl tanulni, tanítva tanulni és tanítványoktól is tanulni vallottad. Condita decrescit, vulgata scientia crescit. Az elrejtett tudás csökken, a másokkal közölt gyarapszik. Megosztottad tudásodat, mindent, amit megtanultál szétosztottad. Kinyitottad osztályod ajtaját, házi orvos kollegákat hívtál meg vizitjeidre. Munkásságod elismerése, hogy Te voltál az elsõ és eddig egyetlen elnökünk, aki nem egyetemen dolgoztál és elõször történt, hogy 16 éve Szombathelyen, tehát nem egyetemi városban rendeztük kongresszusunkat. Írtad és valóban ünnep és mérföldkõ volt a magyar és osztrák hematológusok grazi közös kongresszusa. Kizárólag Neked köszönhetjük ennek megvalósulását. Ez volt az elsõ Alpok-Adria, hematológiai Alpok-Adria mûved. Központi utasításokat megelõzve, a hazai hematológiai ellátás javítása és európai szintre emelése érdekében irányításoddal hazai pályán, Bükön tartottuk az elsõ hematológiai konszenzus konferenciákat. Mesélted, hogy tíz szombathelyi járókelõ közül kilenc ismert, hozzáteszem tisztelt is. Jelenthetem, hogy ugyanilyen arányban ismertek és tiszteltek az osztrák és a német hematológusok, transzfúziológusok. Tisztelted mestereidet, de ébresztgetted szakmánk jeleseire történõ méltó emlékezést. Emlékszem arra, midõn az õssejtjeiket felajánlókat donorok helyett donátoroknak, életet adományozóknak hívtad. A kiemelkedõ tetteidhez mérhetõ, vagy ennél tán még több a hétköznapok szolgálata. Semper paratus mondanád. És valóban mindig készen álltál, egy- P formán csengett telefonod akár beteg kérte segítséged, akár orvos hívott szakmai tanácsért. A hematológia és transzfuziológia fontos kérdéseivel foglalkoztál: hemofíliával, egy veleszületett és életen át tartó betegséggel, a raritások helyett a sokak halálát okozó tromboemboliák kérdésével és a véradó mozga-lom szervezésével. Hányszor tapasztaltuk, hogy nemes tö-rekvések nem valósulnak meg jó szervezés hiányában. Nálad fáradhatatlanabb és avatottabb szervezõt nem ismertem. Tiszteletreméltó volt, ahogy hátrányos helyzetbe került vagy mellõzött embereket segí-tetted. Szombathely, Kõszeg, Körmend, Sárvár, Veszprém, Ajka és Fehérvár, sajátodnak érezted a Pannontájat. Hiszem, hogy emberséged, odaadó, fáradhatatlan, a jobbért halálod órájáig küzdõ jellemed döntõ mértékben a bögötei szülõi ház, a felsõperesztegi szûkebb pátria határozta meg. Ma ikonnak mondanók egy korábbi leveleden szereplõ pelikánábrázolást. A pelikán fiókáit saját vérével is táplálja. Így lett a transzfuziológia jelképe. Másokért, nem egyéni érdekek, hanem maradandó értékek mentén, Szombathelyért, Vasért, de a hazai hematológiáért és transzfuziológiáért, annak európai szintre emelése volt legfõbb törekvésed. Hogy ne-ved és munkásságod ne feledjük a TEVA Rt. alapítványt hoz létre, mellyel évente munkád arra érdemes folytatóját kíván-juk elismerni. Utolsó életjeled az itt maradtaknak szól: kiegyezés. Fidelitas et caritas. Tisztesség és szeretet. Hadd mondjam hálával: Uram, köszönjük, hogy adtad nekünk. Kedves Lajos, köszönjük, amit adtál nekünk. Nyugodj békében! DR. ISTVÁN LAJOS 1 9 2 2. M Á R C I U S 2 3. 2 0 0 7. A U G U S Z T U S 1 1. Szerzõ: Szerzõ: Dr. Jáger Rita fõorvos Szombathelyi Területi Vérellátó Hosszú betegség után elhunyt István Lajos Széchenyi-díjas professzor, a Magyar Transzfuziológia és Hematológia iskolateremtõ személyisége, tanító mesterem. Professzor Úr 1922-ben a Pest megyei Üllõn (édesanyja szülõfalujában) született tanítónõ édesanyja és jómódú gazdálkodó édesapja elsõ gyermekeként. Gyermekkorát két testvérével a Vas megyei Bögötén, a család birtokán töltötte. Szeretõ, de szigorú, munkára, becsületre nevelõ légkörben nõtt fel. Szülei az akkor elérhetõ legjobb középiskolákban taníttatták, Gyõrben a Bencés Gimnáziumban, Szombathelyen a Premontrei Gimnáziumban, Sümegen az Állami Gimnáziumban. Édesanyja kívánságára lett orvos. Orvostanhallgató volt, amikor 1944 novemberének utolsó napjaiban az orvos-, gyógyszerész- és mérnökhallgatókból álló egyetemi zászlóaljjal vonult be a budapesti Mária Terézia laktanyába. Zászlóaljával, melynek anyanyelvi szintû német nyelvtudása miatt tolmácsa is volt, elõször Breslauba, majd Halleba vezényelték. Egyetemi tanulmányait ekkor a hallei Egyesített Magyar Királyi Orvostudomá- 7 nyi Egyetemen folytatta, és orvosi diplomáját 1945-ben Halleban kapta meg. (Késõbb Magyarországon is államvizsgázott és 1947-ben avatták doktorrá Budapesten.) Bajorországban rövid ideig körorvosként praktizált, majd 1946- ban családjáért való aggodalmától és honvágyától hajtva visszatért Magyarországra. Iratai megsemmisültek, ezért Kaposvárra internáló táborba került. Szüleit is internálás fenyegette, öccsét bebörtönözték.

István Lajos Professzor Úr orvosi pályáját a szombathelyi kórházban kezdte. Abban a kórházban, melyhez élete végéig hû maradt, mely kórház fejlõdéséért, jövõjéért, szakmai presztízsének kivívásáért dolgozott egész életében. Gyermekgyógyásznak készült. A kezdetek igen nehezek voltak, feleségével és gyermekeivel kórházi szolgálati lakásban egy szobában élt. Származása, szabad szelleme évekig nem kívánt személlyé tette. Többször elbocsátással fenyegették. Bizonyítania kellett és akarta is, hogy jó orvos és helye van a kórházi orvoskarban: megszervezte a szombathelyi anyatejgyûjtõ állomást, az ország elsõ koraszülött részlegét. Érdeklõdése azonban egyre inkább a vérátömlesztés, a biztonságos vérellátás, majd a hematológia felé fordult. 1949-1951 között gyermekgyógyászként szervezte és vezette a kórházban a vérátömlesztéseket, 1951-ben 29 éves korában létrehozta a vérellátó osztályt, 1953-ban pedig az ország elsõ hematológiai osztályát. Aktívan részt vett a donortoborzásban és alakította annak módszereit. Ennek köszönhetõen néhány éven belül már közismert és tisztelt személyiség lett Vas megyében. Életútjának további fontos állomásai: 1955. közremûködik a hazai vérellátó hálózat megszervezésében, és hemofília központot szervez Szombathelyen 1957. a kiszállásos vérvételi rendszer hazai bevezetése 1958. a posztgraduális transzfúziológiai képzés elindítása (orvosi transzfúziós tanfolyamok) 1965. elsõ Országos Véradó Konferencia Kõszeg 1970. Magyar Gyermekleukémia Munkacsoport létrehozása 1975. POTE docensi, majd professzori cím, a Malignus Lymphoma Munkacsoport szervezése 1979. Haemoglobin Savaria felfedezése 1990. Magyar Hemofília Egyesület megalakítása 1992-1995. a Transzfúziológia miniszteri biztosa 1992. Korszerû hemofília ellátás megszervezése 1994. Societas Scientiarum Savariensis megalapítása 1998. elsõ kórházi Trombózis Szolgálat létrehozása 2005-tõl Nemzeti Program a vénás tromboembólia megelõzésére Szakmai- tudományos tisztségei: 1990-2000. a Transzfuziológiai Immunológiai és Hematológiai Szakmai Kollégium elnöke 1992-1997. a Magyar Hematológiai és Transzfúziológiai Társaság elnöke 1970-1998. VEAB Orvostudományi Szakbi-zottság elnöke A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság és a Magyar Thrombosis és Haemostasis Társaság tiszteletbeli tagja. A Magyar Hematológiai és Transzfuziológiai Társaság örökös tiszteletbeli elnöke. Többek között tulajdonosa a Magyar Hematológiai és Transzfúziológiai Társaság Kubányi Endre emlékérmének, a Batthyány Strattmann László díjnak, a Magyar Köztársasági Érdemrend Tiszti Keresztjének és ebben az évben 85. születésnapján a Széchenyi-díjjal ismerték el életmûvét István Lajos professzor sikeres orvos, aktív közéleti személyiség, jó tanító, bölcs és optimista ember volt. Szerette munkáját, önmagát munkamániásnak nevezte. Élete volt a munkája. Nyugdíjas évei sem tétlenül teltek, ekkor kezdett el foglalkozni a tromboembóliás kórképekkel, és a Vas Megyéért Egyesület elnökeként a megyei ci- Az vil politika meghatározó személyiségévé vált. Folyamatosan romló egészsége ellenére tele volt tervekkel. Fáradhatatlanul dolgozott, mindenkihez volt egy kedves szava. Névnapokat, ünnepeket soha nem felejtette, volt munkatársait virággal köszöntötte. Utolsó virágcsokrához egy levelet is mellékelt. Szívszorító volt olvasni, mert búcsúzott a sorok között, azt köszönte, amit nem kellett volna, hiszen tudnia kellett, hogy szerettük. Köszönettel mi tartozunk. Isten nyugosztalja kedves Professzor Úr! E M E A N Y I L A T K O Z A T A A R E K O M B I N Á N S V I I I - A S F A K T O R K É S Z Í T M É N Y E K É S A Z I N H I B I T O R O K K I A L A K U L Á S A K Ö Z T I Ö S SZEFÜGGÉS V I Z S G Á L A T R Ó L Forrás: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pus/31022507en.pdf (EMEA/310225/2007, London, 2007. július 31.) Az Európai Gyógyszerészeti Ügynökség (EMEA, European Medicines Agency) megvizsgálta a rekombináns VIII-as faktorkészítményekre vonatkozó adatokat és az ezen gyógyszerek ellen kialakuló inhibitor-képzõdés kockázatát. A rekombináns VIII-as faktorkészítményeket az A haemophiliában szenvedõ betegek vérzéseinek kezelésére és megelõzésére alkalmazzák. A kezelés során súlyos komplikációt okozhat az, hogy a VIII-as faktorok ellen antitestek (inhibitorok) alakulnak ki, és emiatt nehezen kontrollálhatóak a beteg vérzései. Az inhibitor kialakulásának kockázata nagyobb a súlyos fokú A haemophiliában szenvedõ betegeknél, mint az enyhe fokú vagy középsúlyos vérzékenyeknél. A korábban nem kezelt betegeknél az inhibitorok megjelenése az immunrendszer természetes válasza a megjelenõ idegen fehérjére. Mindemellett felmerül, hogy az inhibitorok kialakulása a korábban több alkalommal és tartósan kezelt betegeknél esetleg visszavezethetõ a rekombináns VIII-as faktorkészítmények sajátosságaira is. A rekombináns VIII-as faktor-készítmények és az inhibitorok megjelenése közti összefüggést elemzõ elõzetes vizsgálat eredményét 2005 októberében tettük közzé. Ebben rámutattunk a VIII-as faktorok és az inhibitorok közti kapcsolat vizsgálatára létrehozandó szakmai mûhely szükségessé-gére. 2006-ban szakértõi megbeszélésre került sor, melynek beszámolóját közzétettük. Mára befejezõdött a 2003 óta gyûjtött adatok feldolgozása, melynek eredményeképp az alábbi megállapítások tehetõk: A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehetséges felmérni és öszszehasonlítani az inhibitorok elõfordulási gyakoriságát a különbözõ rekombináns készítmények között. Azoknál a betegeknél, akiket korábban száz expozíciós napnál többször kezeltek, majd az egyik rekombináns készít-ményrõl másikra állítanak át, feltehetõen fennáll az alacsony titerû inhibitorok újbóli megjelenésének veszélye. Mivel ezekben az esetekben csak néhány alkalommal lehetett biztosan tudni, hogy a gyógyszerátállítás elõtt nem volt jelen inhibitor a beteg vérében, ezért nem lehet azt a következtetést levonni, hogy az inhibitorokra vonatkozó megfi-gyelés az inhibitorok újbóli megjelenésével vagy esetleg csak 8 9

azzal hozható összefüggésbe, hogy a betegeket szorosabb megfigyelés alatt tartották a készítményrõl való átállítás után. Nincs ok arra, hogy a rekombináns VIII-as faktorkészítményekkel kapcsolatban elfogadott kezelési módszereket megváltoztassuk. Mindamellett folyamatban van, hogy az inhibitorok megjelenésére figyelmeztetõ alábbi jelzéssel kell majd kiegészíteni az összes rekombináns VIIIas faktorkészítmény jellemzõit összefoglaló leírás 4.4 szakaszát: Az alacsony titerû inhibitorok újbóli megjelenését figyelték meg az egyik rekombináns faktorról a másikra átállított, korábban már legalább száz expozíciós napnak kitett azon betegeknél, akiknél korábban már észleltek inhibitort. Annak érdekében, hogy megbízható adatokat kapjunk a VIIIas faktorokkal szembeni inhibitorok incidenciájáról, felkérjük azokat a gyártókat, melyek jogosultak rekombináns VIII-as faktorkészítményeket gyártani, hogy összhangban a szakértõi találkozón megfogalmazott ajánlásokkal és figyelembe véve a rekombináns VIII. és IX. faktorok klinikai vizsgálatára vonatkozó irányelveket további vizsgálatokat végezzenek ebben a témában. Fontos, hogy a betegek és a haemophilia-központok együttmûködjenek annak érdekében, hogy észlelni és regisztrálni lehessen az inhibitorok megjelenését a vérzékeny betegeknél. Az egészségügyi szakemberek és a betegek azzal is hozzá tudnak járulni ahhoz, hogy pontosabb adatok álljanak rendelkezésre a VIII-as faktorokkal szembeni inhibitorok elõfordulásáról, hogy részt vesznek a legújabb ajánlások és irányelvek alapján folytatott regiszterekben és nyomon követési programokban. A plazmaderivált VIII. faktorkészítmények nem képezték a jelen vizsgálat tárgyát, ezért semmilyen következtetés nem vonható le a használatukkal összefüggésben jelentkezõ inhibitorok elõfordulási gyakoriságáról. A betegek folytassák az eddigi kezelésüket és kövessék az orvosaik ajánlásait. Ha a vérzés nem kontrollálható a szokásos dózisú rekombináns VIII-as faktorral, úgy a betegek azon-nal konzultáljanak a kezelõorvosukkal. Fordította: Dr. Varga Gábor TELJES HOSSZÚSÁGÚ, SZACHARÓZZAL FORMULÁLT REKOMBINÁNS VIII. FAKTOR A SÚLYOS HAEMOPHILIA A -BAN SZENVEDÕ, KORÁBBAN NEM KEZELT VAGY MINIMÁLIS KEZELÉSBEN RÉSZESÜLT KISGYERMEKEK KEZELÉSRE EGY NEMZETKÖZI KLINIKAI VIZSGÁLAT EREDMÉNYEI Szerzõk: Wolfhart Kreuz, Joan C. Gill, Chantal Rothschild, Marilyn J. Manco-Johnson, Jeanne M. Lusher, Elke Kellermann, Eduard Gorina, Peter J. Larson és a nemzetközi Kogenate-FS kutatócsoport Szerzõk: Wolfhart Kreuz (III. sz. Gyermekgyógyászati központ, Hematológiai, Onkológiai és Haemostaseológiai osztály, Johann Wolfgang Goethe-Egyetem kórháza, Frankfurt am Main, Németország), Joan C. Gill (Dél-Kelet Wisconsin Vérellátó Központ, Wisconsin Orvosi Egyetem, Milwaukee, Wisconsin, USA), Chantal Rothschild (Hopital Necker, Centre de l'hemophilie F. Josso, Paris, Franciaország), Marilyn J. Manco-Johnson (Gyermekgyógyászati osztály, Colorado Egyetem Egészségtudományi Központ, Denver, Colorado, USA), Jeanne M. Lusher (Michigan Gyermekkórház, Detroit, Michigan, USA), Elke Kellermann (Bayer Vital GmbH Biológiai készítmények, Leverkusen, Németország), Eduard Gorina és Peter J. Larson (Bayer HealthCare, Biológiai készítmények divízió, kutató három-szög park, North Carolina, USA) és a nemzetközi Kogenate-FS kutatócsoport. Megjelent: International Journal for Vascular Biology and Medicine Thrombosis and Haemostasis; 2005. március, 93. kötet, 3. szám (Thromb Haemost 2005; 93: 457-67) Megjegyzés: Terjedelmi okokból a cikk rövidített változatát közöljük. A lektorálást és rövidítést Dr. Vezendi Klára és Dr. Bodó Imre végezte. Dõlt betûkkel emeltük ki az általunk különösen fontosnak tartott részeket. Amennyiben szüksége van a teljes cikkre angol vagy magyar nyelven, kérjük, vegye fel a kapcsolatot a Vérzékenyek lapja szerkesztõségével. Békés, örömteli karácsonyt és szerencsés új évet kívánunk minden jóakaratú embernek! Magyar Hemofília Egyesület vezetõsége és Vérzékenyek lapjának szerkesztõsége Összefoglalás A teljes hosszúságú, szacharózzal formulált, rekombináns VIII. faktor (rfviii; Kogenate FS; Kogenate Bayer) biztonságosságát és hatékonyságát kezelést még nem kapott (previously untreated PUP) és minimális kezelésben részesült (minimally treated MTP), súlyos haemophilia A-ban szenvedõ betegeknél (FVIII<2%) vizsgálták. 0,1-25,7 hónapos életkorú betegeket kezeltek összesen 9141 expozíciós napig (ED), átlagosan 114 expozíciós napig (tartomány: 4-478) rfviii-fs készítménnyel, profilaktikus vagy igény szerinti terápia során. Az összes kezelt vérzéses epizód nyolcvankilenc százalékát 1 (74%) vagy 2 (15%) infúzióval sikeresen megszüntették. Az egyes vérzéses epizódok esetén az elsõ infúzió utáni klinikai válasz 58%-ban kitûnõ, 33%- ban megfelelõ volt. A rekombináns FVIII-FS készítményt 27 sebészeti eljárás során használták, fõként katéter beültetések alkalmával, amelyek mindegyike vérzéses szövõdmények nélkül zajlott le. Az átlagos FVIII viszszanyerési értékek (~2%/kg/NE) az engedélyezett FVIII koncentrátumok alapján vártnak megfelelõen alakultak. Az FVIII neutralizáló antitestképzõdés 15% volt (9/60). Az inhibitor-képzõdéstõl eltekintve a 0,14%-os gyógyszerrel összefüggõ összes nemkívánatos esemény közül három nemkívánatos eseménynél találták azt, hogy legalább feltételezhetõen összefüggésben vannak a gyógyszerrel. Szerokonverziót nem figyeltek meg. Az rfviii-fs biztonságossága és hatékonysága általánosságban kiválónak mutatkozott, súlyos haemophilia A-ban szenvedõ kisgyermekek kezelése során. Bevezetés Az antihaemophilia faktor (FVIII) biztonságosságának és hatékonyságának optimalizálása 10 11

már évtizedek óta kitûzött cél a haemophilia A terápiájában. A teljes hosszúságú rekombináns VIII. antihaemophilia faktor készítmények, például a Kogenate (rfviii), kifejlesztése és forgalmazása a nyolcvanas évek-ben és a kilencvenes évek elején mérföldkövet jelentett a haemophilia A-ban szenvedõ betegek számára. A Kogenate alkalmazásának nemzetközi klinikai értékelése és engedélyezést követõ figyelése korábban már kezelt és kezelésben még nem részesült betegeknél (PUP) azt támasztották alá, hogy az rfviii hosszú távon biztonságosan és hatékonyan alkalmazható minden betegnél, így kisgyermekek esetében is. Számos más terápiás rekombináns fehérjekészítményhez hasonlóan, az rfviii készítmények elsõ generációját a végsõ gyógyszerformában humán albuminnal stabilizálták. Az emlõs eredetû fehérjék, például a humán albumin terápiás alkalmazásával kapcsolatos aggodalmak azonban nem szûntek meg. Ennek megfelelõen a National Haemophilia Foundation Medical and Scientific Advisory Council (MASAC Országos Haemophilia Alapítvány Orvosi és Tudományos Tanácsadó Bizottsága) arra ösztönözte a gyártókat, hogy vonják ki a haemophilia kezelésére szolgáló készítményeikbõl az albumint. Ezért, a haemophiliában szenvedõk aggodalmainak megszüntetése érdekében a Bayer kifejlesztett egy teljes hosszúságú rfviii-fs (Kogenate FS; Kogenate Bayer) készítményt, amelyhez a tisztítási folyamat során, illetve a végsõ formulálásnál nem adnak hozzá albumint. Az rfviii-fs új gyártási folyamata egy oldószer-detergens virális inaktiválásból és egy szacharózos végsõ formulálásból áll, az optimális biztonság érdekében. A korábban már kezelt betegekkel kapcsolatos tapasztalatok után kezdték meg az rfviii-fs klinikai vizsgálatát a kezeletlen vagy minimális kezelést kapott kisgyermekeknél, hogy megfeleljenek az immunogenitás vizsgálatára vonatkozó érvényben lévõ orvosszakmai és hatósági irányelveknek. A jelen vizsgálat megkezdése után dolgozta ki az International Society of Thrombosis and Haemostasis (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) tudományos albizottsága azokat az ajánlásokat, illetve léptette életbe az European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (Európai Gyógyszerértékelõ Ügynökség) azokat az irányelveket, amelyek értelmében az immunogenitás vizsgálatához alkalmas populáció a PTP betegcsoport. Ettõl függetlenül a vizsgálatokat befejezték. Ez a jelentés igazolja, hogy az rfviii- FS biztonságosan és hatékonyan alkalmazható a nem kezelt vagy minimális kezelésben részesült, súlyos haemophilia A-ban szenvedõ betegek körében. Anyagok és módszerek A vizsgálati készítmény, adagolás és az infúziós beadás módja A teljes hosszúságú, szacharózzal formulált, rekombináns FVIII (rfviii-fs; Kogenate FS; Kogenate Bayer; Bayer HealthCare, Biológiai készítmények divíziója, Berkeley, CA) a humán plazmából származó FVIII faktorral összemérhetõ biológiai aktivitást mutat. Mindegyik terápia esetén bólus infúzióban adták be az rfviii- FS-t, a beteg által tolerált sebességgel. A kinyerési vizsgálatokban 50 NE/ttkg adagot alkalmaztak, amelyet a legköze-lebb esõ egész injekciós üveg-ben lévõ mennyiségre kerekítettek fel. Betegek beválogatása Az EU-ra vonatkozóan 1997. december 8. és 2001. július 21. közötti, Észak-Amerikára vonatkozóan pedig 1997. október 6. és 2001. április 9. közötti vizsgálati adatokat elemeztünk. A vizsgálatba olyan, súlyos haemophilia A-ban szenvedõ (plazma FVIII: C <2%) fiúgyermekeket (=4 éves) toboroztunk és vontunk be az elsõ rfviii- FS expozíció alkalmával, akik korábban nem kaptak (plazmából származó, virálisan inaktivált vagy rekombináns) FVIII készítményt illetve minimális FVIII kezelésben részesültek [expozíciós napok száma: =4]. Vizsgálati terv Az Észak-Amerikában (13 centrum) és Európában (19 központ) zajló vizsgálat az rfviii-fs biztonságosságának és hatékonyságának nyílt, nem kontrollált értékelése volt, kezelést még nem kapott, vagy minimális kezelésben részesült súlyos haemophilia A- ban szenvedõ betegeknél. A beválasztást követõen valamennyi kezelt beteg (NA, 30; EU, 31) kizárólag rfviii-fs formájá-ban kapta FVIII kezelését és =2 évig álltak megfigyelés alatt azzal a céllal, hogy elérjék a =20 expozíciós napot a vizsgá-lati készítmény tekintetében. Azokat a betegeket, akiknek a vizsgálat ideje alatt sebészeti beavatkozásra volt szükségük rfviii-fs-sel kezelték a megfe-lelõ haemostasis biztosítása érdekében, illetve értékelték náluk a készítmény biztonsá-gosságát és hatékonyságát. A HAV, HBV, HCV és HIV virális konverzió vizsgálatát a kiinduláskor, majd azt követõ-en 12-havonta végezték el. Mi-vel a B19 parvovírus a kis-gyermekek körében gyakori közösségben szerzett fertõzés, PCR vizsgálattal mérték a B19 parvovírus transzmissziót. Az elsõdleges hatékonysági végpont a haemostasis eléréséhez szükséges infúziók száma volt az egyes új vérzéses epizódok során. További hatékonysági paraméterek: 1.) a kezelésre adott válasz szubjektív értékelése a vizsgáló (klinikai kezelés esetén), illetve a szülõ/gyám (otthoni kezelés esetén) szerint, 2.) a haemostaticus aktivitást a vizsgálat idején elvégzett sebészeti beavatkozások esetén is értékelték az operáció során veszített vér mennyiségének, a vérzéses szövõdmények incidenciájának, valamint a sebész és/vagy haematológus vizsgálata alapján, 3.) FVIII visszanyerés a hatékonyság kiegészítõ mérõszámaként. Laboratóriumi vizsgálatok Az FVIII szintek (egylépcsõs mérés), a PI, PTI és az inhibitor meghatározását (Bethesda teszt Nijmegen-féle módosítással) központi referencia-laboratóriumokban végezték (NA: Michigan-i Gyermekkórház, Detroit, MI, USA; EU: Labor Keeser & Arndt, Hamburg, Németország). A =0,6 BE értéket tekintették pozitív inhibitor titernek. Az FVIII szintet standard egylépcsõs aktivált parciális thromboplastin koagulációsidõ-meghatározás segítségével mérték. A rágcsáló IgG, fiatal hörcsög vese (BHK) fehérje és FVIII fehérje ellen termelõdött antitestszintet ELISA vizsgálattal határozták meg a betegektõl levett hígított szérum mintákból. A klinikai minták mérésekor tapasztalt lemezek közötti, illetve a mintagyûjtési idõszakban a betegadatok közötti variabilitás normalizálásához 20 (kezeletlen) egészséges önkéntestõl származó szérumból álló plazmaminta kontrollt használtak. A vizit hányadosnak nevezték a KG-FS beadása elõtt és után különbözõ idõpontokban leolvasott minták OD arányát. A =3 arány minõsült pozitív eredménynek, amely azt jelentette, hogy az IgG szint a kezelés elõtti szinthez képest szignifikáns mértékben megemelkedett. Eredmények Betegek Mind a 61 súlyos A típusú haemophiliás (FVIII <1%, 49 beteg; 15, 4 beteg; >1% és <2%, 8 beteg) beválasztott beteg (PUP, 37; MTP, 24) lega-lább egy alkalommal kapott rfviii-fs infúziót. Egyik beteg sem volt HIV pozitív. Húsz beteg rendelkezett centrális vénás katéterrel. A faktorfelhasználás okai A vizsgálat folyamán beadott 9325 rfviii-fs infúzió alkalmazásának elsõdleges oka a rendszeres profilaxis (EU: 65,7%; NA: 55,4%) volt. Egyéb okok: immuntolerancia terápia (EU: 3,3%; NA: 25,3%), indító infúzió traumás vérzés esetén (EU: 11,9%; NA: 7,3%), vérzés utánkövetõ kezelése (EU: 11,8%; NA: 8,3%), spontán vérzés indító kezelése (EU: 2,3%; NA: 3,5%), preventív profilaxis (EU: 2,7%; NA ese-tén nincs adat), az FVIII visz-szanyerési vizsgálathoz beadott infúzió (EU: 1,7%; NA: 0,3%), indító infúzió operáció esetén (EU: 0,1%; NA: 0,3%). A vérzésekkel kapcsolatos klinikai válasz Észak-Amerikában a hatékonysági vizsgálathoz megfelelõ betegeknél évente 7,9 vérzés fordult elõ, míg Európában ugyanebben a betegcsoportban évente 9,0 vérzés, mivel a betegeknél jellemzõen a profilaxis terápia alkalmazása elõtt fordultak elõ súlyos vérzések. Az rfviii-fs infúziót 1178 vérzéses epizód kezelésére használták, amelybõl 491 (41,7%) volt enyhe, 557 (47,3%) közepesen súlyos, 91 (7,7%) pedig súlyos mértékû. 39 (3,3%) vérzéses epizód ese- 12 13

tén nem értékelték a súlyosságot. A haemostasist általában egy (74,0%) vagy két (15,2%) infúzióval sikerült biztosítani az öszszes vérzéses epizód 89,2%-ánál, illetve a súlyos vérzéses epizódok 68,1%-ánál. Az összes vérzéses epizódnak mindössze 10,8%-át kezelték 1-nél több utánkövetõ infúzióval, ami azért említésre méltó, mert különösen Európában gyakran alkalmaznak elõírt számú utánkövetõ kezelést. Klinikai válasz mûtétek alkalmával Tizenöt észak-amerikai és 7 európai beteg esett át összesen 27 sebészeti beavatkozáson, amelyek közül a legáltalánosabb a katéter behelyezés volt (n=24). Mindegyik eljárás a szóban forgó betegcsoport korának megfelelõ volt, pl. sérvmûtét. Az operáció miatt alkalmazott összdózis 75-1682 NE/kg volt 1-12 expozíciós napon keresztül adva. A vérveszteség minden esetben minimális volt, és nem volt szükség vér vagy vérkészítmények transzfúziójára. FVIII inhibitor- és antitestképzõdés A vizsgálat kezdetén minden beteg (inhibitorral rendelkezõ vagy nem rendelkezõ betegek) szükség szerinti rfviii kezelést kapott vérzések, illetve szükséges mûtétek esetén. Számos beteg esetében ezt a kezelést a vizsgáló (rendszeres vagy preventív) profilaktikus kezelésre módosította a beteg kórtörténete alapján. A vizsgálat végén 14/61 (22,95%) beteg állt szükség szerinti kezelési protokoll alatt, 43/61 (70,49%) kapott rfviii-t profilaktikusan és 4/61 (6,56%) beteg részesült immuntolerancia terápiában (1). A vizsgálat során a betegek tizenöt százalékának inhibitor titere volt =0,6 BE volt (táblázat). Azoknál a betegeknél, akiknél inhibitor képzõdött átlagosan 11,9 hónapos korban (n=9) kezdték meg a kezelést, hason-lóan azokhoz, akiknél nem alakult ki inhibitor antitest (középérték, 11,4; n=51). A <0,5, 0,5-1,0, >1,0-1,5 és >1,5 év szerint csoportosított életkor (elsõ rfviii infúzió) alapján az inhibitor-képzõdés sorrendben a következõképpen alakult: 12 beteg közül 4, 25 beteg közül 1, 12 beteg közül 1 és 11 beteg közül 3. Érdekes módon, ha a betegcsoportot inhibitor titer alapján értékeljük azt látjuk, hogy a rendkívül magas titerû betegek (max. =110 BE; n=4) az elsõ infúzió idején 6 hónapos kor alatt voltak, míg az alacsonyabb inhibitor titerûek (max. =23 BE; n=5) az elsõ kezelést ~1 éves korban vagy késõbb kapták. 2 alacsony inhibitor titerû betegnél az inhibitor-képzõdés átmenetinek bizonyult, mivel a következõ 2 évben nem mértek náluk pozitív inhibitor eredményeket annak ellenére, hogy a betegek továbbra is kapták a szükség szerinti rfviii- FS kezelést; az egyik beteg operáción esett át az inhibitor ismételt jelentkezése nélkül. Minden betegnél, akinél gátló antitestek képzõdtek ezeket az elsõ 18 expozíciós napon belül mutatták ki elõször (középérték, 9; tartomány, 3-8 expozíciós nap). Öt beteg (8%) a vizsgálat végéig nem jutott el a 20 expozíciós napig (inhibitorral nem rendelkezõ betegek expozíciós napja: átlag, 104; középérték, 105; tartomány: 4-478). A mutációs vizsgálat eredményei: A betegek több mint felénél fordult elõ a 22. intron inverziója vagy az FVIII gén nagy deléciója. Ebben a csoportban 7 betegnél (21,2%) alakult ki Bethesda vizsgálattal kimutatható inhibitor. 24 betegnél fordultak a következõ FVIII defektusok: elõ misszensz, nonszensz mutációk, kis inzerciók és kis deléciók; ebben a csoportban az inhibitor-képzõdés incidenciája 8,3% (2/24) volt. Bár a protokoll szerint 6 beteg számára volt elõírva ITT, 2 beteg visszautasította az ITT, így azt 4 beteg kapta (táblázat). Az ITT alkalmazása egy európai alacsony inhibitor válaszú betegnél (az inhibitor titer az ITT megkezdésekor, 4 BE) volt sikeres, aki az ITT-t a protokoll szerint kapta. A másik 3 észak-amerikai betegnél az inhibitor antitestek különbözõ titerrel maradtak meg, amíg a betegek a vizsgálatban vettek részt. Az ELISA vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy 5 betegnél legalább két egymást követõ mintánál megmaradt a 3,0 feletti vizit hányados, és ez az arány a klinikai vizsgálat végén 3,0-nál magasabb volt. Ennél az 5 betegnél specifikus rfviii szerokonverzió mutatkozott. Emellett magas volt a Bethesda vizsgálattal mért inhibitor titerük is. Virális markerek, életfunkciók és laboratóriumi értékek A betegeket a kiinduláskor, majd 12-havonta vizsgálták hepatitis A, B és C, valamint HIV vírusra. A megfigyelt ösz-szes szerokonverzió a vizsgálat során alkalmazott védõoltások eredménye volt. Az elsõ rfviii-fs infúzió beadása elõtt 3 be-tegnél észleltek pozitivitást (NA;1; EU, 2). Az észak-amerikai beteg és az egyik eu-rópai beteg pozitív hepatitis A IgG eredménynyel kezdte meg a vizsgálatot. A további vizitek alkalmával az IgG már nem volt kimutatható ezeknél a betegeknél, amely arra enged következtetni, hogy korábban az anyai antitestek kerülhettek passzívan a gyermek szervezetébe. Ugyanez vonatkozhat a másik európai betegre is, aki a szûréskor hepatitis B IgG pozitív volt. A vizsgálat ideje alatt egyetlen betegnél sem jelent-keztek a hepatitis tünetei. A B19 parvovírus (IgG, IgM, PCR) vizsgálatot a kiinduláskor és az elsõ rfviii-fs infúzió beadása után végezték el. Több beteg volt B19 parvovírus IgG pozitív a kiinduláskor, de nem mutattak PCR pozitivitást, ami arra utal, hogy az anyai antites-tek kerültek át a gyermek szer-vezetébe. Összességében tehát nem észleltek virális transzmissziót az rfviii-fs alkalmazásával összefüggésben. Nemkívánatos események A 61 beteg közül ötvenhét esetében fordult elõ összesen 750 nemkívánatos esemény a vizsgálat folyamán, de mindössze 13 nemkívánatos eseményt (1,7%) (10 betegnél) értékeltek úgy, hogy legalább feltételezhetõ, hogy összefüggésben voltak a vizsgálati készítménnyel. Ezek a következõk voltak: 10 inhibitorképzõdéssel kapcsolatos jelentés 9 betegnél (1 betegnél fordult elõ 2 pozitív alacsony titerû inhibitor minta, ezután a titer visszatért a kiindulási értékre, majd ismét pozitív lett) és 1-1 esetben székrekedés, felsõ légúti vírusos fertõzés, illetve a bal alkar vérzése véna punkció során. A gyógyszerrel legalább feltételezhetõen összefüggõ nemkívánatos események átlagos incidenciája 0,14% volt, azaz 723 infúziónként 1. Hat inhibitor-képzõdéses eset, illetve az alkari vérzés minõsült súlyos -nak. Megbeszélés Ennek a 3,5 éves nemzetközi klinikai vizsgálatnak az eredményei, amelyet kezelést még nem kapott (PUP), illetve minimális kezelést kapott (MTP), haemophilia a- ban szenvedõ gyerekekkel végeztünk, igazolják az rfviii-fs biztonságosságát és hatékonyságát. A jelenleg érvényben lévõ CPMP (Committee for Propriatery Medicinal Products) irányelvek szerint az rfviii-fs készítményre adott klinikai választ elsõsorban a vérzéses epizódok után a haemostasis biztosításához szükséges infúziók száma alapján határoztuk meg. Az 1178 vérzéses epizód 74%-át sikerült hatékonyan kezelni 1 infúzióval, és 89%-át 1 vagy 2 infúzióval. Ezen eredmények alapján a vérzéses epizódok kezelésére alkalmazott kezdõ rfviii-fs infúzióra adott klinikai válasz az epizódok 91%-ában kitûnõ -nek vagy megfelelõ -nek minõsíthetõ. Emellett ezek az adatok rámutatnak arra is, hogy az rfviii-fs a súlyos haemophilia A-ban szenvedõ gyermekeken elvégzett sebészeti beavatkozások szigorú körülményei között is kitûnõ haemostaticus hatékonyságú. Nem figyeltek meg olyan sebészeti szövõdményt, amely összefüggésben lett volna a beteg haemophiliájával, nem volt szükség vérátömlesztésre, vérkészítmények vagy más antihaemophiliás faktorok adására sem. Minden klinikai adat összhangban volt a kisgyermekekbõl álló betegcsoporttal elvégzett FVIII visszanyerési vizsgálatok eredményeivel (~2%/kg/NE), és megerõsítette az rfviii-fs felnõtteknél korábban már megfigyelt haemostaticus hatékonyságát a vérzéses epizódok kezelésében és a sebészeti beavatkozások során. A biztonságossági vizsgálat elsõsorban az rfviii-fs immunogenitását célozta, az FVIII inhibitor antitestképzõdés incidenciájának mérésével, azzal a céllal, hogy a vizsgálat megkezdésekor megfeleljenek az érvényben lévõ orvosszakmai és hatósági irányelveknek. A vizsgálat megkezdése után születtek meg azok az irányelvek, amelyek szerint a fokozott immunogenitás meghatározására alkalmas betegcsoport a PTP populáció. 14 15

A FVIII gén durva károsodása is az inhibitor-képzõdés fokozott kockázatával járt együtt, és a vizsgált populáció mutációs vizsgálata azt mutatta, hogy minden olyan betegnél, akinél inhibitor képzõdött, a gén durva meghibásodása is jelen volt. Érdekes módon a 22. intron mutációval rendelkezõ betegek száma eltérõ volt Észak-Amerikában és Európában (sorrendben11/28 vizsgált beteg, azaz 39%, ill. 19/31, azaz 61%). Bár a vizsgálat statisztikai ereje nem volt megfelelõ ilyen különbségek kimutatásához, a specifikus génmutációk változó eloszlása a súlyos haemophiliás gyermekeknél egyértelmûen befolyásolja az inhibitor-képzõdésre való hajlamot, és a jövõben fontos szempont lehet a nemzetközi vizsgálatok során. Lorenzo és van den Bom vizsgálatai arra utalnak, hogy az FVIII koncentrátummal történõ fiatal korban megkezdett kezelés kockázati tényezõt jelent az inhibitor-képzõdés tekintetében. A jelenlegi csoporton elvégzett prospektív vizsgálat eredményei nem mutattak sem pozitív, sem negatív eredményt arra vonatkozóan, hogy az életkor az elsõ expozíció idején hogyan befolyásolja az inhibitor-képzõdést; megfigyeltünk azonban egy olyan trendet, hogy a magasabb inhibitor titerû betegek fiatalabb korban kapták meg az elsõ infúziót. A súlyos haemophilia A-ban szenvedõ és az inhibitor-képzõdés szempontjából nagy kockázatú betegek nagy többségénél a vizsgálat alatt nem képzõdött inhibitor. A vizsgálat zárásakor mindössze 9 (15%) betegnél volt kimutat-ható FVIII inhibitor-képzõdés, akik közül 2- nél az inhibitor antitest csak átmenetileg volt megfigyelhetõ. A szacharózzal formulált, teljes hosszúságú rfviii készítmény esetén megfigyelt inhibitor-képzõdési arány a súlyos haemophilia A-ban szenvedõ PUP és MTP betegek körében elvégzett prospektív vizsgálatok által jelzett legalacsonyabb érték. Öt beteg nem érte el a 20 expozí-ciós napot a vizsgálat végéig, de a vizsgálatot követõ utánkövetés azt mutatta, hogy ezek közül 4 beteg végül teljesí-tette a 20 expozíciós napot; közülük egy esetében alakult ki alacsony inhibitor titer. A biztonságossági értékelésünk egyik komponense a plazmaminták ELISA vizsgálata volt a BHK fehérjékkel, rágcsáló IgG-vel és az rfviii faktorral szemben termelõdött antitestekre. Öt olyan betegnél, akiknél Bethesda vizsgálattal kimutatható inhibitorok voltak jelen, anti-rfviii IgG antitestek termelõdtek (azaz vizit hányados >3,0); közülük 3 esetében alakult ki állandó rágcsáló IgG elleni antitest pozitivitás. A készítmény biztonságosságát értékelõ megfigyelési idõszak 8-1123 nap volt (4-478 expozíciós nap). Ahogy korábban már említettük az egyik beteg mindössze 8 napig (4 expozíciós napig) vett részt a vizsgálatban, majd a szûréskor jelenlévõ inhibitor kimutatása után kizárták a vizsgálatból. Ennek a betegnek a figyelmen kívül hagyása a következõképpen módosítaná a megfigyelési idõszakot: 123-1123 vizsgálati nap. Ezt a beteget leszámítva, 7 olyan beteg vett részt a vizsgá-latban, akik nem teljesítették a 20 expozíciós napot (vizsgálati napok száma 123-1011 nap); ebbõl a csoportból 2 betegnél képzõdött Bethesda vizsgálattal kimutatható inhibitor, és mindkét beteg esetén rfviii szerokonverzió volt mérhetõ ELISA vizsgálattal. Kilenc beteg teljesített 20 expozíciós napnál többet, de 50 expozíciós napnál kevesebbet (vizsgálati napok száma, 276-1055 nap). Ebbõl a csoportból egy betegnél képzõdött Bethesda vizsgálattal kimutatható inhibitor. Negyvennégy beteg teljesített több mint 50 expozíciós napot (vizsgálati napok száma, 280-1123 nap). Ebbõl a csoportból hat beteg-nél képzõdött Bethesda vizsgá-lattal kimutatható inhibitor, és három volt antitest pozitív ELISA vizsgálattal is. A virális markerek tekintetében nem fordult elõ szerokonverzió, kivéve a védõoltásnak tulajdonítható eseteket, és nem észleltük az rfviii-fs közvetítette virális transzmisszió jeleit sem. A biztonságosságra vonatkozó vizsgálatok rendkívül kevés, infúziónként 0,14% olyan nemkívánatos eseményt mutatott, amelyek legalább feltételezhetõen összefüggésben voltak a gyógyszerrel (ideértve az inhibitor-képzõdést is). Ezek az adatok megerõsítik az rfviii-fs terápiának a felnõtteknél elvégzett klinikai vizsgálatok során meg-figyelt biztonságosságát. Egyetlen esetben sem jelentettek a készítmény által okozott vírusos hepatitis vagy humán immundeficiencia vírus transzmissziót. Összegezve, a jelenlegi adatok igazolják az rfviii-fs haemostaticus hatékonyságát a vérzéses epizódok kezelésében, illetve sebészeti beavatkozások során. A készítmény a vizsgálat idõtartama alatt (középérték: 887 vizsgálati nap, tartomány: 8-1123; 114 expozíciós nap, tartomány: 4-478) rendkívül biztonságosnak mutatkozott súlyos haemophilia A-ban szenvedõ kisgyermekek szükség szerinti, illetve a profilaktikus kezelése során. 16 17

Az I N H I B I T O R O K : M E G E L Õ Z É S, S Z Û R É S É S V Á L L A L Á S E G Y S Z A K É R T Õ I C S O P O R T Ö S S Z E F O G L A L Ó J A Forrás: Hémophilie et maladie de Willebrand (a Francia Hemofília Egyesület, AFH, folyóirata), 174. sz., 2006. június Az inhibitor megjelenése ma a hemofília kezelésének legsúlyosabb következménye. Ezért az AFSSAPS (Egészségügyi Termékek Közegészségügyi Biztonságával Foglalkozó francia hivatal) szakértõi csoportot hívott össze a rendelkezésre álló összes adat elemzése céljából, és ezek alapján a szövõdmény diagnózisára és kezelésére vonatkozó ajánlások megfogalmazása végett. E közös munka egész tartama alatt célunk az volt, hogy a lehetõ legvilágosabban kifejezzük a bizonyosságokat, de a kétségeket is, melyek azokat a döntéseket magyarázzák, amelyeket az inhibitorok megelõzésére, szûrésére és kezelésére elõnyben részesítünk hangsúlyozza Yves Gruel professzor, aki e munkákat koordinálta. Az alábbiakban a szakértõi csoport által kiadott következtetések áttekintését mutatjuk be. Melyek azok a betegek, akik fokozott inhibitorveszélynek vannak kitéve, függetlenül a beadott VIII-as faktor típusától és beadási módozataitól? Minden betegnél elsõrendû fontosságú, hogy megállapítsuk a hemofíliát okozó genetikai rendellenességet, mivel tudjuk például, hogy deléció esetén (Egy DNSszakasz pusztulása) sokkal nagyobb az inhibitor-kockázat. Másfelõl, a családi elõzmények megléte növeli annak valószínûségét, hogy egy új hemofíliás gyermek maga is inhibitort fog termelni. Ugyanígy az, ha valaki nem európai, hanem afrikai származású, szintén fokozza a veszélyt. A VIII-as faktor beadási módozatai befolyásolják-e ezt a veszélyt? A VIII-as faktor folyamatos intravénás beadásával járó intenzív kezelések mint pl. mûtét során talán növelik az inhibitorveszélyt. Lényeges dolog: a VIII-as faktor váltással összefüggõ inhibitorveszély, még ha továbbra sincs pontosan megállapítva, nem zárható ki. Különbözik-e az inhibitorveszély aszerint, hogy a VIII-as faktor plazma vagy rekombináns eredetû? Ez a probléma komoly abban az értelemben, hogy a plazmá-ból származó tisztított fehérjék (plazma eredetû VIII-as faktorok) beadása nullával nem egyenlõ fertõzésveszéllyel jár, még ha az rendkívül csekély is, sõt a prionveszélyt illetõen nincs is bizonyítva. Vannak preklinikai érvek a plazma és rekombináns erede-tû VIII-as faktorok közötti kü-lönbözõ veszély mellett, és fõleg nagyon vitatott a Willebrand-faktor szerepe, amely csökkentené a vele ki-egészített VIII-as faktor immunválaszt keltõ hatását. Klinikai téren azonban nem lehetett erre a kérdésre formálisan válaszolni, részben az egyes kutatásokba bevont alanyok kis száma, részben a betegekkel kapcsolatos kockázati tényezõk (lappangó genetikai rendellenesség, etnikai származás, családi inhibitor-elõzmények stb.) vonatkozásában különbözõ vagy rosszul meghatározott kísérleti csoportok miatt. Mindazonáltal úgy látszik, több inhibitor van a rekombináns VIII-as faktorral kezelt PUPbetegeknél (Korábban nem kezelt betegek (previously untreated patients), mint azoknál, akik bizonyos plazma eredetû faktorokat kaptak. Ez az észrevétel azonban összefügghet a nyomon követésnek és a szûrõtesztek érzékenységének a különbözõségével vagy az idõk folyamán változó terápiás módozatokkal. Ma tehát nehéz egy elõzõleg nem kezelt (PUP) hemofíliásnál elsõ kezelésként egy adott típusú (rekombináns vagy plazma eredetû) VIII-as faktort ajánlani. Ezzel a döntéssel szemben három fontos tényezõt kell tekintetbe venni: a bármely készítménytípusnál bekövetkezhet inhibitor képzõdés, ami azonban a plazma eredetû VIII-as faktorok adásakor kisebbnek látszik, különösen ha Willebrand-faktort is tartalmaznak; a ma nagyon csekély fertõzésveszélyt; a kezelés klinikai hatékonyságát, figyelembe véve a be-adott antihemofíliás faktor szintemelkedését és felezési idejét. Következésképpen, az A hemofíliás betegnél: ha a fertõzéssel szembeni biztonságot részesítjük elõny-ben, elsõ alkalommal rekombináns VIII-as faktort kell beadni; ha az inhibitorveszéllyel szembeni biztonságot részesítjük elõnyben, elsõ alkalommal plazma eredetû VIII-as faktort kell beadni. A szakértõi csoport azt is hangsúlyozta, hogy csak egy jövõbe tekintõ, multicentrikus (tehát nemzetközi) és randomizált kutatás alapján lehetne megtudni, hogy egy rekombináns VIII-as faktor valóban inkább immunválaszt keltõ, mint egy plazma eredetû. Sõt, az olyan széles kísérleti betegcsoportok nyomon követése teszi talán lehetõvé hasznos adatok szerzését, mint amilyet a FranceCoag Hálózat állított fel. Milyen módszereket használjunk az inhibitor észlelésére és mennyiségi meghatározására? És hogyan kövessük nyomon a kezelt beteget? Az inhibitorok szûrésére a Bethesda-módszer a referencia. Gyengén (0,6-5 Bethesda-egység, BU) és erõsen (>5 BU) reagáló betegek megkülönböztetését teszi lehetõvé. Egy súlyos A hemofíliás beteg esetén gyakoribb az inhibitor képzõdés, ami az elsõ kezelések alatt, vagyis az antigénnek (jelen esetben a beadott VIII-as faktornak) való kitétel elsõ 100 napján belül gyakoribb. A középsúlyos vagy enyhe hemofíliásnál is lényeges az inhibitor-kutatás bizonyos esetekben, különösen egy intenzív kezelés végén. Mely betegnél, mikor és hogyan kell immuntoleranciakeltõ kezelést kezdeni? Az immuntolerancia-keltõ kezelés alapkezelés, amelyet minden inhibitor-termelõ hemofíliásnál el kell kezdeni. A stratégiát egy hemofília-kezelõ központban, a lehetõ leggyorsabban kell kidolgozni, a betegnek és családjának tájékoztatása és beleegyezése után. Anélkül, hogy részletekbe bocsátkoznánk, magas faktoradagok (>100 NE/kg/nap) kívánatosak, ha az inhibitor titere magas, és elsõ intézkedésként az a VIII-as faktor választható, amelynek hatása alatt a beteg kitermelte saját antitestjét. E betegek nyomon követése nagyon nehéz, és a kezelés sikere csak akkor jelenthetõ ki, ha az inhibitor már nem észlelhetõ, és a beadott VIII-as faktor felezési ideje normalizálódott. Mit tegyünk az immuntoleranciakeltõ kezelés kudarca esetén? Az immuntolerancia-keltõ kezelés alatti kedvezõ alakulás sajnos, nem állandó. Kudarc esetén elõbb egy másik VIII-as faktor adandó. Willebrand-faktorral dúsított készítmény használata is javasolható. Ezután az immuntoleranciától különbözõ (például immunszuppresszív, azaz immunelnyomó) kezelés végezhetõ, de kizárólag referenciaközpontokkal egyetértésben felállított és jól meghatározott kezelési elõírás keretében. Mi a teendõ súlyos vérzés vagy mûtét esetén? Súlyos vérzés vagy nagyobb mûtét esetén a kezelés megválasztásánál több tényezõt kell figyelembe vennie: az inhibitor legnagyobb és jelenlegi titere, a vérzéses eset vagy a mûtét fajtája stb. Ha az inhibitor titere alacsony, nagy VIII-as faktor adagok lehetõvé tudják tenni a kielégítõ keringõ faktorszint elérését. Ha a beteget erõsen reagálóként azonosították, elsõ alkalommal a Feiba nem kívánatos az inhibitor anamnesztikus fellángolási veszélye (Anamnesztikus fellángolás: az egy antigénnel itt a VIII-as faktorral szemben korábban érzékennyé tett immunrendszer újbóli ingerlésének következménye, az elõzõleg eltûnt antitestek újbóli megje- 18 19

A Azok között az átalakulások között, amelyek mintegy húsz év óta jellemezték a Francia Hemofília Egyesületet, az egés-zségügyi kockázattal szembeni politikája egy intenzív újrameghatározási munka tárgyát képezte. Ez a cikk azt írja le, hogyan kívánta megmutatni a prionnal szembesülõ AFH, hogy leckét vett a fertõzött vérbõl, és hogyan próbált meg tárgyalófélként fellépni az egészségügyi felügyeleti és biztonsági kérdéseket illetõen. (Emmanuelle Fillion a CERMES szociológusa. Ezt a kutatást egy orvosi értekezés keretében dolgozta ki, amelyet 2006 tavaszán a francia Társadalomtudományi Fõiskolán védett meg Egészségügyi válságok és a kortárs orvostudomány átalakulásai: a fertõzött vérrel szembesülõ hemofília esete címmel. A jelen tanulmány lényegében az AF irattárainak elemzésén, a hemofíliával foglalkozó szervezetek /az AFSS- APS vezetõ bizottsága, FranceCoag Hálózat/ megfigyelésén, valamint mintegy negyven orvossal és mintegy hatvan beteggel közöttük olyanokkal, akik különbözõ idõszakokban egyesületi felelõsök voltak tartott minõségi beszélgetéseken alapul.) A Creutzfeldt-Jakob betegséget okozó prion a HIV-vírus után az 1990-es évek kezdetén buk-kant fel és egy újabb változatá-nak (vcjd) az emberi vérplaz-mából kivont antihemofíliás gyógyszerekkel betegekre történõ átvihetõségének kérdése még mindig nincs eldöntve (Prion: fertõzõ közeg, amely a Creutzfeldt-Jakob betegségért (CJD) felelõs; ez hagyományos szórványos formában, de egy új változat formájában (vcjd) is ismert. Az utóbbi átviteli módjai sokkal elterjedtebbek és ennélfogva egészségügyi biztonsági értelem-ben sokkal problematikusabbak.). Amikor a prionnal kapcsolatos veszély bekövetkezik, az AFH lenésével) miatt. Tehát a rekombináns VIIa faktor (NovoSeven) az elõnyben részesítendõ kezelés, de az ajánlás fõleg a nem immuntolerancia indukciós kezelést kapó betegek számára fontos. Ha az inhibitor titere magas (10-20 BU-nál több), a jelenlegi két választási lehetõség a Novo- Seven és a Feiba. A döntésnél figyelembe kell vennie a két készítmény egyikére adott jó vagy rossz válasz esetleges ismeretét. Fordította: Radnóti Balázs A F R A N C I A H E M O F Í L I A E G Y E S Ü L E T Ú J Ó V A T O S S Á G I M A G A T A R T Á S A : S Z E M B E N A P R I O N N A L Szerzõ: Emmanuelle Fillion, szociológus Forrás: Hémophilie et maladie de Willebrand (a Francia Hemofília Egyesület, AFH, folyóirata), 173. sz., 2006. március meg szándékozik mutatni, hogy leckét vett az iatrogén AIDS-járványból, amely az 1980-as években tömegesen érintette a hemofíliás betegeket (Az iatrogén fertõzés az orvosi kezelés keretében elkapott fertõzést jelöli. A HIV okozta vérátömlesztési járvány a hemofíliás betegeknek elõírt vérkészítményeken keresztül Franciaországban kb. 2350 beteget érintett, azaz a betegség súlyos formájában szenvedõ két beteg közül legalább egyet.). Egyrészt az orvosi világgal való távolságtartás mellett dönt, másrészt megpróbálja áttörni a határt laikusok és szakértõk között. KEVESEBB EGYETÉRTÉS, TÖBB EGYEZKEDÉS Az AIDS-járvány idején az AFH nem volt ott a tagjai között történt elsõ fertõzéses esetek sajtóbeli terjesztésének kezdeténél. Nem is az elsõ volt, aki belement a jogi eljárásba. Éppen ellenkezõleg, elõbb az elbagatellizálás mellett döntött, a média szemére hányva a felelõtlenséget, amellyel az elsõ fertõzéses eseteket kezelte; az egyesület azt a törekvést állította elõtérbe, hogy ne rémítsék meg a családokat, ne bélyegezzék meg a betegeket, ne sértsék meg az orvosi karral való bizalmi kapcsolatukat. Tíz év múlva, a prionra vonatkozó elsõ aggodalmak idején az elbagatellizálási politikával való szakítás erõsen jelenik meg. Egyfelõl, az AFH a kezelések tekintetében már nincs módszeresen optimista helyzetben; másfelõl, már elmúlt az ideje annak, hogy eleve egyetértsen az orvosi karral. A haladásba vetett feltétlen bizalom vége Elõször: az AFH rossz értelemben értékeli újra a hemofíliát: a véralvadási zavar meghatározással felhagy és a súlyos vérzékenység meghatározást használja. Itt egy nagyon határozott szakításról van szó a szabványosítási politikával, amelyet egészen az AIDS-járványig magáévá tett az AFH, akkor azt az elképzelést védel-mezve, hogy a hemofíliások olyanok, mint bárki más, feltéve, hogy a legmegfelelõbb kezelésekben részesülnek. Másodszor: az a terápiás norma, amely szerint a betegnek a vérzés legkisebb gyanújára is injekcióznia kellett magát, hogy elkerüljön egy mozgáskorlátozottsággá fajulni képes vérzést, átalakul egy haszonkockázat mérleg elkészítésére való felhívássá; e felhívás annál sürgetõbb, minél inkább felbukkan egy új veszély. Éppen ezért a prionveszélyt az egyesület már nagyon korán komolyan vette, jóval azok elõtt a tanulmányok elõtt, amelyek 1997-ben és 2000-ben pontosan felvetették a vérrel való átvihetõség kérdését, és jóval a 2003-ban megjelent elsõ esetek elõtt. Az AFH 1994-ben megjelent tevékenységi jelentése így arról a jogról és talán kötelességrõl szól, hogy nyugtalanok legyünk. Ettõl az idõszaktól kezdve az AFH módszeresen védelmezi az óvatossági elvet. Ebben az irányvonalban szavaznak meg 2000 szeptemberében egy indítványt, amelyben az AFH azt ajánlja a hemofíliás betegeknek, hogy óvatosságból rekombináns gyógyszereket használjanak, valahányszor azok a piacon vannak. Az aggodalmat tehát felértékelik, mint az óvatossági politika hajtóerejét: most már úgy tekintik, mint amely beilleszkedik a törvényes egészségügyi gondoskodásba. A prionriadó idõszakaiban az AFH felelõsei módszeresen ismétlik azoknak a tárgyalópartnereiknek, akik a betegek felesleges nyugtalanítására, megbolondítására hivatkoznak, hogy a hemofíliások inkább szeretnek nyugtalankodni, mint megfertõzõdni. A beteg tájékoztatásának elve az egyesület veszszõparipájává válik. Az egyesület szembeszáll a hatóságoknak azzal az elfogadott elvével, miszerint nem tájékoztatják azokat a betegeket, akik egy Creutzfeldt-Jakob kóros vér-adótól származó vérkészítményeket kaptak. 2005 elején a vcjd-s véradók elsõ franciaor-szági esetei alkalmával az AFH eléri, hogy a hemofíliás betegek esetében ezt az elvet megszüntessék. A családias orvoslás vége Az elbagatellizálás és az optimista állásfoglalások vége visszhangra talál az AFH és a különbözõ tárgyalópartnerek (orvosok, hatóságok, tudományos személyiségek stb.) között kialakult kapcsolatokban is: az egyesület már nem tekinti úgy, hogy mindig és rendszeresen osztozik az õ érdekeikkel. A hemofília orvoslását egyre kevésbé tekinti családias ügynek, ahol a döntéseket megegyezéses alapon, egymás között kell meghozni. Elég széles körben hatást gyakorol az AFH-ra de más betegegyesületekre is az a gondolat, hogy a betegek és az egészségügyi szakemberek szándékai nem helyezõdhetnek egymás fölé, sõt alkalomadtán ellentétesek is lehetnek. Az AFH ahelyett, hogy rábízná magát a szakemberekre, inkább többet vitatkozik, sõt tárgyal a partnereivel. Másfelõl az AFH már úgy véli, hogy hatalma van a nyilvánosságban. Miközben az egyesület oly sokáig irtózott a botránytól és a titoktartás mellett döntött, az új vezetõség a fertõzöttvér-ügy (az AIDSbotrány A fordító) összefüggéseire támaszkodik, hogy megértesse magát. A hatóságok meghallgattak minket, mondja az egyik volt vezetõ, legalább is elégtelen, sõt káros hatással voltak a HIV-ügyre. A DGS (DGS: Egészségügyi Fõigazgatóság) súlyt adott nekünk, korábbi mulasztásaikra való tekintettel. Egy másik leszögezi: Az AFSSAPS (AFSSAPS: Egészségügyi Termékek Közegészségügyi Biztonságával Foglalkozó Hivatal) részérõl figyelembe vették az AFH 20 21

meghallgatását, pontosabban az egyesület ártóképességét amely az egyetlen hatalma. Az AFH emiatt kapott már nagyon korán információt a prionról. Érzékelhetõvé váltak az erõviszonyok a hatóságokkal, de a klinikusokkal is. Az AFH és az orvos-egészségügyi világ közötti ellentétek dacára, a bizonyos orvosi optimizmus vége és a nyugtalanság felértékelése ellenére az AFH nem követel semmilyen bizalmatlanságot a tudománnyal szemben, hanem ellenkezõleg, nagyobb érdeklõdést a tudomány által felvetett kérdések iránt, beleértve a technikai megnyilvánulásokat is. CSÖKKENTENI A SZAKÉR- TÕK ÉS A LAIKUSOK KÖZÖTTI TÁVOLSÁGOT 1993-tól az AFH két lényeges irányt szab tevékenységének. Egyrészt olyan ismeretekkel próbálja ellátni a betegeket, amelyek lehetõvé teszik az orvosi tárgyalópartnerekkel való vitát. Másrészt a közegészségügyi reformokra támaszkodik, hogy szétrobbantsa a klinikai kapcsolat szûk kereteit. Az elképzelés az, hogy így orvosi vitákat nyisson, a klinikusokat az elszigeteltségükbõl való kilépésre késztesse, hogy az elõírható terápiás lehetõségek bõvüljenek, és kevésbé merevek legyenek. Az orvosi kérdésekbe jobban beavatott betegek Miközben az AIDS-ügy elõtti AFH mint minden krónikusbetegegyesület szakvéleményét a betegség és a kezelések pszichológiai és szociális kihatásaira építette, 1993-tól megpróbál hatást gyakorolni a tulajdonképpeni orvosi területre. Ebben az irányban az AFH elsõ munkája a betegek kifinomult orvostudományi mûveltséggel való ellátása. Ez a mûveltség bizonyosan mindig megvolt a hemofíliás betegeknél, de itt inkább technikaivá és módszeresebben beavatottá válik, mint a klinikai orvossal szembeni önállóság mozgatóereje. 1993-tól az AFH közgyûlései az összejöveteleik nagyobb részét szentelik az orvosi közleményeknek. Ugyanebben az évben az egyesület folyóirata erõs orvostechnikai fordulatot vesz, amelyet az új elnök, dr. Patrick Wallet kezdeményez. Ez a fordulat együtt jár a terápiás kínálatnak a géntechnológiából származó elsõ rekombináns gyógyszerek megérkezésével összefüggõ jelentõs bõvülésével. A betegek felszerelési politikája olyan terápiás tevékenységgel függ össze, amely a biztonsági értelemben hatékonyabbnak tekintett új készítményekhez való hozzájutás meggyorsítását célozza. Az AFH ekkor szembeszáll azokkal a klinikusokkal, akik az amerikai piacon már rendelkezésre álló rekombináns készítmények klinikai próbáit Franciaországban is el akarják végezni: az egyesület követeli és a fertõzöttvér-ügy nagyon is jelen levõ összefüggésében eléri, hogy gyorsan rendelkezésre bocsássák ezeket az új molekulákat. Támaszok keresése az új egészségügyi világban Ebbõl az alkalomból az AFH új támaszokat kezd keresni. Szövetségeseket fog találni többek között: az 1990-es években megje-lent új egészségügyi biztonsági szereplõk között (Francia Vér Hivatal, Gyógyszerészeti Hiva-tal stb.); egyes, a bizonyítékokon alapuló orvosláson felnõtt orvosok között, akik le kívánnak számolni a hagyományos vérátömlesztési modellel; azok között a gyógyszergyártó magánlaboratóriumok között, amelyek be akarnak hatolni a francia piacra. A hemofíliás világ felhagyott azzal, hogy betegekbõl, szakklinikusokból és a transzfúzió szereplõibõl álló egységes világot alkosson. Ebben a széttört világban változó kiterjedésû szövetségek lehetségesek, és már nem csupán egységfrontok létesítése. A prionnal összefüggésben az AFH rendszeresen Dormont professzorhoz fordul; amikor õ úgy nyilatkozik, hogy lehetséges a Creutzfeldt- Jakob betegség variánsának vérrel való átvitele, a nyugtalan betegek már nem minõsíthetõk õrülteknek vagy eszteleneknek. Az egyesület ezenkívül az õrnépesség meghatározásra is támaszkodik, amelyet az egészségügyi igazgatási fórumok szívesen adnak a hemofíliás betegeknek a fertõzöttvér-ügy után. Ebben a meghatározásban bízva, védelmezi azt az elgondolást, hogy mivel a hemofíliások elsõként (és tömegesen) érintettek, amikor felbukkan egy vérrel átvihetõ kórokozó, az õ vonatkozásukban a fokozott éberségnek közegészségügyi értelemben jelentõs fontossága van egy esetleges csapás kezdeteiben való megállítása érdekében (többek között ez az értelme a Hemofíliások Országos Terápiás Nyomonkövetése által 1993-tól létrehozott biológiai anyagtárnak). Így a hemofíliás betegek iránti érdeklõdésén túl az éberség civil kiterjedését követelheti. 1995-tõl egy tudományos tanács felállítása is megerõsíti azt a szándékot, hogy a hemofíliás betegek és a kezelõorvosok eszmecseréjébõl vitákat hozzon ki: e tanács tagjai többségükben nem a hemofília klinikusai, hanem a betegség iránt érdeklõdõ, különbözõ szakmájú szakértõk. A tudományos tanács ezenkívül külsõ szakértõkhöz folyamodik, amikor egy új kérdés merül fel: ebben a keretben jut szerephez Dormont professzor mindegyik prionriadónál. Látjuk tehát, hogy az AFH különbözõ eszközökön keresztül fokozatosan behatol az orvosi eredetû kockázat kérdésére szakosodott szférákba. Ezek a tények különösen kézzelfoghatóvá teszik azokat az átalakulásokat, amelyek a hemofília világában, de általánosabb módon az egészségügyi világ egészében végbementek. Az utóbbi ugyanis mélyrehatóan átalakult az 1990-es évtizedben, és ma már határozottan nem ugyanaz, ami az 1980-as években volt. Ezek között az alapvetõ változások között hangsúlyozni kell a közhivatalok létrehozását (Francia Vér Hivatal, Gyógyszerészeti Hivatal, majd az AFSSAPS, az Egészségügyi Felügyeleti Intézet stb.) és a transzparencia és az óvatossági elvek ösztönzését. Vitathatatlan, hogy a fertõzöttvér-ügy után az AFH mint más betegegyesületek is betette a lábát az orvostudományi világba, de a kockázati szakértõk sem követelhetik már azoknak a megkülönböztetõ döntéseknek a törvényességét, amelyek embercsoportokra vonatkozhatnak. Az egészségügyi biztonság gyökeresen új módon megalkotott fogalma most már el van választva az embercsoportok ellenõrzésének megszorító összefüggésétõl, amelyhez eddig kötõdött. Megtöbbszörözõdtek azok az alkalmak, amikor a betegegyesületek behatolhatnak a szak-mai fórumokba. Mindazonáltal a betegek távolról sem mind sorakoznak fel ugyanazon az állásponton, és az új egészségügyi világ most maga is megkérdõjelezõdik és változik, a megalakulás és forrongás elsõ évei után. Meddig fog terjedni a szakmai intézmények nyitása a betegegyesületek felé? Melyek lesznek a belsõ átalakulásai ezeknek a bonyolult egészségügyi kérdésektõl szenvedõ egyesületeknek? Ez a két kérdés nyitva marad. A PRIONVESZÉLLYEL KAP-CSOLATOS RIADÓK: VISZ-SZAPILLANTÁS 1992: Egy vérplazmával összefüggõ fertõzõképesség elsõ leírása és az elsõ véradó donorkizárási intézkedések. 1994. március: egy CJD-s véradótól származó vérkészítménytételek visszavonása. Szeptember: Az AFH vezetõségi tanácsa elõtt Dormont profeszszor felveti a prionok vérrel való átvitelének lehetõségét. 1995. december: a vérkészítmények nyomonkövethetõségét megszervezõ rendelet. 1996. március: bizonyos esetekben elismerik a vcjd élelmiszer (beteg állatból származó hús fogyasztása) útján történõ átvihetõségét. Az AFH az Egészségügyi Fõigazgatóságtól a véradók kikérdezésének megszigorítását és gyanú esetén a véradományok kizárását kéri. Július: Az Egészségügyi Fõ-igazgatóság egy körlevélben emlékeztet a vérkészítményektõl való megfertõzõdés bizonyítékának hiányára és arra a döntésére, hogy nem tájékoztatja rendszeresen azokat a betegeket, akik CJD-s vagy vcjds véradótól származó készítményeket kaptak, a felíró orvos szabad belátására hagyva a betegtájékoztatást. Az AFH azt kéri, hogy a kétes minõségû vérkészítményeket tároló, önkezelésen levõ betegeket rendszeresen tájékoztassák. 1997. április: annak nyomán, hogy Paul Brown az Egészség-ügyi Világszervezetben bejelen-téseket tesz egerek beoltott vérrel agyon belüli úton történt megfertõzõdésérõl, Girard professzor, egészségügyi fõigazgatónak és az AFSSAPS képviselõinek jelenlétében Dormont professzor ismét fellép az AFH elõtt a rendkívüli vezetõségi tanácsban. Az AFH levelet küld minden tagjának, felhívja õket a kezelésük elõnyeinek és kockázatainak saját orvosukkal való értékelésére. 22 23

Szeptember: a vérátömlesztésben részesült személyeket kizárják a véradásból. 1998. április: a plazma leukoredukciója (a priont megóvni képes fehérvérsejtek részleges eltávolítása) hatásos. 2000. február: szakértõi jelentés, amely a vcjd vérkészítményekkel való átvihetõségének elméleti és feltevésszerû jellegére következtet. Õsz: a Nature egyik cikke nyomán, amely egy bárány vér útján történt megfertõzõdésére mutatott rá, az AFH a rekombináns készítmények használatát ajánlja, ahányszor csak lehetséges. Dormont professzor részvételével rendkívüli tudományos tanácsot hív össze. Az AFSSAPS nemzetközi szakértõi értekezletet rendez, amelyen részt vesz az AFH: a veszély elméleti jellegét fenntartják. Az ajánlások a leukoredukciót és a nanoszûrést javasolják. Az AFSSAPS levélben hívja fel az összes gyógyszerrendelõ orvost, hogy közöljék a betegekkel ezeket az információkat. 2001. január: az LFB laboratórium VIII-as és IX-es faktorai (plazmakészítmények) nanoszûréssel készülnek. Tavasz: a rekombináns VIII-as faktor tartós hiányának kezdete. Az AFH a vérkészítményekhez való visszatérésre hívja fel a felnõtt hemofíliásokat, hogy a rekombinánsokat a gyermekeknek tartsák fenn. Április: azon személyek kizárása a véradásból, akik 1980 és 1996 között egy évig vagy tovább tartózkodtak Nagy-Britanniában. Május: az AFH éves kongreszszusának témája: A Creutzfeldt- Jakob kór új változata: kezelendõ aggodalmak. 2002: Az AFSSAPS-jelentés frissítése: a 2000-es ajánlások fenntartása. Dormont profeszszorral szervezett tudományos tanácskozás a vcjd adatainak idõszerûvé tételérõl. 2003. december: a vcjd véradomány útján történt valószínû terjedése elsõ esetének közlése Nagy-Britanniában. 2004. július: a vcjd vérátömlesztéssel történt átvitelének új esete Nagy-Britanniában. Szeptember: az AFH arra kéri az egészségügyi minisztert, hogy értékelje újra a vcjd vérkészítményekkel történõ átviteli veszélyét, valamint hozzon létre egy munkacsoportot a betegek tájékoztatására. Október: az elsõ francia véradó esete, aki vcjd-ben szenved, és az õ plazmájából gyártott vérkészítmények visszavonása. De az érintett gyártási tételek többségét már felhasználták. November: a második francia véradó esete, aki vcjd-ben szenved. Ennek a véradónak a plazmáját nem használták fel vérkészítmények gyártásához. Az AFH az érintett betegek személyre szóló informálásáért harcol. December: Az AFH emlékeztet azon állásfoglalására, hogy rekombináns készítményeket vagy a Willebrand-betegek esetében olyan vérkészítményeket használjanak, amelyeket azon országokból importált plazmából gyártottak, ahol nem állapítottak meg vcjd-eseteket. 2005. február: a szakértõi csoport fenntartja, hogy a vcjd vérkészítmények útján való átviteli kockázata nagyon csekély. Az AFH az Egészségügyi Fõigazgatóságnál eléri, hogy azokat a betegeket, akik vcjd-s donortól származó gyártási tételekbõl kaptak, tájékoztassák, rájuk hagyva a rekombináns készítményekre való áttérés lehetõségét. Az AFH azonban megérti, hogy a nyomonkövethetõség nem hajtható végre tökéletesen és nem teszi lehetõvé az összes kapó személy azonosítását. Június: a harmadik eset, hogy francia véradó vcjd-ben szenved. Fordította: Radnóti Balázs N E M I N V A Z Í V M Ó D S Z E R E K A M Á J Á L L A P O T Á N A K É R T É K E L É S É R E H E P A T I T I S Z C E S E T É N Szerzõ: Jean-Charles Duclos-Vallée Forrás: Hémophilie et maladie de Willebrand (a Francia Hemofília Egyesület, AFH, folyóirata), 177. sz., 2007. március A hepatitisz C-ben szenvedõ betegeknél, még inkább azoknál, akik HIV és HCV vírussal is megfertõzõdtek, a májfibrózis (azaz a májszövet kötõszövetes átalakulása) ki-mutatása rendkívül fontos, mert lehetõvé teszi a májbetegség kimenetelének értékelését és meghatározza a kezelést. Ha a biopszia sokáig referencia-vizsgálat maradt is, ma már különbözõ vagylagos nem invazív (nem behatoló) módszerek javasolhatók a betegeknek, többek között azoknak, akik véralvadási zavarokban szenvednek. Jean-Charles Duclos-Vallée, a villejuifi Paul Brosse Kórház máj- és epeközpontjának hepatológusa mutatja be ezeket az új technikákat. A krónikus hepatitisz C-ben szenvedõ betegek megfelelõ kezeléséhez lényeges, hogy a májfibrózis foka és a gyulladásos aktivitás alapján értékeljük a májkárosodást. Az egyébként HIV-vel is fertõzött betegeknél a fibrózis gyorsabb elõrehaladása még szorosabb felügyeletet igényel. A biopszia hátrányai A májbiopszia (beszúrásos szövetmintavétel) kevesebb mint tíz évvel ezelõtt is referenciamódszer volt a májkárosodás értékeléséhez. A véralvadási zavarokban szenvedõ betegeknél ezt altatással, a nyaki vénán keresztül (transzjuguláris úton) végzik (A hasfalon keresztül történõ, a bordáknál végzett biopsziával ellentétben.). Ez legalább egynapos kórházi tartózkodást és több napon át tartó faktorpótlást igényel. Ilyen feltételek között és ha a betegnek nincs inhibitora, a vérzéses szövõdmények jelentkezésének kockázata csekély, sõt nulla marad. Mégis, számos központ elutasítja, hogy biopsziát végezzen hemofíliás betegeknél. Ráadásul, egyes kórházak nem végeznek transzjuguláris úton történõ májbiopsziát. Másfelõl tudni kell, hogy a transzjuguláris biopszia körülbelül minden ötödik esetben nem ad pontos információt. Ugyanis, mivel a májon a károsodások eloszlása nem egyenletes, a mintavétel helye szerint túl- vagy alulértékelhetjük a gyulladásos aktivitást és a fibrózist. Végül, ez a módszer megterhelõ a betegekre nézve és nagyon drága. Éppen ezért ma a májbiopsziát igen sajátos esetekre tartják fenn, például amikor a kezelés hatékonysága kétséges (többek között az 1b genotípussal megfertõzött betegeknél); amikor együttes megbetegedések vannak (például jelentõs alkoholfogyasztás); amikor a retrovírus elleni hármas terápiáról azt gyanítják, hogy a májra mérgezõ hatású; vagy pedig a májátültetés utáni nyomonkövetésben. A vagylagos megoldások fejlõdése Az utóbbi években új, nem invazív módszereket fejlesztettek ki a májfibrózis és gyulladás súlyosságának mérésére. A Fibrotest-Actitest A Fibrotest öt egyszerû szérummarker (összes bilirubin, ggt, haptoglobin, α-2 makroglobin és apolipoprotein A1) szintmérését végzi el. Tehát jelzést ad a fibrózis fokáról (F0-tól F4-ig). Maga az Actitest a Fibrotest markereit és az ALAT értékeket (májenzimek: transzaminázok) kombinálja, ami egy aktivitási mutatót eredményez (A0-tól A3- ig). A Fibrotest használata az esetek kb. 50%-ában lehetõvé tenné a májbiopszia elkerülését. Mindazonáltal ez az eljárás a kapott eredmények kritikus elemzését igényli. 24 25

Hemolízis (a haptoglobinszint csökkenése), Gilbert-betegség (a bilirubinszint emelkedése), epepangás vagy heveny gyulladás fennállása álpozitív eredményeket adhat. Más alternatívákat is javasol-nak: például a Forns-ot, amely a ggtaktivitást, a koleszterinszintet, a trombocitaszintet és az életkort társítja; vagy az APRI-t, amely az aszpartát-aminotranszferáz szérumaktivitása és a trombocitaszint közötti viszonyt méri. A FibroScan vagy rugalmasságmérés A FibroScan (Echosens ) készülék (A FibroScan a májba küldött lökéshullám alapján méri a máj rugalmasságát. Ez az elasztometria elve.) közvetlen fizikai megközelítést jelent, amely egy módosított ultrahangszonda segítségével, a máj rugalmassági fokának mérésével teszi lehetõvé a májfibrózis értékelését: minél keményebb a máj, annál jelentõsebb a fibrózis. Ez kevésbé költséges módszer, fájdalmatlan és gyors: a teszt öt percig tart, és egy ápolónõ is elvégezheti. Tíz mérést hajtanak végre, és e mérések átlaga adja az eredményt. A készülék már jelen van a franciaországi kórházi központok többségében. Van azonban néhány fenntartás: 30 eset közül egyben a teszt nem informatív. Sõt, a FibroScan sovány, elhízott vagy aszcitiszes (Hasvízkór: folyadéktöbblet a hashártya két lemeze között.) betegeken nem bizonyító hatású. A teszt eredménye viszont különösen érdekes a kezelési javallat felállításánál. Azoknál a betegeknél pedig, akiknél már C vírus elleni kezelést folytatnak, a teszt értékelni képes a fibrózis visszafejlõdését még a vírusterhelés csökkenésének hiányában is. Másfelõl lehetõvé teszi a fibrózis alakulásának nyomon követését. Végül, kiválóan alkalmas a súlyos fibrózis és a májzsugor diagnosztizálására. Különösen értékes lehet a két megközelítés: a rugalmasság-mérés és a Fibrotest-Actitest kombinálása, minthogy a leg-jobb teljesítményeket nyújtja nem csupán a jelentõs fibrózis (F = 2), hanem a súlyos fibrózis (F3 és F4) diagnosztizálásánál is (Franciaországban egy Fibrotest-es vizsgálat esetén 90 euróból 50 a beteget terheli. Viszont a FibroScan-t teljesen a kórház vállalja. Összefoglalás A májfibrózis nem invazív vizsgálómódszerei fontos elõrelépést jelentenek hepatitisz C vírus fertõzött betegeknél és az esetek nagyon nagy többségében lehetõvé teszik a májbiopszia elkerülését. Ezenkívül a tesztek igen hasznosak a betegek nyomon követéséhez, nem csupán a betegség kórjóslatának felállításánál, hanem a vírusellenes terápia eredményének megítéléséhez is. * * * A fibrózis mérése: F0-tól F4-ig A fibrózis egy F0-tól (nincs fibrózis) F4-ig (fibrózis) terjedõ skálán értékelhetõ. A cirrózis (májzsugor) mûködési rendellenességekkel járó súlyos májártalom felé való fejlõdés 20-30 éven át tarthat. Kompenzált cirrózisról beszélünk akkor, amikor a máj továbbra is biztosítja lényeges funkcióit. Dekompenzált cirrózis esetén komoly szövõdmények (emésztõszervi vérzés, neurológiai zavarok stb.) lépnek fel és sürgõs orvosi ellátást tesznek szükségessé. Fordította: Radnóti Balázs R I B A V I R I N N E L K O M B I N Á L T A L B U F E R O N R A V O N A T - K O Z Ó 2 - E S F Á Z I S Ú P R Ó B Á K K E D V E Z Õ E L Õ Z E T E S E R E D M É N Y E I K R Ó N I K U S H E P A T I T I S Z C - B E N S Z E N V E D Õ B E T E G E K N É L Forrás: L'Hémophilie de nos jours (a Kanadai Hemofília Társaság folyóirata), 41. köt. 3. sz., 2006. õsz A Floridai Egyetemrõl dr. David Nelson szerint krónikus hepatitisz C-ben szenvedõ betegeknél a ribavirinnel társított Albuferon (albumin-interferon alfa-2b) hatékonyságának és ártalmatlanságának értékelésére irányuló két 2-es fázisú klinikai próba elõzetes eredményei továbbra is azt mutatják, hogy még sohasem kezelt betegeknél az Albuferon legalább olyan hatékony lehet, mint a pegilált interferon, mégpedig ugyanolyan jellegû ártalmatlansággal, kevesebb injekcióval és az életminõség javításának lehetõségével. 2-es fázisú programunk ideiglenes eredményei újra azt mutatják, hogy az Albuferon fontos terápiás választássá válhat olyan betegeknél, akik króni-kus hepatitisz C-ben szenvednek, jelenti ki dr. Mani Subramanian, aki a Human Genome Sciences laboratóriumnál (HGS) a fertõzõ betegségekre vonatkozó klinikai kutatás fõigazgatója. Így bemutatták egy olyan 2b fázisú, randomizált, nyílt, több központra kiterjedõ, aktív kezelés alatt álló kontrollcsoporttal kísért próba keretében beadott kezelés elsõ 24 hetének elõzetes eredményeit, amely próba a ribavirinnel társított Albuferon adagjainak meghatározását célozza még sohasem kezelt 1-es genotípusú krónikus hepatitisz C-ben szenvedõ betegeknél. Az elõzetes eredmények azt sugallják, hogy a ribavirinnel társított Albuferon a betegeknél biztonságosnak, jól tûrhetõnek és erõs vírusgátló hatás keltésére képesnek bizonyul. Az Albuferon egy új, hosszú hatásidejû alfa-interferon forma, amelyet a HGS szabadalmazott albuminfúziós technológiájával állított elõ. Ez az eljárás lehetõvé teszi, hogy a kutatók a humán albumint kifejezõ gén és az aktív fehérjét kifejezõ gén egyesítésével javítsák a terápiás fehérjék gyógyszertani tulajdonságait. Az Albuferont a humán albumin és az interferon alfa-2b genetikai fúziójával gyártják. A rekombináns alfa-interferont jóváhagyták hepatitisz C, B és több rákfajta kezeléséhez is. Fordította: Radnóti Balázs 26 27

P R O F I L A X I S V A G Y E P I Z O D I K U S K E Z E L É S A C S O N T - B E - T E G S É G M E G E L Õ Z É S É R E S Ú L Y O S H A E M O P H I L I Á S F I Ú - G Y E R M E KEK E S E T É N Szerzõ: Marily J. Manco Johnson és társai Szerzõk: Marily J. Manco Johnson M.D., Thomas C. Abshire, M.D., Amy D. Shapiro, M.D., Brenda Riske, M.S, M.B.A., M.P.A., Michele R Hacker, Sc.D., Ray Kilcoyne, M.D., J. David Ingram, M.D., Michael L. Manco-Johnson, M.D., Sharon Funk, B.Sc., P.T., Linda Jacobson, B.S., Leonard A. Valentino, M.D., W. Keith Hoots, M.D., George R. Buchanan, M.D., Donna DiMichele, M.D., Michael Recht, M.D., Ph.D., Deborah Brown, M.D., Cindy Leissinger, M.D., Shirley Bleak, M.S.N., Alan Cohen, M.D., Prasad Mathew, M.D., Alison Matsunaga, M.D., Desiree Medeiros, M.D., Diane Nugent, M.D., Gregory A. Thomas, M.D., Alexis A. Thompson, M.D., Kevin McRedmond, M.D., J. Michael Soucie, Ph.D., Harlan Austin, Ph.D. és Bruce L. Evatt M.D. Megjelent: The New England Journal Of Medicine, 2007. augusztus 9., 357. kötet 6. szám Megjegyzés: Terjedelmi okokból a cikk rövidített változatát közöljük. A lektorálást és rövidítést Dr. Vezendi Klára és Dr. Kalász László végezte. Dõlt betûkkel emeltük ki az általunk különösen fontosnak tartott részeket. Amennyiben szüksége van a teljes cikkre magyar nyelven, kérjük, vegye fel a kapcsolatot a Vérzékenyek lapja szerkesztõségével. ÖSSZEFOGLALÁS Elõzmény A súlyos haemophiliásoknál kialakuló arthropathia esetén alkalmazható hatékony kezelési módszereket jelenleg nem ismerünk. Módszerek Súlyos haemophilia A-ban szenvedõ fiatal fiúgyermekeket jelöltünk ki véletlenszerûen rendszeres rekombináns VIII. faktor infúzióra (profilaxis), vagy intenzív epizodikus infúziós kezelésre, amelynek során ízületi vérzés esetén a betegek legalább három adag, összesen minimum 80 NE VIII. faktor/ttkg-t kaptak. Az elsõdleges végpont a csont- és porckárosodás incidenciája volt a radiográfiás vagy mágneses rezonancia képalkotó eljárással (MRI) kapott ízületi index alapján (bokák, térdek és könyökök). Eredmények Hatvanöt 30 hónaposnál idõsebb fiúgyermeket jelöltünk ki véletlenszerûen profilaxisra (32 fiú) vagy intenzív epizodikus kezelésre (33 fiú). Amikor a fiúk elérték a 6 éves kort, a profilaxis-csoport 93%-a, az epizodikus kezelést kapó csoport 55%-a esetén volt az MRI alapján az index-ízületek szerkezete normális (p=0,006). Az MRI-vel kimutatott ízületi károsodás relatív kockázata epizodikus kezelés esetén 6,1 volt a profilaxissal összehasonlítva (95% konfidencia-intervallum, 1,5-24,4). Az ízületi és összes vérzések éves átlagos száma a vizsgálat végén magasabb volt az epizodikus kezelési csoportban, mint a profilaxis csoportban (P<0,001 mindkét összehasonlítás esetén). Két profilaktikus kezelésben részesülõ fiúnál magas VIII. faktor-inhibitor titer alakult ki; az epizodikus kezelési csoportban három fiúnál fordult elõ életveszélyes vérzés. A centrális katéter behelyezéssel összefüggõ kórházi kezelések és fertõzések száma a két csoport között nem mutatott jelentõs különbséget. Következtetések A tanulmány fõ megállapítása, hogy a rekombináns VIII. faktorral történõ profilaxis megakadályozza a beteg által nem észlelt szubklinikus vérzéseket, így megelõzheti az ízületi károsodást. Emellett az egyéb vérzések gyakoriságát is csökkenti súlyos haemophilia A-ban szenvedõ fiatal fiúgyermekeknél. A krioprecipitátum kifejlesztése elõtt a súlyos haemophilia A-ban szenvedõ fiúgyermekek várható élettartama nagyon alacsony volt. Ezeknél a gyerekeknél nagyon nagy a különféle vérzések kockázata, de a legdominánsabb krónikus egyidejû betegség a hemarthrosis miatt kialakuló, mozgásképtelenséget okozó, fájdal- mas ízületi gyulladás. A hatvanas években végeztek kisebb vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a VIII. faktorkoncentrátum rendszeres, profilaktikus alkalmazása hatékony-e a haemophiliás arthropathia kezelésében. A klinikailag hatékony profilaktikus kezelést tapasztalati alapon fejlesztették ki, kontrollált vizsgálatokból származó adatok nélkül, és számos klinikus kezdte el javasolni a VIII. faktor profilaxist. A nyolcvanas években, amikor felfedezték, hogy a plazmából nyert VIII. faktorkoncentrátumok humán immundeficiencia és hepatitis vírussal fertõzöttek, a profilaxis alkalmazása jelentõsen visszaesett. 1992-ben, amikor az Egyesült Államokban törzskönyvezték az elsõ rekombináns VIII. faktor molekulát pótló kezelés céljára, lehetõség nyílt a profilaxis biztonságos alkalmazására haemophiliás betegeknél. Petrini és munkatársai arról számoltak be, hogy sikerült megelõzni a haemophiliás arthropathia kialakulását, amikor a profilaxist a betegek 2 éves kora elõtt kezdték meg. Aledort és mások arról számoltak be, hogy a profilaxis lelassította a már kialakult ízületi károsodás progresszióját. Az azonban továbbra is kérdéses maradt, hogy mikor kell megkezdeni a profilaxist, milyen adagban kell alkalmazni a rekombináns VIII. faktort, és milyen hosszú ideig kell fenntartani a profilaktikus kezelést. Nagyon fontos kérdés, amire egy klinikai vizsgálat választ adhat, hogy a profilaxis valóban megelõzi-e az ízületi vérzést és károsodást. Randomizált vizsgálatunk célja annak meghatározása volt, hogy a másnaponta adott profilaktikus VIII. faktor-infúziók hatékonyabbak-e az ízületi károsodás megelõzésében, mint a hemarthrosis esetén alkalmazott intenzív pótló terápia. A vizsgálat az index-ízületekre bokák, térdek és könyökök helyezte a hangsúlyt, mert ezek az ízületek a leginkább hajlamosak a haemophiliás arthropathiára. A vizsgálatot az országos átfogó haemophilia-ellátórendszer keretében végeztük. MÓDSZEREK Vizsgálati terv Multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatot végeztünk, melynek során a szülõktõl és vagy gyámoktól kértünk írásos beleegyezõ nyilatkozatot. A vizsgálat 1996. augusztusban kezdõdött meg, és az utoljára bevont beteg 2005. áprilisban fejezte be a vizsgálatot. A statisztikai adatok azt mutatták, hogy a profilaxist kapó gyermekek 70%-ánál marad meg a normál ízületi szerkezet, míg az intenzív epizodikus kezelést kapók 20%-ánál. 64 résztvevõre volt szükség ahhoz, hogy a két csoport közötti szignifikáns különbséget kétoldali statisztikai próbával ki tudjuk mutatni. A randomizálás központilag történt. Az ízületi felvételeket értékelõ radiológusok, az ízületi vizsgálatot végzõ fizioterapeuták és a laborvizsgálatokat elvégzõ laboratóriumi technikusok nem tudták, hogy a betegek melyik csoportba tartoznak, és milyen a vérzéses kórtörténetük. Kezelés A profilaxis-csoportba tartozó gyerekek másnaponta 25 NE/ttkg VIII. faktort kaptak (Kogenate vagy Kogenate FS, Bayer Healthcare) infúzióban a vérzés megelõzése érdekében. A beadott adagot és a beadás gyakoriságát farmakokinetikai vizsgálatok és a klinikai tapasztalat alapján határoztuk meg. Ha a profilaktikus kezelés alatt alakult ki hemarthrosis, akkor a beteg 40 NE/ttkg adagot kapott, majd a következõ nap visszaálltunk a kijelölt profilaktikus kezelési sémára. Az intenzív epizodikus kezelésre kijelölt gyerekek kizárólag klinikailag diagnosztizált ízületi vérzés esetén részesültek terápiában. Ebbe a csoportba tartozó gyerekek az ízületi vérzéskor 40 NE/ttkg VIII. faktort kaptak, majd 20-20 NE/ttkg adagot az elsõ adag után 24 és 72 órával. A szülõket arra ösztönöztük, hogy addig folytassák a 20 NE/ttkg adag VIII. faktor adagolását másnaponta, amíg az ízületi fájdalom és a csökkent ízületi mozgás teljesen meg nem szûnik, de maximum 4 héten át. Minden más terápia a helyi standard gyakorlatnak megfelelõen történt. Mindkét csoportban a protokoll engedélyezett kétszeri 5 NE/ttkg VIII. faktor adagemelést, ha a beteg nem reagált megfelelõen. A protokoll nem írta elõ centrális vénás kanül alkalmazását, ezen 28 29

eszközök használatáról a helyi elõírásoknak megfelelõen döntöttek. Hatékonysági végpontok Az elsõdleges végpont az indexízületek szerkezetének megõrzése, amelyet mágneses rezonanciás képalkotó eljárással (MRI) és röntgenfelvétel készítéssel határoztunk meg a vizsgálat legvégén, amikor a betegek elérték a 6 éves életkort. A másodlagos végpontok a következõk voltak: ízületi és egyéb vérzések száma, infúziók száma, a beadott VIII. faktor egységek száma összesen. Az MRI-t és a röntgenfelvétel készítését a fentiekben leírtak szerint végezték el. Az ízületi problémát a következõképpen definiáltuk: ízületi felszín alatti cisztát, felszíni eróziót vagy az ízületi tér beszûkülését jelzõ MRI vagy röntgen pontszám. Az MRI- és röntgenfelvételeket egymástól függetlenül értékelte két radiológus; egymásnak ellentmondó értékelés esetén egy harmadik radiológus döntött. A VIII. faktor infúziókról, sürgõsségi beutalásokról és klinikai vizitekrõl készült jelentéseket havonta gyûjtöttük össze. A negyedéves vizitek alkalmával gyûjtöttünk adatokat a kórházi kezelésekrõl, a portbehelyezésekrõl és -eltávolításokról és a fertõzésekrõl. Negyedévente minden gyermeket megvizsgáltak és a VIII. faktor adagjának kiszámítása érdekében megmérték a testsúlyukat. A faji és etnikai hovatartozással kapcsolatos adatokat az egyes gyerekek szüleitõl, gyámjától kaptuk meg. A kezelés betartását az infúziós napló áttekintésével ellenõriztük. A vizsgálatból egyetlen gyermeket sem zártunk ki azért, mert valamilyen módon nem tartották be a kezelést. Laboratóriumi vizsgálatok Negyedévente vettek vért a VIII. faktor-inhibitor kimutatása és szintjének mérése, a VIII. faktor maradék szintjé-nek mérése (csak a profilaxis-csoportban), valamint hepatitis B és C, humán immundeficiencia vírus és parvovírus szerológiai vizsgála-tok céljából. A VIII. faktor-inhibitor titert Bethesda-vizsgálattal határozták meg. Az ízületek klinikai vizsgálata Az ízületek klinikai vizsgálatára félévente került sor a fentiekben leírtak szerint, amikor is ellenõrizték az ízületi duzzanatot, az ízület erejét, mozgástartományát, az ízületi fájdalmat és a járást. Mindezekrõl a vizsgálatba való belépéskor, a vizsgálat félidejénél és a befejezõdésekor videofelvételt készítettek központi értékelés céljára. A protokoll hatástalansága a vizsgálat befejezése elõtt A protokoll lehetõvé tette a vizsgálatból való idõ elõtti kilépést, ha a kijelölt kezelés hatástalannak mutatkozott a gyermeknél. A hatástalanságot igazoló tünetek: VIII. faktor-inhibitor kialakulása, életveszélyes vérzés, az ízületrõl készült felvételen látható csontvagy ízületi károsodás. Ha az inhibitor titere a minta kétszer megismételt vizsgálata esetén meghaladja a 25 BE-t, vagy ha több mint 3 hónapon át meghaladja a 10 BE-t, a gyermeket kiléptettük a vizsgálatból. Ezeket a határértékeket azért állapítottuk meg, hogy ne zárjuk ki az olyan gyerekeket a vizsgálatból, akiknél átmenetileg termelõdik VIII. faktor-inhibitor. Ha a képalkotó eljárás csont- vagy ízületi károsodást mutatott, a gyermeket kiléptettük a vizsgálatból. Statisztikai elemzés A két csoportban az elsõdleges végpontot azoknak a gyermekeknek az aránya, akiknél MRI vagy radiográfiás vizsgálattal meghatározva megmaradt a normál ízületi szerkezet Fisherpróbával hasonlítottuk össze. Az ízületi károsodás relatív kockázatát és a 95%-os konfidencia intervallumot az epizodikus csoportra számoltuk ki a profilaktikus csoporttal összehasonlítva. A másodlagos végpontokban mutatkozó különbségeket szükség szerint t-próbával vagy a Mann-Whitney U-próbával értékeltük. A nem normál eloszlású adatok esetén a Spearman-korrelációs együtthatót számoltuk ki. A 0,05 alatti kétoldalú p- értékeket tekintettük a klinikai szignifikancia jelzõjének. Bár a profilaxis-csoportban mindössze 27 az epizodikus kezelési csoportban pedig 22 fiú maradt a vizsgálatban 6 éves korig, az el- sõdleges végpont adatok azokkal a fiúkkal kapcsolatban is rendelkezésre álltak, akik 6 éves koruk elõtt léptek ki a vizsgálatból. Az összegyûjtött adatok arányát úgy számoltuk, hogy elosztottuk a ténylegesen beérkezett adatlapok számát a várt adatlapok számával. A compliance-t úgy határoztuk meg, hogy kiszámoltuk azt, hogy a felírt infúzióknak mekkora része került ténylegesen beadásra. EREDMÉNYEK 1996. április és 2000. március között hatvanöt gyermeket vontunk be a vizsgálatba; 32 gyermeket jelöltünk ki véletlenszerûen profilaktikus kezelésre, 33-at pedig intenzív epizodikus kezelésre. A két csoport között a kiindulási demográfiai jellemzõek tekintetében nem volt különbség. A VIII. faktor aktivitás átlaga a gyermekeknél 0,6 E/dl volt, amely 0,3-2,0 tartományban mozgott; a 65 résztvevõ közül 31 (48%) esetében a bevonás elõtt egy vagy több ízületi vérzés (haemarthros) fordult elõ az index-ízületekben. A vizsgálatban való részvétel átlagos idõtartama 49 hónap volt (48-58). Az átlagos compliance 96% volt a profilaxis-csoportban és 98% az epizodikus kezelési csoportban. A végpont eredményeket a következõkben mutatjuk be. Az MRI leletek alapján a profilaxiscsoportban a 27-bõl 25 (93%) volt azoknak a résztvevõknek az aránya, akiknek mind a hat index-ízülete nor-mális volt 6 éves életkorban, míg ez az arány az intenzív epizodikus kezelést kapó csoportban 16 volt a 29-bõl (53%) (P=0,002). A profilaxis-csoporttal összevetve az epizodikus kezelési csoportban 6,1 volt a az MRI-vel kimutatható egy vagy több ízületi károsodás relatív kockázata. Az ennek megfelelõ relatív kockázat a profilaxis-csoportban az epizodikus kezelési csoporthoz viszonyítva 0,17 volt, amely 83%-os kockázatcsökkenést jelent az MRI-vel kimutatható ízületi károsodás tekintetében. A radiográfiás vizsgálattal kimutatható ízületi károsodás esetén a relatív kockázat 5,2 volt az epizodikuskezelési csoportban a profilaxis-csoporttal összevetve. A radiográfiás és MRI leletek az index-ízületek 97%-ánál egyezõ eredményt mutattak. Összesen 18 kóros ízületet ta-láltak (13 boka, 3 könyök és 2 térd) 15 gyermeknél ebbõl ketten a profilaktikus kezelési csoportba 13-an pedig az epizodikus kezelési csoportba tartoztak. A kóros eltérések közül hat MRI-vel és radiográfiás vizsgálattal egyaránt kimutatható volt, hetet csak MRI-vel, egyet pedig csak radiográfiával lehetett kimutatni. A maradék négy kóros ízület esetén csak egyfajta felvétel állt rendelkezésre. Az MRI pontszámot minden ízületnél a haemarthrosisok öszszes számával vetettük össze. Egyes ízületeknél az MRI pontszám kóros volt, de nem mutatkozott hemarthrosis, míg néhány ízületnél a normál MRI pontszám ellenére is több hemarthrosis volt látható. Az MRI-vel kimutatható csont- és porckárosodás nem mutatott összefüggést a haemarthrosissal (P=0,63), és a hemarthrosis valamint az MRI általános összefüggése is nagyon kismértékû volt (r=0,14, P=0,02). Az ízületek fizikális vizsgálati pontszámai kismértékû összefüggést mutattak az MRI pontszámokkal (r=0,26, P<0,001). A VIII. faktor átlagos havi felhasználását, a vérzések számát, valamint az ízületek fizikális vizsgálati pontszámát az élet-kor szerint rétegeztük, ahogy az a 3. ábrán látható. A fizikális vizsgálaton kapott ízületi pontszámok tekinteté-ben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két kezelési csoport között. 54 gyermeknél (83%) alkalmaztak centrális vénás katétert. Ezek közül 12 fiúnál (22%) fordult elõ legalább egy, a katéterrel összefüggõ fertõzés. A kórházi kezelések száma átlagosan évente hasonló volt a két csoportban. A legtöbb haemophiliával összefüggõ kórházai beutalásra a centrális vénás katéter behelyezése vagy eltávolítása miatt került sor. MEGBESZÉLÉS Azt találtuk, hogy a rekombináns VIII. faktorral való profilaktikus kezelés hatékony (az MRI-vel kimutatható) haemarthrosisok és a strukturális ízületi károsodások megelõ- 30 31

zésében, haemophilia A-ban szenvedõ fiatal fiúgyermekeknél. A beszámolók szerint a profilaxis megkezdésére az elsõ ízületi vérzés és az 1-2 évesnél fiatalabb életkor (öt haemarthrosisos esemény bekövetkezte elõtt) közötti idõszak a legmegfelelõbb. Vizsgálatunkban a profilaxist 6 és 30 hónapos korban kezdtük meg, fõként az ízületi vérzéses kórtörténet és nem annyira az életkor alapján. A profilaxis-csoportban a résztvevõk 93%-ánál volt látható 6 éves korban, hogy a radiológiai leletek alapján megmaradt a normál ízületi szerkezet. Ebben a csoportban a 32 gyer-mek közül 18 (56%) esetében lépett fel egy vagy két hemarthrosis egy vagy több index-ízületben a profilaxis megkezdése elõtt, és 17 (53%) gyermeknél fordult elõ 1-5 vérzés egy vagy több index-ízületben a profilaxis alatt. A profilaxis max. öt hemarthrosis után is hatékonyan csökkentette a vérzést és az ízületi károsodást. Az MRI-vel kimutatott kóros ízületi elváltozásoknak több mint a fele nem volt kimutatható röntgenvizsgálattal, míg mindössze egy olyan kóros csontelváltozás volt, ami csak a röntgenfelvételen látszott, és MRI-vel nem volt kimutatható. Ez azt jelzi, hogy az MRI érzékenyebb, mint a röntgenvizsgálat. Úgy véljük, hogy az MRI az elõnyben részesítendõ képalkotó eljárás haemophilia A-ban szenvedõ fiatal fiúgyermekek esetén. Meglepõ módon a klinikailag igazolt haemarthrosisok csak nagyon kismértékû összefüggést mutattak az MRI-vel ki-mutatható végponttal. Emellett vizsgálatunkban a kóros ízületi elváltozások nagyon fiatal gyermekek esetén fizikális vizsgálattal nem voltak láthatóak. Lehetséges, hogy az általunk használt ízületi pontszám nem volt elegendõen érzékeny a korai arthropathia kimutatásához, míg a fizikális vizsgálati pontrendszerünk érzékenyebb volt az enyhe járáselváltozások, ízületi duzzanat, izomerõelváltozások és arthropathia kimutatására, mint a Haemophilia Világszövetség (World Federation of Haemophilia) által meghatározott pontrendszer. Így az a tény, hogy a fizikális kivizsgálások során nem volt kimutatható hemarthrosis és kóros ízületi elváltozás, hibásan ahhoz a feltételezéshez vezethet, hogy fiatal haemophiliás gyermekeknél az epizodikus terápia hatékony. Feltevésünk szerint a fiatal haemophiliás fiúgyermekeknél a krónikus mikrovérzések az ízületben és az ízület alatti csontban az ízületek károsodásához vezetnek a hemarthrosis klinikai tünetei nélkül, és a profilaxis ezt a szubklinikai folyamatot elõzi meg. A vizsgálatunkban alkalmazott intenzív epizodikus kezelés kísérleti jellegû volt, mert a szokásos kezelési protokollnál nagyobb adagokban és gyakrabban alkalmaztuk a VIII. faktor infúziót. Azért használtuk az epizodikus kezelés intenzív formáját, mert a hagyományos kezelési protokoll eredményei nem megfelelõek. Egyértelmû azonban, hogy az intenzív epizodikus kezelés eredményei roszszabbak, mint a másnaponta alkalmazott profilaxisé. Az intenzív epizodikus kezelésben részesülõ gyermekeknél a haemarthrosisok mellett egyéb típusú (extra-articularis) vérzések is elõfordultak; 10%-nál lépett fel visszatérõ, életveszélyes vérzés, így koponyaûri és gastrointestinalis vérzés. A profilaxis-csoportban két gyermeknél találtunk magas VIII. faktor-inhibitor titert. Ez az eredmény nem volt váratlan, mivel az inhibitorok a súlyos haemophiliás gyermekek 30%- ánál termelõdnek, általában az elsõ 50 VIII. faktor adag beadása során, és a vizsgálatunkban résztvevõ gyerekek többsége kevesebb mint 50 adag VIII. faktort kapott a részvétel ideje alatt. A becslések szerint a rekombináns VIII. faktor alkalmazása teszi ki a haemophilia kezelési költségeinek több mint 90%-át. 6 éves korukra a profilaxis-csoportba tartozó gyerekek évi 6000 NE/ttkg VIII. faktor kapnak, összehasonlítva az intenzív epizodikus kezelési csoporttal, ahol ez a mennyiség körülbelül 2500 NE/ttkg. Az MRI pontszám a két egyezõ leolvasás átlaga; a 0 pontszám a normál ízületet jelenti, a 7-10-es pontszám pedig az ízületi, csontvagy porckárosodást jelenti. Az egyes körök nagysága az esetek számának felel meg. A legnagyobb számú index ízületben nem volt vérzés és 0 volt az MRI pontszám. A grafikon árnyékolt része mutatja azt a 14 ízületet, ahol csont- vagy porcsérülést mu- tatott az MRI. A nagyobb buborékok több ízületet jelölnek. Egyes ízületeknél, ahol nem fordult elõ vérzés magas volt az MRI pontszám, míg más ízületeknél, ahol több mint 10 vérzés fordult elõ az MRI nem mutatott ki csont- vagy porckárosodást. A profilaxist nem alkalmazzák széles körben a haemophiliás betegek ellátásában. 1995-ben, amikor a jelenlegi vizsgálat terve megszületett, az Egyesült Államokban a haemophiliás gyermekeknek mindössze 33%-a részesült profilaktikus kezelésben. A Közegészségügyi és betegség megelõzési A központok (Centers for Disease Control and Prevention) beszámolói szerint a 6 éves kor alatti, sú-lyos haemophiliás gyerekek 51,5%-a részesült profilaktikus kezelésben 2004-ben. Koráb-ban már beszámoltunk arról, hogy az infúziók beadásához szükséges idõ, a gyermek el-lenkezése a kezeléssel szem-ben, a vénás katéterrel kapcsolatos problémák, valamint a profilaxis és egyéb családi szükségletek kiegyensúlyozásának nehézsége lényeges akadályokat gördítenek a profilaktikus kezelés elé. Még ezekben a rendkívül motivált, nagymértékben támogatott családokban is elõfordult, hogy a profilaxis-csoport 32 résztvevõje közül 2-nél nem bizonyult megfelelõnek az infúziós kezelés. A vizsgálat azt mutatja, hogy a rekombináns VIII. faktorral történõ profilaktikus kezelés hatékony az ízületi vérzések, életveszélyes vérzések és egyéb vérzések megelõzésében, és csökkenti az ízületi károsodás kockázatát súlyos VIII. faktorhiányban szenvedõ fiatal fiúgyermekeknél. A rekombináns VIII. faktor magas költsége azonban korlá-tozza a profilaktikus kezelés széleskörû elfogadását. Í Z Ü L E T S E B É S Z E T A H E M O F Í L I Á S B E T E G N É L M I L Y E N M E G O L D Á S O K V A N N A K? Szerzõ: Dr. Laurent Vastel Forrás: Hémophilie et maladie de Willebrand (a Francia Hemofília Egyesület, AFH, folyóirata), 177. sz., 2007. március A legfiatalabbaknál a sport és a profilaxis nyilvánvaló jótéteményei ellenére az ízületi szövõdmények a hemofília egyik legnagyobb problémáját képezik. A fájdalom és a mozgáskorlátozottság enyhítésére pedig sokan mûtétet javasolnak. Dr. Laurent Vastel, a párizsi Cochin Kórház ortopéd sebésze és az AFH tudományos tanácsának konzultáns tagja magyarázza el mindegyik beavatkozás-típus elõnyeit és hátrányait. A hemofíliás betegnél az ismétlõdõ hemartrózisok (Hemartrózis: ízületi bevérzés.) ördögi köre visszafordíthatatlan csont- és porckárosodások elõidézésével ér véget. Ezek a károsodások egy jellegzetes krónikus ízületi betegség, a hemofíliás artropátia forrásai. Elõször azért, mert az ízületi bevérzések során lebomló vérnek pusztító hatása van az ízületekre. Azután azért, mert a gyakran társuló csont- és porckopásokkal és csontnövekedési zavarokkal összefüggõ végtagdeformáció és az ízületi felszínek nem-illeszkedése miatt az ízületi elváltozások artrózissá fejlõdhetnek. Nem csupán a legsúlyosabb hemofíliások érintettek: a középsúlyos hemofíliások, akik néha megfeledkeznek betegségükrõl, nagy kockázatú csoportot képeznek. Ezért a beteghez igazított fizikai tevékenységgel társított rendszeres nyomon követés alapvetõ fontosságú. A súlyos hemofíliásoknál a profilaktikus kezelés (Profilaktikus kezelés vagy profilaxis: rendszeres antihemofíliás faktorinjekciók adása a vérzéses esetek megelõzése céljából = megelõzõ kezelés.) korai és fo- 32 33

Gyógytorna Úszás Dr. Suba István Dr. Harsányi László Palacsintával édesítette meg a gyerekek nyaralásának egy napját 34 35

kozatos bevezetése is lehetõvé teszi e kockázat csökkentését. A hemofíliás artropátia gyakran a serdülõkorban jelentkezik, de már gyermekkortól fennállhat (különösen a boká-ban). Elsõsorban az izomtömegekkel legkevésbé védett ízületeket érinti: elõször a térdet (38%), majd a könyököt (20%) és a bokát (18%). A mûtéti beavatkozás indikációja orvosi kezeléssel nem ellenõrzött súlyos mûködési impotencia (itt: a mozgás nehézsége, sõt lehetetlensége.) vagy jelentõs szinovitisszel (az ízületi tok belsejét kibélelõ és folyadékot kiválasztó hártyának, az ízületi hártyának a gyulladása.) járó ízületi bevérzések gyakoriságának növekedésekor születik meg. A döntést egy többszakmás csapatnak (hematológusok, reumatológusok, rehabilitációs szakemberek, sebészek és pszichiáterek) kell meghoznia, a kockázatok és a hasznok szigorú értékelése után. A beteg és a sebész megosztott félelme okozza, hogy a mûtétet gyakran elhalasztják. Márpedig, minél késõbb kerül rá sor, annál jelentõsebbek lehetnek a szövõdményveszélyek. A beavatkozást minden esetben gondosan elõ kell készíteni mind érzéstelenítési, mind ortopédiai szempontból. Így például térdprotézismûtét elõtt gyakran hasznos, ha izomerõsítõ rehabilitációt végeznek és fellazítják az ízület körüli szöveteket. A NEM PROTÉZISES MEGOLDÁSOK Különbözõ sebészeti megoldások léteznek. A nem protézises megoldások a következõk: szinovektómia: az ízületi bevérzések számának csökkentése céljából a tönkrement ízületi hártya eltávolítását jelenti. tengelyhelyesbítõ oszteotómia: ez mechanikus beavatkozás, amely a végtag rendellenes deformációinak csökkentésével vagy megszüntetésével jobb mûködési feltételeket állít helyre az ízületben (például a térdben). könyöknél az orsócsontfej rezekciója vagy lemetszése: egy gyakran erõsen deformált és az ízületi hártyát sértõ, ismétlõdõ ízületi bevérzéseket okozó csontvégzõdés eltávolítását jelenti. artrodézis: a beteg ízület rögzítését jelenti. Bizonyos ízületeknél ez a megoldás jól mûködik. Például a lábfejnél, ahol több ízület is szerephez jut a járásban, egy beteg és fájdalmas, gyakran már nagyon merev ízület rögzítése a járulékos mozgásképességet csak néhány fokkal rontja (a lépõ mozgást más, még egészséges ízületek vállalták magukra ) és teljes fájdalommentességet biztosít, minden sántítás nélkül. A PROTÉZISES MEGOLDÁSOK A protézises megoldások fõként a térdet, a könyököt és a csípõt érintik. A térd A protézis jelentõs nyereséget hoz: a mozgásképesség látványos módon javul (a beteg újra kinyújthatja a térdét), és a fájdalom megszûnik. Sõt, a protézis átlagosan húsz évig megtartható. Azonban kockázatos mûtétrõl van szó, minthogy az esetek 20%-ában szövõdmények léphetnek fel. Ezért fontos, hogy a mûtét elõtt, alatt és után jó hemosztázist (a vérzés megállítását lehetõvé tevõ folyamatok összessége.) tartsunk fenn, 100%-ot megközelítõ átlagos faktorszintet megcélozva; ez a szint sohasem lehet 70%- nál alacsonyabb. Azoknál a betegeknél, akiknek VIII-as vagy IX-es faktor elleni inhibitoruk van, a protézis javallata természetesen óvatosabb. Másfelõl célszerû kerülni ugyanazon beavatkozás során két protézis behelyezését a jelentõs vérveszteségek miatt. A beavatkozás fõ veszélye a mûtét utáni vérömleny. Ez veszélyeztetheti a sebgyógyulást és néha nagyon súlyos fertõzéseket okozhat. A fertõzésveszély többnyire magasabb 15%- nál, a HIV-pozitív betegeknél pedig eléri a 25%-ot is. Ha a protézis elfertõzõdött, ki kell venni. A beteg ekkor antibiotikumokat kap, és az új protézis behelyezése elõtt 6-8 hónapot várni kell. A könyök A könyökprotézis az utóbbi években sokat fejlõdött, most már bátorító és tartósabb eredményekkel. A könyökízület betegségét mégis nagyon sokáig tûrik, és amikor felmerül a sebészeti javallat kérdése, a csontdeformációk már olyanok, hogy gyakran lehetetlenné teszik a protézis jó feltételek közötti behelyezését, nevezetesen ami a protézisdarabok csontos rögzítését illeti. A csípõ A hemofília alakulásában ritkább a teljes csípõízületi plasztikához való folyamodás, mert a csípõkben ritkábban alakulnak ki korai visszatérõ artropátiák. Mégis, a csípõk szintén érintettek, és az artropátia artrózisos módon is alakulhat, nevezetesen egy bizonyos kortól kezdve. A hemofíliás betegnél a csípõ-protézis a legmegbízhatóbb protézises beavatkozás: nem okoz nagyon speciális sebészeti problémákat, és nem jellemzi olyan magas szövõdményarány, mint a térd esetében. Egy teljes csípõprotézis élettartama jelenleg kb. húsz év. A boka A bokák nagyon igénybe vett ízületek, és még profilaxis alatt is A H E M O F Í L I A - E L L Á T Á S H O L L A N D I Á B A N Szerzõ: Dr. Varga Gábor rongálódnak: ennek okát még mindig nem értjük. Lényeges tehát, hogy kíméljük õket. Az artrodézis referencia-beavatkozás marad, és a betegek általában nagyon elégedettek az eredményeivel. Lehetõvé teszi a sántítás és fájdalom nélküli szokásos járás visszanyerését. Az ízületi bevérzések végleg megszûnnek, minthogy az ízületet egy csonthíd helyettesíti. A bokaprotézis vitatott terápiás választás még bizonytalan eredményekkel, különösen a fiatal és aktív betegeknél. Mivel a bokák nagyon igénybe vannak véve, nehéz a beültetett protézist megtartani, ez pedig késõbb nehezen kivitelezhetõvé teszi az ízületmerevítést a protézis által hagyott nagy csontüreg miatt. Bizonyos kísérletek mint a nîmes-i Ferences Szerzetesek Klinikájáé (A nîmes-i Ferences Szerzetesek Klinikáján dr. Joseph Guy Asencio és dr. Christian Leonardi már öt éve végez bokaprotézis-beültetéseket hemofíliás betegeknél. Egy protokoll kidolgozásán munkálkodnak.) bizonyosan bátorítóak, de az idõtávlat még nem elegendõ. A protézisek általában nem állítják helyre az elvesztett mozgásképességet, ami inkább a megtartott mozgásképességû elváltozott bokákhoz teszi alkalmassá õket. Szeptember elején a Nemzetközi Haematológiai Társaság (International Society of Haematology) Budapesten tartotta az éves konferenciáját. A Magyar Hemofília Egyesület képviseletében vettem részt a hemosztázis-szekció keretében tartott hemofíliáról szóló ún. orvos-beteg beszélgetésen, ahol érdekes információk hangzottak el a mostanában oly sokat emlegetett hollandiai egészségügyi rendszer vérzékenységet érintõ kérdéseivel kapcsolatban. A Haemophilia Világszövetség (WFH) korábbi orvos-alelnöke, Pier Mannucci világhírû olasz hematológus, Prof. Jeroen Eikenboom, a Leideni Klinika hematológusa, valamint Dr. Bodó Imre vettek részt a beszélgetésben, és válaszoltak a kérdéseinkre. A szó nagyon gyorsan a holland hemofília-ellátásra illetve a magyar kormány számára állandó hivatkozási alapul szolgáló új holland egészségügyi modellre terelõdött. A Dunántúl nagyságú területen fekvõ 16 milliós Hollandiában 1600 vérzékeny él. Az országban az egészségügyre a nemzeti össztermék (GNP) 8,1%-át fordítják. A haemophilia-ellátást 12 gondozóközpont keretében szervezték meg, ebbõl hét nyújt ún. komprehenzív azaz teljes körû a haematológián túl pl. orthopédiai vizsgálatokra is kiterjedõ ellátást. Öt központ csak hagyományos faktorpótló kezelést vagyis szûk értelemben vett haemophilia-ellátást biztosít. A központok mellérendeltségi viszonyban állnak egymással, mindegyik azonos jogokkal rendelkezik. A központok vezetõi negyedévente találkoznak és megbeszélést tarta- 36 37

nak, melynek során áttekintik az aktuális kérdéseket, és megtárgyalják az ellátást érintõ idõközben felmerülõ problémákat. Még primus inter pares szerepe sincs egyik gondozó központnak sem, bár kétségtelen, tudományos eredményei és kutatásai alapján az utrechti Van Creveld Klinika bír a legnagyobb szakmai tekintéllyel. A haemophilia-központokhoz eltérõ számú beteg, nõvér (szakápoló) és orvos tartozik. Egy átlagos központban két-három orvos és ugyanennyi nõvér teljesít szolgálatot, hozzájuk tartoznak az adott környék vérzési rendellenességekben szenvedõ betegei, ideértve az átlagban 60 fõnyi súlyos fokú haemophiliában szenvedõ betegcsoportot. A páciensek mindenekelõtt a nõvérekkel állnak kapcsolatban, orvos elé csak akkor kerülnek, ha már a szakápoló nem tud megoldást találni a problémájukra. A betegeknek félévente kell jelentkezniük a gondozó központokban. A vérzékenyek döntõ többsége mintegy 85%-a otthoni kezelésen van, és a súlyos fokú hemofíliások 70%-a kap profilaktikus kezelést. Ahhoz, hogy egy beteg jogot szerezzen a gyógyszer otthoni beadására, központilag elõírt vizsgát kell tennie. Az orvos egy alkalommal három hónapra elegendõ faktort írhat fel, erre a félévenkénti személyes megjelenések alkalmával kerítenek sort, illetve a köztes idõpontokban a beteg felhívja telefonon a kezelõorvosát, aki megírja a receptet, s azt elküldi a gyógyszertárnak. A két éve bevezetett holland egészségügyi reformokat megelõzõen bármelyik háziorvos jogosult volt faktorkoncentrátumot receptre felírni, de mivel az egészségügyi tárca úgy ítélte meg, hogy ez túlzott faktorfelhasználáshoz vezetett, a receptírási jogot a gondozóközpontok szakorvosaira korlátozták. A reformok bevezetése óta eltelt mintegy két év tapasztalata azonban azt mutatja, hogy a korlátozó intézkedés ellenére a faktorfelhasználás nem csökkent. A faktorkészítmények forgalmazását gyógyszertárak végzik. Területenként és gondozóközpontonként eltérõ, hogy mennyire széleskörû a faktorforgalmazási jogosítvány: van ahol mindegyik patika rendelkezik ezzel a joggal, s van ahol csak bizonyos erre felhatalmazott gyógyszertáraknak van joguk a faktorokat forgalmazni. Hollandiában teljes szabadság van a faktorok kiválasztását illetõen. A kezelõorvos ezt a beteggel megbeszéli, s közösen döntenek az alkalmazandó készítmény felõl. Bár a vérzékenyek többsége (aki akar) rekombináns faktort kap, elsõsorban az idõsebb betegek gyakran ragaszkodnak a jól bevált korábbi plazmaderivált készítményeikhez. Egész országra kiterjedõ központi faktorbeszerzés nincs Hollandiában. A haemophilia-központok önállóan, maguk döntenek az ott forgalmazott készítmények beszerzésérõl. Hollandiában nincs központi haemophilia-regiszter, sõt személyiségvédelmi okokból kifejezetten tilos ilyen jellegû nyilvántartást vezetni. Az, hogy végül is mennyi vérzékeny él az országban, és õk milyen és mennyi faktort használnak fel, onnan tudható, hogy bizonyos idõközönként kutatások keretében kérdõíveket küldenek ki. E felmérések teljes körûek, a betegek ellátására és állapotára vonatkozó kérdéseken túlmenõen a szociális életkörülményeket is igyekeznek megismerni. Hollandiában két éve tértek át a jelenlegi több-biztosítós modellre. Az új szabályozás szerint két párhuzamos biztosítás van: egy alapbiztosítás, mely részben fix (minimum) összegbõl áll, részben azonban a biztosított jövedelmétõl függ, így az alapbiztosítás évi kb. 1100-3500 eurót (275 ezer 875 ezer forintot) tesz ki; illetve egy kiegészítõ biztosítás, mely bizonyos pluszbefizetésekért többletszolgáltatásokat nyújt. Az állam nem a biztosítási díj összegét határozta meg, hanem elõírta, hogy kötelezõen mely szolgáltatásokat kell a különbözõ biztosítási szinteknek tartalmazniuk. Így az állami beavatkozás indirekt módon, nem kógens jogi normákkal, hanem ösztönzõ-befolyásoló gazdasági szabályozó eszközökön keresztül valósul meg. Az alapbiztosítás egyéni befizetések útján, tehát nem levonással történik, következésképp nem kötelezõ, a biztosítási díjfizetés elmulasztása nem szankcionálható; így aki nem fizeti be az alapbiztosítását, azzal szemben nem lehet eljárni, igaz semmilyen biztosítási alapú orvosi ellátást sem kaphat. A vérzékenyek ellátását teljes körûen fedezi az alapbiztosítás, vagyis az a hemofíliás, aki havonta befizeti az alapbiztosítás díját, (szinte) mindenre kiterjedõ hemofília-ellátásban részesül. Megítélésem szerint ez rendkívül méltányos: a vérzékeny beteg havi 91 euróért (23 ezer forintért) juthat hozzá a legmodernebb (rekombináns) faktorkészítményekhez és a komprehenzív orvosi ellátáshoz egy olyan országban, ahol a havi átlagkereset 2083-2500 euró (520-625 ezer forint) között van. Tehát egy Hollandiában átlagos jövedelmi viszonyok között élõ vérzékeny a havi fizetésének kb. 3-4%-áért kap ellátást. A vérzékenyek ellátásának finanszírozása nem a közös biztosítási kaszszából történik, hanem az állam által garantált külön alapból, így nem fordulhat elõ, hogy egy alapbiztosítással rendelkezõ vérzékeny például a magánbiztosító csõdje miatt ne jutna megfelelõ ellátáshoz. Az alapbiztosítás a vérzékenyek esetében nem csupán a faktorellátás fedezésére terjed ki, hanem egyéb járulékos egészségügyi szolgáltatásokra is (pl. fizioterápia), bár az addicionálisan igénybe vehetõ egészségügyi szolgáltatások mértéke és száma limitált. Ezen segít a kiegészítõ biztosítás, ugyanis míg pl. az alapbiztosítás szerint csak bizonyos számú fizioterápiás kezelés igénybevételére lenne jogosult a beteg, addig a kiegészítõ biztosításával jóval több kezelésen vehet részt. Két éve, a reformok bevezetésével az egészségbiztosítás Hollandiában megszûnt állampolgári jog lenni, csupán az kaphat ellátást, aki legalább alapbiztosítással rendelkezik. A 18 éven aluliak esetében ugyanez az elv érvényesül, azzal a különbséggel, hogy itt a biztosítási jogviszony nem saját jogon, hanem a szülõ révén jön létre. Ez a rendszer egyben felveti azt a gyakorlati problémát is, hogy amennyiben a szülõ nem biztosított pl. a díjfizetés elmaradása miatt, úgy a gyermeke is biztosítás nélkül marad, hiszen állampolgári jogon ez már a gyermeknek sem jár. Ezek sajnos nem hipotetikus felvetések, hanem a valóság a mai Hollandiában. Dr. Eikenboom szerint a holland egészségügyi reformok még nem értékelhetõek kellõen, hiszen csak két éve vezették be azokat, de az már most látszik, hogy az új biztosítási rendszer következtében a korábbihoz képest sokan estek ki a rendszerbõl, és maradtak biztosítás nélkül. Éppúgy, mint hazánkban, Hollandiában sem végeztek elõzetesen semmilyen hatáselemzést arra nézve, hogy milyen következményekkel járhat az egészségügyi rendszer átalakítása. Belevágtak, majd a vak ló biztonságával haladtak elõre. Magyarországhoz képest azért van egy lényegi különbség: Hollandia Európa egyik leggazdagabb országa, kiforrott és koherens gazdasági, társadalmi, politikai struktúrával, ahol a kereskedelmi szabad szellem ellenére az emberek többsége kifejezetten toleráns és szociálisan érzékeny, következésképp ott valamilyen formában mindig gondoskodni fognak a rászorultakról, vagyis azokról, akik önhibájukon kívül egyébként kihullanának a szociális hálóból. Nem alaptalan az a félelem, hogy Magyarországon a jelentõs eufemizmussal reformnak nevezett átalakítások áldozatai elsõsorban a betegségük miatt leginkább kiszolgáltatott krónikus betegségben szenvedõk, illetve a magukat egyébként megvédeni képtelen társadalmi csoportok lesznek. Többek között ezért van szükség a Magyar Hemofília Egyesületre, és a vérzékeny betegek teljes öszszefogására. 38 39