EREDETI KÖZLEMÉNY EMBERI PRIONBETEGSÉGEK: MAGYARORSZÁGI TAPASZTALATOK

EREDETI KÖZLEMÉNY EMBERI PRIONBETEGSÉGEK: MAGYARORSZÁGI TAPASZTALATOK Kovács Gábor Géza 1 *, Bakos Ágnes 2, Mitrova Eva 3, Minárovits János 2, László Lajos 4, Majtényi Katalin 1 1 Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet, Budapest 2 Országos Epidemiológiai Központ, Mikrobiológiai Kutatócsoport, Budapest 3 Slovak Medical University, Institute of Preventative and Clinical Medicine, Bratislava 4 Eötvös Loránd Tudományegyetem, Anatómiai, Sejt- és Fejlôdésbiológiai Tanszék, Budapest *Jelenlegi cím: Institute of Neurology, Medical University of Vienna, Vienna HUMAN PRION DISEASES: THE HUNGARIAN EXPERIENCE Kovács GG, MD, PhD; Bakos Á; Mitrova E, MD, DSc; Minárovits J, MD, PhD, DSc, László L, PhD, Majtényi K, MD, PhD Ideggyogy Sz 2007;60(11 12):447 452. Háttér Az emberi prionbetegségek közül a leggyakoribb a sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegség. A prionproteingén (PRNP) mutációjával összefüggésbe hozható örökletes formák az esetek 5 15%-át teszik ki. Szerzett prionbetegség a iatrogén Creutzfeldt Jakob-betegség és a szarvasmarhák prionbetegségével kapcsolatba hozható variáns Creutzfeldt Jakob-betegség. Korábban már leírtuk, hogy Magyarországon nagyobb a genetikai Creutzfeldt Jakob-betegség elôfordulási aránya a világátlaghoz képest. Anyag és módszer Vizsgálataink kiterjesztésével az Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézetben az elmúlt 12 évben összegyûjtött, Creutzfeldt Jakob-betegségben elhunyt esetek típus szerinti és földrajzi eloszlását elemeztük. Eredmények Százötvenöt beteg vizsgálata alapján négy fô eredmény emelhetô ki: 1. Magyarországon sporadikus és genetikai prionbetegség fordul elô, variáns és iatrogén Creutzfeldt Jakob-betegséget nem észleltünk. 2. A genetikai prionbetegségek (E200K-mutáció) aránya, Szlovákiához hasonlóan, Magyarországon nagyobb, mint a világirodalmi átlag. Adataink szerint legalább minden harmadik eset genetikai Creutzfeldt Jakob-betegség, amelynek átlagos incidenciája (0,42/millió fô) is szokatlanul nagy. Külön kiemelendô a 2006-os év, amikor 1,4/millió fô incidenciát észleltünk. 3. A genetikai esetek több mint felében hiányzik a pozitív családi anamnézisre utaló adat. 4. Magyarország egyes megyéiben és a keleti országrészben nagyobb a Creutzfeldt Jakob-betegség elôfordulási aránya. Következtetések A földrajzi eloszlásban észlelt eltérések hátterében elsôsorban migráció és a szlovák populációval fennálló történelmi kapcsolatrendszer merül fel. Az E200K PRNP mutáció nagyobb aránya miatt a genetikai vizsgálat minden atípusos neuropszichiátriai tünetegyüttes, illetve prionbetegség gyanúja esetén javasolt. Kulcsszavak: prion, Creutzfeldt Jakob-betegség, E200K-mutáció Background Sporadic Creutzfeldt Jakob disease is the most frequent human prion disease. Genetic forms are associated with mutations in the human prion protein gene (PRNP) and thought to comprise 5 15% of cases. Acquired forms include iatrogenic and variant Creutzfeldt Jakob disease. The latter is associated with the bovine spongiform encephalopathy. We recently reported the high incidence of genetic Creutzfeldt Jakob disease in Hungary. Materials and methods In the present study we summarize the results of a widened investigation comprising Creutzfeldt Jakob disease cases collected in the National Institute of Psychiatry and Neurology, Hungary in the last 12 years. We examined the disease forms and their geographical distribution. Results Our study involved 155 patients. The four major results are as follows: 1. In Hungary we detected only sporadic and genetic forms of human prion disease, while iatrogenic and variant Creutzfeldt Jakob disease were not observed. 2. The proportion of genetic prion disease (E200K mutation), similarly to Slovakia, is higher than reported worldwide. Our observations indicate that at least every third case is genetic Creutzfeldt Jakob disease. The mean incidence of genetic Creutzfeldt Jakob disease (0.42/million) is unusually high. Especially the year 2006 was striking when the incidence of genetic Creutzfeldt Jakob disease was 1.4/million. 3. More than half of genetic Creutzfeldt Jakob disease cases lack a positive family history. 4. Some counties and the eastern part of Hungary shows elevated incidence of human prion disease. Conclusions Differences in the geographical distribution may be related to migration and historical relationship with the Slovakian population. Based on the increased incidence of E200K mutation, genetic testing of the PRNP is recommended in all cases with atypical neuropsychiatric disorder or suspicion of prion disease. Keywords: prion, Creutzfeldt Jakob disease, E200K mutation Ideggyogy Sz 2007;60(11 12):447 452. 447

Levelezõ szerzõ (correspondent): Dr. Kovács Gábor Géza, Institute of Neurology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria, A-1097 Wien, Waehringer Gürtel 18-20, AKH-4J. Telefon: +43-1-40-400-5504, fax: +43-1-40-400-5511. E-mail: gabor.kovacs@meduniwien-ac.at Érkezett: 2007. február 21. Elfogadva: 2007. augusztus 2. www.lam.hu Az emberi prionbetegségek idegsejtpusztulással járó kórképek, amelyek kísérleti körülmények között átolthatók. Angol elnevezésük ezt tükrözi: transmissible spongiform encephalopathy (TSE) 1. Leggyakoribb formája a sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegség, amelynek incidenciája világszerte viszonylag egyenletes eloszlásban egy-két/millió fô évente 2. Világirodalmi adatok szerint a prionproteingén- (PRNP-) mutációval kapcsolatba hozható örökletes formák az esetek 5 15%-át teszik ki, amelyek klinikopatológiai fenotípus szerint genetikai Creutzfeldt Jakob-betegség, Gerstmann Sträussler Scheinker-betegség vagy örökletes halálos insomnia (fatal familial insomnia) csoportba sorolhatók 3, 4. Szerzett prionbetegség a iatrogén Creutzfeldt Jakobbetegség (humán növekedési, illetve gonadotrophormon-terápia, idegsebészeti beavatkozás, corneatranszplantáció), a fôképp Nagy-Britanniában észlelt és a szarvasmarhák prionbetegségével (BSE) összefüggésbe hozható jellegzetes klinikopatológiai megjelenésû variáns Creutzfeldt Jakob-betegség, továbbá a pápua új-guineai fore törzs kuru nevû betegsége, amely a kannibalizmushoz köthetô 1. Fontos, hogy minden országban gyûjtsenek adatokat az emberi prionbetegségekrôl. Mivel ritka betegségekrôl van szó és minden esetben kötelezô a speciális laboratóriumi hátteret igénylô neuropatológiai vizsgálat, ezért a felügyeleti (surveillance) rendszert célszerû centralizálni 5. A szövettani és a prionprotein (PrP) immunhisztokémiai vizsgálat a definitív diagnosztika alapja, emellett alkalmas az etiológiai formák elkülönítésére is. Különösképpen a kisagyi PrP-immunreakció mintázata használható a molekuláris és genetikai formák elkülönítésére 3, 6. A referenciarendszer kiépítése elsôsorban közegészségügyi szempontból fontos, és fôképp a variáns Creutzfeldt Jakob-betegség kizárására irányul. Ez a kórkép, szemben a sporadikus és genetikai formákkal, más megítélés alá esik, ugyanis vérátömlesztéssel is nagy valószínûséggel átadható, továbbá nemcsak a központi idegrendszerben, hanem a perifériás szövetekben (azon belül elsôsorban lymphoid, például appendix, tonsilla, lép, bélrendszer Peyer-plakkok) is megtalálható a kóros PrP (a PrP Sc ) 7 9. Megjegyzendô, hogy hosszú lefolyású sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegségben, továbbá ritka betegségkonstellációk esetén is lehet az izomszövetben, illetve a lépben PrP Sc -t kimutatni 10, 11. Az utóbbi évben hazánkban is rutinvizsgálati lehetôséggé váló PRNP-vizsgálat eredményei szerint a hazai betegek körében gyakran fordul elô PRNP-mutáció 12. A PRNP-vizsgálat a sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegség formáiban a 129-es kodon polimorfizmus meghatározása szempontjából is fontos: itt metionint (M) vagy valint (V) kódolhat a gén, ez alapján MM és VV homozigóta és MV heterozigóta lehet az egyén. Most az elmúlt 12 évben az Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézetben összegyûjtött eseteket vizsgáltuk meg, hogy megállapítsuk a genetikai prionbetegségek arányát, illetve az esetek földrajzi eloszlását. Eredményeink szerint a többi országhoz képest nagyobb a genetikai prionbetegségek aránya a sporadikus formához képest. Egyes megyékben több a jelentett Creutzfeldt Jakob-betegségben szenvedôk száma, mint máshol. Eredményeink epidemiológiai és in vivo diagnosztikai üzenetet hordoznak. Módszerek MINTAGYÛJTÉS Az 1994. január 1. és 2006. december 31. közötti idôszak eseteit retrospektíven vizsgáltuk. PRNP-ANALÍZIS Vérbôl kivont DNS-mintát vizsgáltunk. A genetikai vizsgálatot véletlenszerûen, a vizsgálható minta elérhetôsége alapján végeztük el, azaz nem volt a vizsgálat kritériuma a pozitív családi anamnézis. A vizsgálatot az irodalomban közölt módszerekkel Pozsonyban, Edinburghban, Münchenben, Bécsben, illetve az utóbbi idôszakban Budapesten végeztük 11, 13. 448 Kovács: Emberi prionbetegségek Magyarországon

NEUROPATOLÓGIA ÉS PRIONPROTEIN- IMMUNHISZTOKÉMIAI VIZSGÁLAT Az archívumban ôrzött formalinfixált és paraffinba ágyazott mintákat vizsgáltuk rutin hematoxilineozin festéssel és prionproteinimmunhisztokémiai vizsgálattal a 3F4 (monoklonális, 1:100, Dako) vagy 12F10 (monoklonális, 1:200, Cayman Chemicals) korábban részletezett módszer alkalmazásával 6. Most a kisagyi mintákat elemezzük, mert az itt látható prionprotein-immunpozitivitás jellemzô lehet az egyes alcsoportokra 6, 14. Incidencia A Eredmények Százötvenöt, Creutzfeldt Jakobbetegségben szenvedô beteg esetét vizsgáltuk, ezek közül 152 definitív és három valószínû Creutzfeldt Jakob-betegség a legújabb diagnosztikai kritériumoknak megfelelôen. A betegek közül 83 nô és 72 férfi volt. Az incidencia 0,3 és 2,4/1 millió fô/év között mozog, a középérték 1,2/1 millió fô/év (1.A ábra). CSALÁDI ANAMNÉZIS Huszonhét esetben találtunk hasonló neuropszichiátriai tünetegyüttessel járó betegséget a családban, közülük 16 esetben történt genetikai vizsgálat és találtunk mutációt. Az összesen 35, genetikailag igazolt E200K-mutációt hordozó, definitív Creutzfeldt Jakob-betegségben elhunyt beteg közül 20 esetben (57%) nem sikerült családi halmozódást bizonyítani. A GENETIKAI VIZSGÁLATOK EREDMÉNYE B C Incidencia/népsûrûség 1. ábra. Az 1994. január 1. és 2006. december 31. közötti idôszakban neuropatológiai vizsgálattal megerôsített Creutzfeldt Jakob-betegségben elhunyt esetek incidenciája éves lebontásban (A), illetve az összes esetszám (B) és 1 km 2 népsûrûségre viszonyított szám (C) megyénként (Budapest külön). Az oszlopgrafikonok fehér része a genetikai Creutzfeldt Jakob-eseteket reprezentálja. Az A képen a nyíl a kötelezô bejelentés évét (2001) jelzi Ötvenhat esetben történt genetikai vizsgálat, ezek közül 40 esetben mutációt észleltünk (71%). Harmincöt esetben az E200K, egy-egy esetben a V180I, V203I, P102L, D178N V129V és 96 bázispár-inszerciós PRNP-mutációt észleltük. Az E200K-mutációs esetekbôl 24 (68%) MM homozigóta volt a 129-es kodonnál, míg a többi MV heterozigóta. Tizenhat vizsgált beteg esetében nem találtunk mutációt (azaz sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegségnek tartható esetek), ezek közül 12 MM, három VV homozigóta és egy MV heterozigóta volt a 129-es kodonnál. A vizsgált 155 eset közül 33%-ban (n=51) tudtunk definitív genetikai Creutzfeldt Jakob-betegséget igazolni 5. Ennyi esetben derült fény PRNPmutációra (40 eset) és/vagy pozitív családi anamnézisre (11 eset). Hangsúlyozni kell, hogy a 155 esetbôl csak 56-ban tudtuk elvégezni a genetikai vizsgálatot. A többi igazolt Creutzfeldt Jakob-beteg esetében nem volt iatrogenitásra utaló adat, továbbá variáns Creutzfeldt Jakob-betegséget sem diagnosztizáltunk. Eredményeinket a 1. táblázatban foglaltuk össze. PRIONPROTEIN-IMMUNREAKTIVITÁS A KISAGYBAN Százhuszonhat esetbôl volt kisagyi minta szövettani vizsgálat céljára, a többi esetben egyéb anatómiai régió neuropatológiai vizsgálata alapján diagnosztizáltunk Creutzfeldt Jakob-betegséget. A klasszikus diffúz/szinaptikus mintázat mellett úgynevezett kuru típusú amyloid plakkokat észleltünk hat esetben, és nem amyloid tulajdonságú PrPplakkokat láttunk további öt esetben a kisagyban. Ideggyogy Sz 2007;60(11 12):447 452. 449

1. táblázat. A vizsgált tényezôk és esetszámok összefoglalása Tényezô Esetszám Százalék Összes vizsgált eset 155 100 Definitív Creutzfeldt Jakob-betegség 152 98 Valószínû Creutzfeldt Jakob-betegség 3 2 Pozitív családi anamnézis 27 17,4 Elvégzett PRNP-vizsgálat 56 36 PRNP-vizsgálat nem történt 99 64 Kisagyi minta PrP-immunhisztokémiai vizsgálata 126 81 Esetszám, ahol genetikai Creutzfeldt Jakobbetegség igazolható (pozitív családi anamnézis és/vagy PRNP-mutáció igazolása) 51 33 Elvégzett PRNP-vizsgálat 56 100 Mutáció igazolható 40 71 Mutáció nem igazolható 16 29 Kisagyi minta PrP-immunhisztokémiai vizsgálata 126 100 E200K-mutációra jellemzô minta 39 31 PRNP: prionproteingén; PrP: prionprotein. Harminckilenc mintában az E200K-mutációra jellemzô felszínre merôleges prionprotein-immunreaktív csíkolatot láttunk a kisagy molekuláris rétegében (2. ábra), azaz több esetben, mint amenynyiben mód volt genetikai vizsgálat elvégzésére. ÉLETKOR A HALÁL BEKÖVETKEZÉSEKOR A legfiatalabb beteg 31 éves, a legidôsebb 79 éves férfi. Az átlagéletkor (±standard deviáció) az összes esetre nézve 60,46±7,03 év. Pozitív a családi anamnézis és/vagy igazolt PRNP-mutáció mellett az átlagéletkor 57,18±6,47 év. Az E200K-mutációs genetikai Creutzfeldt Jakob-betegségben szenvedôk eseteiben az átlagéletkor 57,68±5,45 év. Ugyanez 63,36±6,69 azokban az esetekben, amelyekben nincs pozitív családi anamnézis, nincs PRNPmutáció vagy nem történt PRNP-vizsgálat. A Student-féle t-próba szignifikanciát (p<0,05) jelez az E200K-mutációt hordozó és az utóbbi, sporadikusnak tartható csoport között. A CREUTZFELDT JAKOB-BETEGSÉGBEN SZENVEDÔK FÖLDRAJZI ELOSZLÁSA Az ország hat megyéjében és Budapesten kiemelkedôen nagy a Creutzfeldt Jakob-betegségben elhunytak abszolút száma és incidenciája (1.B ábra). Azonban, ha az incidenciát az adott megye 1 km 2 - re jutó népsûrûségéhez viszonyítjuk, akkor Budapesten kis számot kapunk. A legmagasabb értéket Pest, Bács-Kiskun, Csongrád, Jász-Nagykun-Szolnok, Békés és Nógrád megyében észleltük (1.C ábra). Ehhez hasonló eloszlást mutatnak a definitív genetikai Creutzfeldt Jakob-betegségben elhunyt esetek is. Ha a definitív genetikai Creutzfeldt Jakob-betegségben elhunytak születési helyét vizsgáljuk, akkor az látható, hogy a betegek egy része olyan helyen született, ahol nagyobb a genetikai Creutzfeldt Jakob-betegség megjelenésének az aránya. Érdekes, hogy Budapestet nem számítva, az összes eset eloszlását tekintve a keleti megyékben 4,5-szer több eset fordult elô, mint a Dunántúlon. A B 2. ábra. Prionprotein-immunhisztokémiai vizsgálat. A Diffúz/szinaptikus típusú immunreaktivitás a kisagy molekuláris és granuláris rétegében (12F10 antitest, eredeti nagyítás: 200-szoros). B E200K-mutációs esetekben a szinaptikus immunpozitivitás mellett felszínre merôleges prionprotein-immunreaktív csíkolat látható a kisagy molekuláris rétegében 450 Kovács: Emberi prionbetegségek Magyarországon

Megbeszélés A 12 év alatt összegyûjtött, neuropatológiai vizsgálattal megerôsített Creutzfeldt Jakob-betegségben elhunytak betegségtípus szerinti és földrajzi eloszlását vizsgáltuk. Százötvenöt eset adatainak elemzésébôl négy fô eredmény emelhetô ki: 1. Magyarországon sporadikus és genetikai prionbetegség fordul elô, variáns és iatrogén Creutzfeldt Jakob-betegséget a közlemény elfogadásáig nem észleltek. 2. A genetikai prionbetegségek aránya Magyarországon nagyobb, mint a világirodalmi átlag. Adataink szerint legalább minden harmadik eset genetikai Creutzfeldt Jakob-betegség; az átlagos incidenciája (0,42/millió fô) is meghaladja a világirodalmi átlagot. Külön kiemelendô a 2006-os év, amikor 1,4/millió fô incidenciát észleltünk. 3. A genetikai Creutzfeldt Jakob-betegségben elhunytak több mint felénél hiányzik a pozitív családi anamnézis, azaz sporadikus esetként jelentik. 4. Magyarország egyes megyéiben és a keleti országrészben nagyobb a Creutzfeldt Jakob-betegség elôfordulási aránya. A prionbetegségeket élôben diagnosztizálva a klinikai tünetek konstellációját, a kórlefolyás dinamikáját, az EEG- és MR-vizsgálat eltéréseit, továbbá a liquor 14-3-3 fehérje pozitív reakcióját veszik figyelembe 2. Magyarországon mindezek a vizsgálatok elérhetôk a klinikusok részére. (A liquor 14-3-3 fehérje vizsgálatok Pozsonyban, illetve Bécsben történnek.) Önmagában egyik sem specifikus prionbetegségre, egybevetésükkel azonban valószínûsíthetô a diagnózis. Változatos klinikai képet lehet észlelni a genetikai prionbetegség formákban, továbbá sporadikus Creutzfeldt Jakob-betegségben is 15. Utóbbi esetekben a PRNP gén 129-es kodon polimorfizmusa, illetve a proteázrezisztens PrP Western blot vizsgálattal észlelt reakciója alapján legalább hat, jól elkülöníthetô klinikopatológiai fenotípus észlelhetô 16. Tehát csak a neuropatológiai vizsgálat ad egyértelmû választ arra, hogy melyik csoportba sorolható az eset. A neuropatológiai vizsgálatot miniszteri rendelet is elôírja (Magyar Közlöny 2001;59:3814.). Saját gyakorlatunkban is elôfordult, hogy prionbetegségnek tartott kórkép hátterében gyors lefolyású Alzheimer-kór, diffúz Lewy-test-betegség vagy encephalitis állt. Fordítva, Creutzfeldt Jakob-betegséget észleltünk például klinikailag multiszisztémás atrophiának vagy vascularis encephalopathiának véleményezett betegség hátterében. Az Európai Unió országaiban egymással együttmûködô felügyeleti rendszer mûködik, ennek Magyarország is része 17. A leggyakoribb genetikai prionbetegség az E200K pontmutációhoz köthetô Creutzfeldt Jakobbetegség és a D178N pontmutációhoz köthetô örökletes halálos insomnia vagy Creutzfeldt Jakobbetegség (a mutáns allélen a 129-es kodon pozíciójától függôen) 3. Egyes népcsoportokban kiemelkedôen nagy az E200K-mutáció elôfordulási aránya. Líbiai zsidók körében észlelték elôször, hogy nagyobb a Creutzfeldt Jakob-betegség incidenciája 18, 19. Eleinte a táplálkozási szokásaikra gyanakodtak, hiszen a surlókórt hordozó birkák szemgolyója, agya is szerepelt az étrendjükben. Genetikai vizsgálatokkal rámutattak, hogy az E200K-mutáció áll a háttérben 20. Szlovákia, Chile és Szicília is jelentett hasonló genetikai csoportosulásokat 21 25. Szlovákiában, ahol korán bevezették az E200K-mutáció vizsgálatát, a legutóbbi jelentés szerint 74% a genetikai Creutzfeldt Jakob-betegség aránya 26. Ez mindenképpen kiemelkedô a többi országéhoz képest, bár Izraelben 25,5%-ot és Olaszországban 17,7%-ot jelentettek 27, 28. Olaszországban a V210I PRNPmutáció a leggyakoribb 27. Saját eredményeink szerint Magyarországon az E200K-mutáció aránya nagyobb, mint más országokban. Megjegyzendô, hogy Szlovákiától eltérôen, számos más PRNPmutációt is észleltünk (V180I, V203I, D178N, 96 bázispár-inszerció, illetve a korábban már leírt P102L 29 és A117V Gerstmann Sträussler Scheinker-betegség 30 ). A genetikai prionbetegségek autoszomális domináns öröklôdésmenetet mutatnak. A pozitív családi anamnézis hiánya nem jelenti azt, hogy nincs mutáció. Gyakran nem kerül teljes alapossággal felvételre a családi anamnézis, vagy a betegség megjelenése elôtt más kórképben hunyt el a családtag. Mivel ritka a kórkép, ezért a penetranciavizsgálatok eredményei nehezen értékelhetôk. Két adat említhetô: Izraelben csaknem teljes az E200K-mutációval társuló Creutzfeldt Jakob-betegség penetranciája, míg Szlovákiában ez kisebb (59,5%) 26. A PRNP vizsgálata elôsegíti a klinikai diagnosztikát a betegségspecifikus mutáció igazolásával, továbbá a 129-es kodon konstellációjának ismerete alkalmas lehet a prognózis és a kórlefolyás meghatározására (például az MM homozigóták Creutzfeldt Jakob-betegségének rosszabb a prognózisa, mint az MV heterozigótáknak) 15. A mutációt hordozó családtagok esetében a jövôben szóba jöhet esetleg korai terápiás beavatkozás, még az idegrendszer károsodása elôtt. A földrajzi eloszlásban észlelt eltérések hátterében elsôsorban a szlovák populációval fennálló történelmi kapcsolatrendszer merül fel (például északi határvidék, bevándorlás az Alföld egyes részeire). A keleti és nyugati országrész közötti különbség szembetûnô, itt a genetikai háttér mellett a gazdasági Ideggyogy Sz 2007;60(11 12):447 452. 451

különbség is felvethetô (például mezôgazdaság dominanciája keleten). Ebbôl azonban nem lehet következtetéseket levonni az etiológiára vonatkozóan. Összefoglalásként megállapítható, hogy az E200K PRNP mutáció aránya Szlovákiához hasonlóan Magyarországon jelentôsen meghaladja a világirodalmi átlagot. A PRNP vizsgálata mérlegelhetô nehezen klasszifikálható neuropszichiátriai tünetegyüttes, illetve prionbetegség gyanúja esetén. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönettel tartozunk az eseteket referáló neurológusoknak, pszichiátereknek, patológusoknak és a betegek hozzátartozóinak. Hálásak vagyunk Druskóné Ágnes, Lenkeiné Mariann és Volnerné Erzsébet szövettani asszisztenseknek is. Bakos Ágnes, Minárovits János és László Lajos munkáját részben a GVOP-3.1.1.-2004-05-0237/3.0 számú pályázat támogatta. IRODALOM 1. Prusiner SB. Prions. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95: 13363-83. 2. Kovacs GG, Voigtlander T, Gelpi E, Budka H. Rationale for diagnosing human prion disease. World J Biol Psychiatry 2004;5:83-91. 3. Kovacs GG, Trabattoni G, Hainfellner JA, et al. Mutations of the prion protein gene phenotypic spectrum. J Neurol 2002;249:1567-82. 4. Kovacs GG, Puopolo M, Ladogana A, et al. Genetic prion disease: the EUROCJD experience. Hum Genet 2005; 118:166-74. 5. WHO. WHO manual for surveillance of human transmissible spongiform encephalopathies including variant Creutzfeldt-Jakob disease. Geneva: WHO; 2003. 6. Kovacs GG, Head MW, Hegyi I, et al. Immunohistochemistry for the prion protein: comparison of different monoclonal antibodies in human prion disease subtypes. Brain Pathol 2002;12:1-11. 7. Ironside JW. Pathology of variant Creutzfeldt-Jakob disease. Arch Virol Suppl 2000;143-51. 8. Ironside JW. Variant Creutzfeldt-Jakob disease: risk of transmission by blood transfusion and blood therapies. Haemophilia 2006;12(Suppl1):8-15. 9. Ironside JW, Bishop MT, Connolly K, et al. Variant Creutzfeldt-Jakob disease: prion protein genotype analysis of positive appendix tissue samples from a retrospective prevalence study. BMJ 2006 May 20;332(7551):1186-8. 10. Glatzel M, Abela E, Maissen M, Aguzzi A. Extraneural pathologic prion protein in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. N Engl J Med 2003;349:1812-20. 11. Kovacs GG, Lindeck-Pozza E, Chimelli L, et al. Creutzfeldt-Jakob disease and inclusion body myositis: abundant disease-associated prion protein in muscle. Ann Neurol 2004;55:121-5. 12. Kovacs GG, Laszlo L, Bakos A, et al. Increased incidence of genetic human prion disease in Hungary. Neurology 2005;65:1666-9. 13. Kovacs GG, Head MW, Bunn T, et al. Clinicopathological phenotype of codon 129 valine homozygote sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neuropathol Appl Neurobiol 2000;26:463-72. 14. Schulz-Schaeffer WJ, Giese A, Windl O, Kretzschmar HA. Polymorphism at codon 129 of the prion protein gene determines cerebellar pathology in Creutzfeldt-Jakob disease. Clin Neuropathol 1996;15:353-7. 15. Kovacs GG. Az emberi prionbetegségek genetikai háttere. [Genetic background of human prion diseases.] Ideggy Sz 2007;60(11 12):438-46. 16. Parchi P, Giese A, Capellari S, et al. Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects. Ann Neurol 1999;46:224-33. 17. Kovacs GG, Majtenyi K. Creutzfeldt-Jakob disease in Hungary. Folia Neuropathol 2005;43:279-85. 18. Kahana E, Alter M, Braham J, Sofer D. Creutzfeldt-Jakob disease: focus among Libyan Jews in Israel. Science 1974;183:90-1. 19. Goldgaber D, Goldfarb LG, Brown P, et al. Mutations in familial Creutzfeldt-Jakob disease and Gerstmann-Straussler-Scheinker s syndrome. Exp Neurol 1989;106:204-6. 20. Hsiao K, Meiner Z, Kahana E, et al. Mutation of the prion protein in Libyan Jews with Creutzfeldt-Jakob disease. N Engl J Med 1991;324:1091-7. 21. Mayer V, Orolin D, Mitrova E. Cluster of Creutzfeldt- Jakob disease and presenile dementia. Lancet 1977;2:256. 22. Goldfarb LG, Mitrova E, Brown P, Toh BK, Gajdusek DC. Mutation in codon 200 of scrapie amyloid protein gene in two clusters of Creutzfeldt-Jakob disease in Slovakia. Lancet 1990;336:514-5. 23. Mitrova E, Bronis M. Clusters of CJD in Slovakia: the first statistically significant temporo-spatial accumulations of rural cases. Eur J Epidemiol 1991;7:450-6. 24. Goldfarb LG, Brown P, Mitrova E, et al. Creutzfeldt-Jakob disease associated with the PRNP codon 200Lys mutation: an analysis of 45 families. Eur J Epidemiol 1991;7:477-86. 25. D Alessandro M, Petraroli R, Ladogana A, Pocchiari M. High incidence of Creutzfeldt-Jakob disease in rural Calabria, Italy. Lancet 1998;352:1989-90. 26. Mitrova E, Belay G. Creutzfeldt-Jakob disease with E200K mutation in Slovakia: characterization and development. Acta Virol 2002;46:31-9. 27. Ladogana A, Puopolo M, Poleggi A, et al. High incidence of genetic human transmissible spongiform encephalopathies in Italy. Neurology 2005;64:1592-7. 28. Gabizon R, Rosenmann H, Meiner Z, et al. Mutation and polymorphism of the prion protein gene in Libyan Jews with Creutzfeldt-Jakob disease (CJD). Am J Hum Genet 1993;53:828-35. 29. Majtenyi C, Brown P, Cervenakova L, et al. A three-sister sibship of Gerstmann-Straussler-Scheinker disease with a CJD phenotype. Neurology 2000;54:2133-7. 30. Kovacs GG, Ertsey C, Majtenyi C, et al. Inherited prion disease with A117V mutation of the prion protein gene: a novel Hungarian family. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70:802-5. 452 Kovács: Emberi prionbetegségek Magyarországon