Mindenekelőtt tisztelettel köszönöm Ferdinandy Péter bíztató szavait, kritikai megjegyzéseit és kérdéseit!

Hasonló dokumentumok
Prof. Dr. Pintér Erika egyetemi tanár Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Pécsi Tudományegyetem

Opponensi bírálat Tóth Attila: A kapszaicin receptor (TRPV1) farmakológiája és keringésélettani szerepe MTA doktori értekezéséről

Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában

Ca 2+ Transients in Astrocyte Fine Processes Occur Via Ca 2+ Influx in the Adult Mouse Hippocampus

Zárójelentés. A) A cervix nyújthatóságának (rezisztencia) állatkísérletes meghatározása terhes és nem terhes patkányban.

Hogyan lesznek új gyógyszereink? Bevezetés a gyógyszerkutatásba

Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Biofizikai és Sejtbiológiai Intézet

Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai

Membránpotenciál. Nyugalmi membránpotenciál. Akciós potenciál

Membránpotenciál, akciós potenciál

TDK lehetőségek az MTA TTK Enzimológiai Intézetben

MTA Doktori Értekezés tézisei. Tóth Attila

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Gyógyszerészeti neurobiológia. Idegélettan

Leukotriénekre ható molekulák. Eggenhofer Judit OGYÉI-OGYI

NÖVÉNYÉLETTAN. Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP /1/A

SZOCIÁLIS VISELKEDÉSEK

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

I. Spinális mechanizmusok vizsgálata

IONCSATORNÁK. Osztályozás töltéshordozók szerint: pozitív töltésű ion: Na+, K+, Ca2+ negatív töltésű ion: Cl-, HCO3-

FEJEZETEK AZ ÉLETTAN TANTÁRGYBÓL

Kutatási beszámoló ( )

KÉSZÍTETTE: BALOGH VERONIKA ELTE IDEGTUDOMÁNY ÉS HUMÁNBIOLÓGIA SZAKIRÁNY MSC 2015/16 II. FÉLÉV

Az agyi értónust befolyásoló tényezők

avagy az ipari alkalmazhatóság kérdése biotechnológiai tárgyú szabadalmi bejelentéseknél Dr. Győrffy Béla, Egis Nyrt., Budapest

OTKA ZÁRÓJELENTÉS. A vanilloid receptor-1 (TRPV1) szerepe a bőr élettani folyamatainak szabályozásában fiziológiás és patológiás állapotokban

Bírálat Dr. Tóth András Intracelluláris Ca2+ homeosztázis-változások hatásainak elemzése izolált szívpreparátumokon című MTA Doktori értekezéséről.

A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben. Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék

A kurzus organogramja. Bizottságok & Képzési eljárásrend

Az adenozin-dezamináz gátlás hatása az interstitialis adenozin-szintre eu-és hyperthyreoid tengerimalac pitvaron

Gyógyszerbiztonság a klinikai farmakológus szemszögéből

Érzékszervi receptorok

Dr. Csanády László: Az ioncsatorna-enzim határmezsgye: egyedi CFTR és TRPM2 csatornák szerkezete, működése c. MTA doktori értekezésének bírálata

-Két fő korlát: - asztrogliák rendkívüli morfológiája -Ca szignálok értelmezési nehézségei

Orvosi élettan. Bevezetés és szabályozáselmélet Tanulási támpontok: 1.

Fenntartó adag: az a gyógyszermennyiség, amely egy adott hatás állandó szinten tartásához szükséges: elimináció visszapótlása!

In Situ Hibridizáció a pathologiai diagnosztikában és ami mögötte van.

S-2. Jelátviteli mechanizmusok

A BIOLÓGIAI GYÓGY- SZEREK FEJLESZTÉSÉNEK FINANSZÍROZÁSA ÉS TERÁPIÁS CÉLTERÜLETEI

INTRACELLULÁRIS PATOGÉNEK

Maléth József. Az endoplazmás retikulum - plazma membrán mikrodomének szerepe az intracelluláris Ca 2+ szignalizáció szabályzásában

In vivo szövetanalízis. Különös tekintettel a biolumineszcens és fluoreszcens képalkotási eljárásokra

Egyetemi doktori (PhD) értekezés tézisei. Gyulladásos szöveti mediátorok vazomotorikus hatásai Csató Viktória. Témavezető: Prof. Dr.

Szignalizáció - jelátvitel

Immunológia alapjai. 10. előadás. Komplement rendszer

Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL

A sejtek közöti kommunikáció formái. BsC II. Sejtélettani alapok Dr. Fodor János

Az obezitás molekuláris és endokrin háttere: az endokannabinoidok szerepe

Receptorok és szignalizációs mechanizmusok

Az ioncsatorna fehérjék szerkezete, működése és szabályozása. A patch-clamp technika

Receptorok, szignáltranszdukció jelátviteli mechanizmusok

Egy idegsejt működése. a. Nyugalmi potenciál b. Transzport proteinek c. Akciós potenciál

XV. DOWN SZIMPÓZIUM Korszakváltás a klinikai genetikában

a. Nyugalmi potenciál b. Transzport proteinek c. Akciós potenciál. Nyugalmi potenciál. 3 tényező határozza meg:

Az ingerületi folyamat sejtélettani alapjai

TRIPSZIN TISZTÍTÁSA AFFINITÁS KROMATOGRÁFIA SEGÍTSÉGÉVEL

A klinikai vizsgálatokról. Dr Kriván Gergely

Opponensi vélemény. címmel benyújtott akadémiai doktori értekezéséről

Szívelektrofiziológiai alapjelenségek. Dr. Tóth András 2018

Elektrofiziológiai alapjelenségek 1. Dr. Tóth András

Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra.

KIRÁLIS GYÓGYSZEREK. Dr. Szökő Éva egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Gyógyszerhatástani Intézet

Az elmúlt években végzett kísérleteink eredményei arra utaltak, hogy az extracelluláris ph megváltoztatása jelentősen befolyásolja az ATP és a cink

SZTE Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Igazgató: Dr. Varró András egyetemi tanár

A plazminogén metilglioxál módosítása csökkenti a fibrinolízis hatékonyságát. Léránt István, Kolev Kraszimir, Gombás Judit és Machovich Raymund

EGYETEMI DOKTORI (Ph.D.) ÉRTEKEZÉS. Kapszaicin-receptor (TRPV1) agonisták vaszkuláris biológiai. hatásai. Czikora Ágnes

MINTATANTERV ÁLTALÁNOS ORVOSKÉPZÉS TANTERVE ÉS VIZSGARENDJE. Heti óraszám elmélet

19.Budapest Nephrologiai Iskola/19th Budapest Nephrology School angol 44 6 napos rosivall@net.sote.hu

2. A jelutak komponensei. 1. Egy tipikus jelösvény sémája 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék

Biológiai módszerek alkalmazása környezeti hatások okozta terhelések kimutatására

Molekuláris biológiai eljárások alkalmazása a GMO analitikában és az élelmiszerbiztonság területén

Orvosi élettan. Bevezetés és szabályozáselmélet Tanulási támpontok: 1.

Immunológia alapjai előadás. Az immunológiai felismerés molekuláris összetevői.

Kvalitatív elemzésen alapuló reakciómechanizmus meghatározás

Humán asztrociták. Nagyobb és komplexebb. idegrendszeri fejlődésben jelentős szerepű

Jelutak. 2. A jelutak komponensei Egy tipikus jelösvény sémája. 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék

A 035/14 referencia számú FELASA kurzus során megszerzendő képességek

4. Egy szarkomer sematikus rajza látható az alanti ábrán. Aktív kontrakció esetén mely távolságok csökkenése lesz észlelhető? (3)

Az Idegsebészeti Szövetbank jelentősége a neuro-onkológiai kutatásokban

Tüdő adenocarcinomásbetegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a PD-L1 és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása

KÉRDŐÍV AZ EGYETEMI DOCENSI PÁLYÁZATOK ELBÍRÁLÁSÁNAK SZEMPONTJAIHOZ. A PÁLYÁZÓ NEVE: Dr. Remport Ádám Születési éve: 1959

Transzportfolyamatok a biológiai rendszerekben

Szervezetünk védelmének alapja: az immunológiai felismerés

AZ ANATÓMIA, SZÖVET- ÉS FEJLŐDÉSTAN TANTÁRGGYAL KAPCSOLATOS TANULMÁNYI INFORMÁCIÓK 2014/2015-ös tanév, I. félév, II. évfolyam FOK

ÖSSZ-TARTALOM. 1. Az alapok - 1. előadás 2. A jelutak komponensei 1. előadás 3. Főbb jelutak 2. előadás 4. Idegi kommunikáció 3.

Immunológia alapjai előadás Az immunológiai felismerés molekuláris összetevői. Az antigén fogalma. Antitestek, T- és B-sejt receptorok:

Az áramlási citométer és sejtszorter felépítése és működése, diagnosztikai alkalmazásai

Immunológia alapjai előadás. Az immunológiai felismerés molekuláris összetevői

NÖVÉNYGENETIKA. Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP /1/A

Orvosi élettan. Bevezetés és szabályozáselmélet Tanulási támpontok: 1.

Membránszerkezet, Membránpotenciál, Akciós potenciál. Biofizika szeminárium

A harkányi gyógyvízzel végzett vizsgálataink eredményei psoriasisban között. Dr. Hortobágyi Judit

A Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar közleménye a I. félévére meghirdetett kötelezı tanfolyamokról

A diabetes hatása a terhes patkány uterus működésére és farmakológiai reaktivitására

3.1.5 megint nincs megcímezve, a megfelelő négy al-alfejezet sav-bázis egyensúllyal és a vas ionok hatásával foglalkozik.

A juxtaglomeruláris apparátus jelátviteli mechanizmusai a macula densán keresztül és azon túl

BESZÁMOLÓ. Korodi Mónika

Lehetıségek a thrombosis prophylaxis és kezelés hatékonyságának monitorozásában

A brnói Mendel Egyetem a Metallomic Scientific Network elindítója

Oktatói önéletrajz Dr. Droppa Magdolna

Átírás:

DEBRECENI EGYETEM Általános Orvostudományi Kar Kardiológiai Intézet Igazgató: Prof. Dr. Édes István egyetemi tanár Tel. / Fax: 52-255-928 UNIVERSITY OF DEBRECEN Faculty of Medicine Institute of Cardiology Director: Prof. Dr. István Édes M.D., Ph.D., D.Sc. Phone / Fax: 36-52-255-928 Klinikai Fiziológiai Tanszék Tanszékvezető: Prof. Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár pappz@med.unideb.hu Tel. / Fax: 52-255-978 Division of Clinical Physiology Head of division: Prof. Dr. Zoltán Papp M.D., Ph.D., D.Sc. pappz@med.unideb.hu Phone / Fax: 36-52-255-978 Hungary, 4032 Debrecen, Móricz Zsigmond krt. 22., e-mail: klinfiz@med.unideb.hu Prof. Dr. Ferdinandy Péter egyetemi tanár Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet Semmelweis Egyetem Mindenekelőtt tisztelettel köszönöm Ferdinandy Péter bíztató szavait, kritikai megjegyzéseit és kérdéseit! A disszertációban nem szereplő további első- és utolsó szerzős közleményeimmel kapcsolatban azok disszertációból kihagyásának oka az, hogy a szívizom kontraktilitás biokémiai alapjai, a vesefunkció megtartásának genetikai háttere kevéssé illeszkedett a disszertáció által megcélzott témakörbe. A bírálónak teljesen igaza van abban a tekintetben, hogy a preklinikai gyógyszerfejlesztés folyamatának teljes vertikumát felölelő munka nagy kihívás volt, és abban is, hogy a molekulafejlesztést követő szerveket, élő állatokat felölelő kutatásokban nem a hagyományos fájdalomcsollapítás volt a cél. Ennek talán prózai oka, hogy itthon a Debreceni Egyetem Kardiológiai Intézetében helyezkedtem el. Azt is be kell őszintén vallanom, hogy eleinte itt is a neuronális TRPV1 által mediált vazodilatatív hatás vizsgálata volt az elsődleges célom. A dilatatív hatás azonban nehezen tettenérhetőnek bizonyult izolált ereken. Sőt, bizonyos erek esetében következetesen teljes vazokonstrikciót váltott ki a TRPV1 stimulálása. Ez a konstriktív hatás adott munkát számomra az elmúlt évtizedben és vezetett el ezen disszertáció elkészítéséhez. A részletes bírálatban kapott kérdésekre válaszolva: talán túlzás volt a szakmai indíttatás ilyen jelentős szerepben való említése. A disszertáció írása során szükségszerűen számot vetettem a múltammal és ezen mérföldkövek bemutatását fontosnak tartottam. A bíráló felidézte azt a megállapításomat, hogy a kapszaicin hatékonysága a TRPV1-en visszavethette a receptoron történő gyógyszerfejlesztést. Ezen kijelentést én úgy értettem, hogy a TRPV1-en ható, kapszaicin kötőhelyhez kötödő ligandok fejlesztése ugyan kitűnően alkalmas a receptor aktivitás szabályozására, de ez nem biztos, hogy ez egybeesik a receptor élettani szabályozásának mechanizmusával. Ezt a megállapítást három érv támogathatja. (1) A TRPV1 kapszaicin kötőhelyén ható molekulák klinikai sikere erősen kétséges. A hipertermia komoly mellékhatásnak bizonyult, amely jelentősen megkérdőjelezte a klinikai bevezetést. Ennek kapcsán megemlíteném, hogy

Szolcsányi professzor Úr még a receptor kutatásának hajnalán, az 1970-es évek közepén leírta a kapszaicin receptor hőháztartásaban betöltött szerepének jelentőségét, azonban a knock out egérmodell nem megfelelő originális jellemzése ezen eredményeket a klinikai mellékhatások megjelenéséég jelentősen háttérbe szorította. A lényeg, hogy a kapszaicin kötőhelyen ható antagonisták nem várt (szerintem on-target) mellékhatással rendelkeznek. (2) Elképzelhető, hogy a TRPV1 fájdalom kialakulása szempontjából releváns élettani szabályozása nem a kapszaicin kötőhelyen valósul meg. Ezt alátámaszthatja az a tény, hogy a TRPV1 konzervált szekvenciája mellett a nyulak és madarak kapszaicin-érzéketlensége nem jelenti azt, hogy ezek a receptorok ezen élőlényekben nem funkcionálisak. Számomra ez inkább azt támogatja, hogy a TRPV1 élettani szerepét tekintve a kapszaicin kötőhely vanilloidkötésben fontos térszerkezete kevéssé jelentős. (3) A TRPV1 az utóbbi évtized kutatásai során egy olyan multimodális receptornak bizonyult, amelynek aktivitását számos fizikai és kémiai hatás modulálhatja. Ezen hatások közül a kapszaicin kötőhely általi moduláció csak az egyik lehetőség. Élettani körülmények között ez a modalitás kisebb jelentőségű lehet, míg a farmakológiai erőfeszítések túlnyomó többsége erre irányult. Lehet, szerencsésebb lett volna más regulációs mechanizmust tekinteni a gyógyszerfejlesztés alapjának, ami elvezethetett volna mellékhatás nélküli fájdalomcsillapítók azonosításához. A Scotland és munkatársai által írt közlemény bemutatásakor valóban elírtam a vazokonstriktív hatást vazodilatációra, jóllehet a hivatkozás bemutatásakor egyértelműen a konstriktív hatásra utaltam. A 19. ábra esetében valóban lehetett volna informatívabb és a 27. árbán sem jelöltem a paneleket, továbbá a módszerek fejezetben is bemutathattam volna valamennyi, a disszertációban előforduló módszert. Mindezen hiányosságokat sajnálom. Válaszok a konkrét kérdésekre: 1. kérdés: Sikerült-e klinikailag hatékony molekulákat terveznünk a molekuláris farmakológiai programban? Mindhárom bíráló közös kérdése ez. A kérdésre a rövid válasz az, hogy tudtommal nem. Ugyanakkor szeretném hangsúlyozni, hogy a ligandok jelentős részében szabadalmi bejelentés történt, amelynek hasznosításáról nincsenek információim. További ipari alkalmazást jelenthet, hogy a metodika, a szerkezeti információ egyaránt segíthette mások erőfeszítéseit. Ennek megítélésekor érdemes azt is figyelembe venni, hogy nagyon kevés originális molekula kerül klinikai alkalmazásra napjainkban, nagyon keveseknek adatik meg az, hogy közvetlenül hozzájárulhassanak a gyógykezelés fejlődéséhez ilyen módon. 2. kérdés: Az eddig ismert modalitások és a TRPV1 antagonisták hipertermiás hatásának összefüggése: A TRPV1 hipertermiás hatásainak oka és mechanizmusa szerintem még mindig kevéssé értett terület. Jómagam is részt vettem egy olyan molekula in vitro vizsgálatában (JYL-1421), amelynek tulajdonságait ezen modalitásra épülő elmélet alátámasztására hozzák fel.

Ugyanakkor a saját kísérleti eredményeim szerint ez a molekula nem olyan hatásokkal rendelkezik, mint amit tulajdonítanak neki. Ílymódon nemhogy támogatná, hanem cáfolja a vele kapcsolatban megalapozott elméletet. 3. kérdés: Összefüggés a TRPV1 ligandok hatás-kinetikája és penetranciája között. A TRPV1-re gyakorolt agonista hatás kinetikájában a penetrancia szerintem csak az egyik fontos tényező, de emelett szerepet játszanak további tulajdonságok, mint a ligandok érzékenysége a receptor foszforilációját tekintve, azon membrán tulajdonságai, amibe a TRPV1 beilleszkedik és a TRPV1 más fehérjékkel történő interakciója is. Egyszerűen fogalmazva nem kérdés számomra, hogy a kapszaicin kötőhely eléréséhez a molekuláknak a membránba történő beépülése, penetranciája szükséges, azonban ez csak egy szükséges, de sokszor nem elegendő feltétele a TRPV1 aktiválásának. 4. kérdés: A parciális agonizmus-antagonizmus hiánya a gyógyszerfejlesztési stratégiákból. Hitem szerint ennek egyik oka a gyógyszerfejlesztés folyamatában keresendő: olyan molekulákra könnyű a nagyszámú molekula tesztelést megvalósítani, amelyek tiszta agonista, vagy antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek. A másik, hogy ezen ligandok élettani hatásainak megjóslása talán egyszerűbbnek tűnhet. A TRPV1 esetében azonban hitem szerint a receptor stimulációjának egészséges körülmények között megfigyelhető mértékben történő rögzítése megoldást jelenthetne a hipertermia és a fájdalomcsillapításban is, hiszen az egészséges állapotban nincs se hipertermia, se fájdalom. Ennek megfelelően a mellékhatások megjelenése nélkül lehetne a TRPV1 túlzott aktivációjának következményeként megjelenő fájdalmat csökkenteni. 5. kérdés: Az anandamid és a TRPV1 összefüggései. Az anandamid élettani hatásai a TRPV1-re vitatott területnek tekinthetőek. Egyfelől az anandamid kétségtelenül képes hatni a TRPV1-re, azonban az anandamid hatásainak kifejtéséhez a koncentrációjának a mikromoláris tartományban kell lennie. Adataink szerint az anandamid ebben az esetben egy részleges agonistaantagonista hatást vált ki, amelynek során a TRPV1 ráadásul gyorsan deszenzitizálódik, nem csak anandamidra, hanem a teljes agonista kapszaicinre is. Ez a részleges antagonizmus felveti, hogy megfelelő anandamid koncentrációk mellett a TRPV1 egyéb útvonalakon keresztüli aktiválhatósága csökkenhet. Ettől függetlenül pedig az is fontos elem, hogy az anandamid a TRPV1-et expresszáló sejtek jelentős részében más kannabinoid receptorokon keresztül megvalósuló hatással is befolyásolhatja a TRPV1 működését. Összességében azt mondanám, hogy az anandamid biztosan hat a TRPV1-et expresszáló sejtekre, amely hatás még a TRPV1 válaszkészséget is érintheti, azonban ez nem feltétlenül jelenti azt, hogy a hatás közvetlenül a TRPV1-re hatva valósul meg. 6. kérdés: A bíráló észrevette, hogy a TRPV1 knock out egerek esetében a kapszaicin a mikromoláris tartományban dilatatív hatással van. A disszertáció benyújtását követően egyik kísérletsorozatban a kapszaicin hatásait tanulmányoztuk a feszültségfüggő Ca 2+ csatornára, és azt találtuk, hogy a

kapszaicin a csatornát ebben a koncentráció tartományban (nagyjából 3 mikromoláris EC 50 értékkel) gátolja. Ez teljességgel összhangban van azzal, hogy a TRPV1-et nem expresszáló sejtekben ez a Ca 2+ csatorna gátló hatás vált láthatóvá és dilatációhoz vezetett. 7. kérdés: Az intracelluláris Ca 2+ koncentráció meghatározása izolált erekben. Az erekben történő intracelluláris Ca 2+ koncentráció meghatározás a tenyésztett sejtekhez hasonlóan FURA-2 fluoreszcencia intenzitás változásának mérésén alapult. Az izolált ereket 10 mg/ml BSA jelenlétében a KREBS oldatban töltöttük 45-70 percig, majd a kísérleteket mosás után végeztük. A fluoreszcens mikroszkóp felbontása sajnos nem engedte meg a sejtenkénti analízist, így az adatokat az érfalban bekövetkező floureszcencia intenzitások arányaként adtuk meg. 8. kérdés: A TRPV1 stimuláció vazokonstriktív hatásainak mechanizmusa. A TRPV1 vazokostrikciós hatásának magyarázatául adataink szerint elégséges az intracelluláris Ca 2+ emelkedése, a kontrakció során nem figyeltünk meg változást a kontrakció intracelluláris Ca 2+ érzékenységében. Ilyen tekintetben a TRPV1 aktiválása során megfigyelt vazokonstrikció nagyban hasonlított a magas extracelluláris K + alkalmazásakor látható válaszokra. A TRPV1 aktiválódását követően tehát a csatornán keresztül Ca 2+ ionok áramlanak be a simaizomsejtekbe, amelyek erre konstrikcióval válaszolnak. Érdemes talán megjegyezni, hogy az aktivált TRPV1-en keresztül Na + ionok is beáramlanak, amelyek a Ca 2+ -mal együtt depolarizációt is okozhatnak, mely depolarizációs hatás a feszültségfüggő csatornák, elsősorban a feszültségfüggő Ca 2+ csatorna megnyílásához is vezethet, ami további Ca 2+ beáramlással járhat. Eredményeink szerint ez a folyamat is jelentősen hozzájárulhat a vazokonstrikcióhoz. 9. kérdés: Milyen kórállapotokban lehet jelentős a TRPV1 aktiválásakor megfigyelhető vazokonstrikció? Azt gondolom, hogy olyan körülmények között, amikor az értónus emelésére lenne szükség és a hagyományos kezelési lehetőségek eredménytelenek. Ilyen lehet például a sokk, amikor a hipotenzió csökkentésére optimálisnak tűnik egy olyan szer, ami nem befolyásolja a szívritmust közvetlenül és nincs szüksége a betegség által érintett intracelluláris jelátviteli útvonalakra. Ebben az esetben a receptoron keresztül közvetlenül belépő Ca 2+ alkalmas lehet arra, hogy a simaizomsejtekben szelektíven emelje a Ca 2+ koncentrációt és fokozza az értónust. Ehhez persze a simaizomsejteken specifikusan ható agonistákra lenne szükség. A kérdések megválaszolása után még egyszer köszönöm Ferninandy Péter bírálatát és tisztelettel kérem válaszaim elfogadását! Debrecen, 2014. április 7. Üdvözlettel:

Tóth Attila