Hepatocellularis carcinoma

Hepatocellularis carcinoma

Orvosi Hetilap kiskönyvtára 3. Sorozatszerkesztő Fehér János

Hepatocellularis carcinoma Szerkesztette Fehér János Lengyel Gabriella AKADÉMIAI KIADÓ, BUDAPEST

Megjelent a Bayer Hungaria Kft. a Schering-Plough Hungary Kft. (az MSD cégcsoport tagja) és a Roche Magyarország Kft. támogatásával A kötet szerzői Dank Magdolna, Doros Attila, Fehér János, Fehérvári Imre, Gervain Judit, Hagymási Krisztina, Jakab Zsuzsa, Kapcsulik Péter, Kiss András, Kovalszky Ilona, Lengyel Gabriella, Lotz Gábor, Pár Alajos, Schaff Zsuzsa, Szalay Ferenc, Tornai István, Tulassay Zsolt A fedélen Schaff Zsuzsa és munkatársai szövettani ábrái találhatók. ISBN 978 963 05 8988 8 Kiadja az Akadémiai Kiadó, az 1795-ben alapított Magyar Könyvkiadók és Könyvterjesztők Egyesülésének tagja 1117 Budapest, Prielle Kornélia u. 19. www.akademiaikiado.hu Első magyar nyelvű kiadás: 2010 Akadémiai Kiadó, 2010 Minden jog fenntartva, beleértve a sokszorosítás, a nyilvános előadás, a rádió- és televízióadás, valamint a fordítás jogát, az egyes fejezeteket illetően is. A kiadásért felelős az Akadémiai Kiadó Zrt. igazgatója Felelős szerkesztő: Tárnok Irén Termékmenedzser: Egri Róbert Nyomdai előkészítés: CompLex Kiadó Kft. DTP-csoport A nyomdai munkálatokat az Akadémiai Nyomda Kft. végezte Felelős vezető: Ujvárosi Lajos Martonvásár, 2010 Kiadványszám: TK100030 Megjelent 10,25 (A/5) ív terjedelemben ISSN 2060-5617 Printed in Hungary

Tartalomjegyzék Előszó... 7 Hepatocellularis carcinoma: előfordulás, kórokok, biomarkerek Fehér János dr., Lengyel Gabriella dr.... 9 A hepatocellularis carcinoma tünetei A diagnosztika és a szűrés laboratóriumi vizsgálatai Gervain Judit dr.... 23 Képalkotó vizsgálatok a hepatocellularis carcinoma szűrésére Jakab Zsuzsa dr.... 29 Az elsődleges májrák molekuláris biológiája Hagymási Krisztina dr., Tulassay Zsolt dr.... 43 A hepatocellularis carcinoma a makroszkópiától a molekuláris patológiáig Schaff Zsuzsa dr., Kovalszky Ilona dr., Lotz Gábor dr., Kiss András dr.... 55 Hepatitis B-vírus- (HBV-) infekció és hepatocarcinogenesis Pár Alajos dr.... 71 A hepatitis C-vírus-fertőzés és hepatocarcinogenesis Szalay Ferenc dr.... 91 A környezeti tényezők szerepe a hepatocellularis carcinoma kialakulásában Tornai István dr.... 103

6 Tartalomjegyzék Kombinált interferon-ribavirin kezelés és a hepatocellularis carcinoma előfordulása Lengyel Gabriella dr., Fehér János dr.... 113 A hepatocellularis carcinoma intervenciós radiológiai kezelése Doros Attila dr.... 123 Hepatocellularis carcinoma sebészeti onkológiája Kupcsulik Péter dr.... 133 Hepatocellularis carcinoma és májtranszplantáció Fehérvári Imre dr.... 143 A primer hepatocellularis rák kezelése Dank Magdolna dr.... 151 Rövidítések... 161

Előszó Tisztelt Olvasóink! Az Orvosi Hetilap kiskönyvtárának harmadik kötete a hepatocellularis carcinoma témakörében a legújabb ismereteket foglalja össze. 2008-ban Fehér János professzor úr, az Orvosi Hetilap főszerkesztője a Markusovszky Lajos Alapítvány kuratóriuma, az Orvosi Hetilap Szerkesztőbizottsága és az Akadémiai Kiadó támogatásával azzal a céllal indította útjára a sorozatot, hogy az Orvosi Hetilap reguláris számaiban egy témakörben már megjelent dolgozatokat csokorba gyűjtve nyújtsa át az olvasóknak. Az elsődleges májrák aktuális téma, mert előfordulási gyakorisága világszerte hazánkban is nő, a rosszindulatú betegségek között az ötödik-hatodik leggyakoribb megbetegedés a világon. Prognózisa a diagnosztika és a terápia utóbbi években bekövetkezett fejlődése miatt jelentősen javult. A diagnosztikai módszerek érzékenységének és tárházának növekedése lehetőséget biztosít a minél korábbi felismeréshez, és a betegek gyógyulásához. A korai felismerés az alapja annak, hogy időben alkalmazzuk a rendelkezésre álló terápiás lehetőségeket vagy azok kombinációját. A könyvben kitűnő szakemberek foglalják össze az elsődleges májrák epidemiológiáját, kórokait, klinikai jellemzőit és szűrésének fontosságát. A szerzők ismertetik a hepatocellularis carcinoma molekuláris biológiáját, molekuláris patológiáját, a steatosis, cirrhosis, májrák pathomechanizmusát. Betekintést adnak a hepatitis B- és C-vírus onkogén szerepével foglalkozó irodalomba, ismertetik a carcinogenezis molekuláris mechanizmusát, a fertőzések direkt és indirekt hatásait, a környezeti tényezők szerepét. Áttekintik a carcinomaprevencióban fontos szerepet játszó kombinált interferon- és ribavirinkezelés hatásosságát. A mindennapi gyakorlat számára alapvető fontosságú képalkotó vizsgálatok összefoglalása mellett megismertetnek az invazív radiológia diagnosztikai és terápiás lehetőségeivel is. A terápia első helyén időben történő felismeréskor a sebészeti beavatkozás áll. Az elsődleges májrák sebészeti onkológiája és a

8 Előszó májtranszplantáció indikációja, a májrák kezelésének barcelonai stádium beosztása és annak gyakorlati jelentősége sok új ismerettel gazdagítja az olvasót. A könyvet messzemenően ajánlom családorvosoknak, belgyógyászoknak, gasztroenterológusoknak, sebészeknek, államvizsgára és szakvizsgára készülő hallgatók, kollégák részére is hasznos segítséget nyújt a felkészüléshez. A kötetet Fehér János professzor úrral együtt szerkesztettük volna. Tragikus hirtelenséggel, váratlanul bekövetkezett halála megakadályozta abban, hogy az általa féltő gonddal összegyűjtött és összeállított dolgozatok szerkesztését befejezze. Sokunk tanítómestere Ő. Embersége, bölcsessége, szeretetteli egyénisége soha nem felejthető, mérték és útmutató tanítványai és munkatársai számára. Emlékének ajánlom az Orvosi Hetilap kiskönyvtárának ezen kötetét. Budapest, 2010. július 18. Dr. Lengyel Gabriella

Rövidítések AFP alfa-fetoprotein AFP-L3 Lens culinaris agglutinin-reactive AFP ALT alanin-aminotranszferáz AP-1 aktiváló protein-1 AST aszpartát-aminotranszferáz CCC cholangiocellularis carcinoma CEA carcinoembryonalis antigén CK citokeratin COX-2 ciklooxigenáz-2 CpG citozin-guanin dinukleotid CRP C-reactív protein CT komputertomográf (computed tomography) CTA CT-angiográfia ctace konvencionális kemoembolisatio (conventional transarterial chemoembolisation) CTAP CT-arterioportográfia CTGF kötőszöveti növekedési faktor (connective tissue growth factor) CTHA CT-hepaticoarteriográfia CSF kolóniastimuláló faktor DCP des-gamma carboxyprothrombin DEB gyógyszerkibocsátó gyöngyök (drug eluting beads) DNS dezoxyribonukleinsav ECOG Eastern Cooperative Oncology Group ET-1 endothelin 1 FNH fokális nodularis hyperplasia GGT gamma-glutamiltranszpeptidáz GLDH glutamát dehidrogenáz GP73 Golgi-protein-73 HBcAg hepatitis B-mag-antigén

162 Rövidítések HBeAg hepatitis-b e antigén HBIG hepatitis B-vírus-specifikus immunglobulin HBsAg hepatitis B felszíni antigén HBV hepatitis B-vírus HCA hepatocellularis adenoma HCC elsődleges májrák (hepatocellularis carcinoma) HCV hepatitis C-vírus HDV hepatitis D-vírus HGDN magas fokozatú diszplasztikus nodulus HGF hepatocytanövekedési faktor HSA hepatocytaspecifikus antitest IFN interferon IGF-I inzulinszerű növekedési faktor I. (insulin-like growth factor I) IGFR2 inzulinszerű növekedési faktor-2 receptor LAM lamivudin LDH laktátdehidrogenáz LEF/TCF4 lymphoid erősítő faktor/t-sejt-faktor protein LGDN alacsony fokozatú diszplasztikus nodulus LRN nagy regeneratív nodulus MDCT multidetektoros CT MELD végstádiumu májbetegségek matematikai modellje (Model for End Stage Liver Disease) MMP mátrixmetalloproteináz MMPs mátrixmetalloproteinázok MMR DNS-mismatch repair MR mágneses rezonanciás vizsgálat (magnetic resonancy imaging) MRN makroregeneratív nodulus NAFL nem alkoholos zsírmáj (non-alcoholic fatty liver) NAFLD nem alkoholos zsírmájbetegség NASH nem alkoholos steatohepatitis NF-κB nukleáris faktor-κb NR nem reagáló PDGF vérlemezke-eredetű növekedési faktor (platelet-derived growth factor) PEI perkután alkoholos infiltráció PIFKA II kóros plazmaprotein (protein induced by vitamin K absence or antagonist II) PIIINP prokollagén-iii (N-terminal pro-peptide of collagen type III) PPAR-δ peroxiszómaproliferátor-aktivált receptor-δ PTEN foszfatáz- és tenzinhomológ RFA rádiófrekvenciás ablatio (radiofrequency ablation)

Rövidítések 163 ROS SCCA SPIO SVR TACE TAE TGF-α TGF-β1 TGFβ TIMPs TNF-α UKA UNOS VEGF WHO oxigénalapú szabad gyökök (reactive oxygen species) laphámsejtes carcinoma antigén (squamous cell carcinoma antigén) superparamágneses vas-oxid tartós vírusválaszt mutató transzarteriális kemoembolizáció embolizatio (transarterial embolisation) transzformáló növekedési faktor-α transzformáló növekedési faktor-β1 epidermalis növekedési faktor-β szöveti eredetű metalloproteinázgátlók (tissue inhibitors of metalloproteinases) tumornekrózis-faktor-α ultrahang-kontrasztanyagok az Egyesült Államok transzplantációs szervezete vascularis endothelialis növekedési faktor (vascular endothelial growth factor) World Health Organisation

Az első és egyetlen elfogadott szisztémás keze-elés, mely szignifikánsan meghosszabbítja a teljes es túlélést hepatocellularis karcinómában 1 Innováció a betegekért 5 éve Röviditett Alkalmazási előirás: Nexavar 200 mg filmtabletta ATC kód: L01XE05 Hatóanyag: 200 mg szorafenib filmtablettánként (szorafenib-tozilát formájában). Terápiás javallatok: A Nexavar olyan, előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában szenvedő betegek kezelésére javasolt, akiknél a korábbi interferon-alfa, illetve interleukin-2 alapú terápia hatástalan volt, illetve akik ilyen kezelésre alkalmatlannak tekinthetők. A Nexavar a hepatocellularis carcinoma kezelésére javasolt. Adagolás és alkalmazás: A Nexavar-kezelésnek a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell történnie. A javasolt adagja felnőtteknek 400 mg naponta kétszer. Étkezések között vagy alacsony zsírtartalmú étellel ajánlatos bevenni. A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikailag kedvező hatású, illetve amíg tűrhetetlen toxicitás lép fel. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Mellékhatások: Lymphopenia, hypophosphataemia, haemorrhagia, hypertonia, hasmenés, hányinger, hányás, kiütés, alopecia, kéz-láb szindróma, erythaema, viszketés, kimerültség, fájdalom, fokozott amiláz- és lipázaktivitás, leukopenia, neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, anorexia, depresszió, perifériás szenzoros neuropathia, tinnitus, rekedtség, székrekedés, stomatitis, dyspepsia, dysphagia, száraz bőr, hólyagos dermatitis, akne, a bőr hámlása, ízületi fájdalom, izomfájdalom, veseelégtelenség, merevedési zavar, asthenia, láz, influenza-szerű megbetegedés, testsúlycsökkenés, átmeneti transzaminázaktivitás-fokozódás. GYK Kiadhatóság: Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. Forgalomba hozatali engedély jogosultja: Bayer Schering Pharma AG 13342 Berlin, Németország. Forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/06/342/001 Forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. július. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! Bruttó fogyasztói ár: 1.006.092 Ft. TB támogatás mértéke: kiemelt indikációhoz kötött támogatási kategória (37/c és 41. pont alapján). TB támogatás összege kiemelt indikációhoz kötött támogatás alapján: 1.005.792 Ft. Térítési díj: 300 Ft A 32/2004 ESzCsM rendelet 2. sz. melléklet kiemelt indikációhoz kötött támogatás alapján: 37/c pont: Metasztatizáló vesesejtes karcinóma (MRCC) kezelésére interferon vagy IL 2 kezelést követően, a folyamat WHO kritériumok szerint definiált progressziójáig a finanszírozási eljárásrendekről szóló miniszteri rendeletben meghatározott finanszírozási protokoll alapján a kijelölt intézmény urológus vagy klinikai onkológus szakorvosa az OEP által közleményben közzétett gyógyszereket. 41. pont: Intermedier vagy előrehaladott stádiumú [a barcelónai klasszifikáció szerinti (Barcelona Clinic Cancer Staging Classification - BCLC) B, C stádium], szövettanilag igazolt hepatocellularis carcinomában (BNO: C22.0) szenvedő, jó májfunkcióval (Child Pugh szerinti A stádiumú) rendelkezõ, megfelelő általános állapotú (ECOG 0-2) beteg kezelésére, amennyiben az előzetes lokoregionális terápia nem hoz megfelelő eredményt, vagy a beteg lokoregionális terápiára nem alkalmas, onkológus, intervenciós radiológus, hepatológus és sebész szakorvos dokumentált közös döntése alapján, a folyamat WHO-kritériumok szerinti progressziójáig a kijelölt intézmény onkológus szakorvosa az OEP által közleményben közzétett gyógyszereket. A mindenkori aktuális árak és a centrumok listája a www.oep.hu oldalon található. 1. Lopez P M et al: Systematic review: evidence-based management of hepatocellular carcinoma an updated analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23(11):1535-1547. Bayer Hungária Kft., 1123 Bp., Alkotás u. 50. Tel.: 1-487-41-00, Fax: 1-212-15-74 per os L.PH.SM.Nexavar.2010-11-30.1739