A Crohn-betegségben zajló immunológiai folyamatok áttekintése A bél nyálkahártyájában számos immunológiailag aktív sejt van, melyek a bél üregébõl a bélfalba bekerülõ idegen anyagok (antigének) ellen védekezõ folyamatokat indítanak el. Egészséges szervezetben a károsító baktérium, vírus vagy egyéb anyag a falósejtbe (makrofág) kerül, mely jelzéseket ad a készenlétben álló fehérvérsejteknek (limfociták). Ezután egy széleskörû védekezõ rendszer indul be, egy bonyolult láncreakció, melynek során a készenlétben álló limfociták aktívvá válnak, az aktivált sejtek ún. mediátoranyagokat (pl. interleukinok=il, tumor nekrózis faktor=tnf) termelnek, melyek végül az antigént hatástalanítják. Ezek a védekezõ folyamatok a behatoló baktérium, vírus vagy egyéb károsító tényezõ elpusztítása után lefékezõdnek, majd megszûnnek. A bél immunológiai védekezése nem más, mint hasznos gyulladás, melyet az immunológiailag aktív sejtek irányítanak. Jó példa erre a Salmonella-fertõzés, amikor a kórokozó hasmenést, lázat, rossz közérzetet vált ki, a gyulladásos folyamatok végül elpusztítják a kórokozót. Gyakran gyógyszerre sincs szükség, a beteg magától meggyógyul. Crohn-betegségben ezek a védekezõ folyamatok a saját hasznos bélbaktériumok ellen irányulnak, a gyulladás tartóssá válik, a tartós gyulladás pedig károsítja a bélfalat. (Lásd az 5. ábrán.) A védõ és károsító tényezõk egyensúlya tehát megbomlik, és az utóbbiak javára billen. (Lásd a 6. ábrán.) 18
A Crohn-betegségben zajló immunológiai folyamatok áttekintése a bél ürege antigének a gyulladáskeltõ folyamatok javára hámsejtek szövetkárosodás falósejt limfocita bélfal mediátorok pl. TNF-a, IL ér 5. ábra - A gyulladás vázlatos folyamata Crohn-betegségben gyulladást okozó tényezõk gyulladás elleni védekezés az egyensúly megbomlása Crohn-betegségben 6. ábra - Az egyensúly megbomlása Crohn-betegségben 19
Hagyományos gyógyszeres kezelési lehetõségek A kezelésben meg kell különböztetni a fenntartó, azaz folyamatos kezelési módokat és az átmeneti, kúraszerû, tehát idõleges, csupán hetekig, esetleg néhány hónapig tartó gyógyszeres kezelést. A gyógyszeres kezelés múlt, jelen és jövõbeni céljait a bevezetõben már ismertettem. A hagyományos kezelési módok részletes ismertetésére nem térek ki, errõl más kiadványban lehet tájékozódni. Itt csak az áttekintés teljessége végett írok egy rövid összefoglalást róluk. A tartós vagy fenntartó kezelés alapja évtizedek óta a gyulladásgátló szerek alkalmazása. 1. A szalicilsav-készítmények a legrégibb, de ma is nélkülözhetetlen szerek. Nagy elõnyük, hogy: szájon át adhatók, de kúp, sõt gyógybeöntés formájában helyileg is alkalmazhatók mellékhatásaik jól ismertek hosszú éveken át szedhetõk felszívódásuk csekély, így hatásuk nagyrészt az emésztõcsatornában érvényesül Ezen gyógyszerek felépítésük és bevonatuk szerint a tápcsatorna 20
Hagyományos gyógyszeres kezelési lehetõségek különbözõ részein fejtik ki hatásukat. A forgalomban lévõ, szájon át szedhetõ készítmények közül csak a vastagbélben hat a Salazopyrin és a Dipentum, a vastagbél-vékonybél találkozásánál és a vastagbélben fejti ki hatását a Salofalk, míg a Pentasa már a gyomorban aktívvá válik és a magasabb vékonybélben is hat. 2. A kortikoszteroidok, köznapi használatban szteroidok, a leggyorsabb és legerélyesebb gyulladáscsökkentõ készítmények, a mellékvesekéreg hormonjait tartalmazzák. Tablettában és injekcióban is adhatók. Ez a gyógyszercsoport az immunrendszer gyulladást serkentõ sejtjeinek mûködését gátolja, az általuk termelt gyulladáskeltõ anyagokat (mediátorokat) órák alatt hatástalanítja, így súlyos esetekben életmentõ. Alkalmazhatóságát idõben korlátozza a mellékhatások sora, melyek közül ki kell emelni a maradandó károsodásokat, így a szemben a szürke hályog és a glaukóma keletkezését, a csontokban pedig a csontritkulást és a csontelhalást. Ezekre a szervekre az élet során alkalmazott szteroid-kúrák mellékhatása összegzõdik. Fenntartó kezelésben a szteroidok nem hatékonyak, tartós adás kivételes esetektõl eltekintve a gyógyszer hatékonyságának megszûnését (rezisztencia) és/vagy függõség kialakulását (dependencia) idézi elõ. 21
Hagyományos gyógyszeres kezelési lehetõségek 3. Az immunszuppresszív szereket több évtizede alkalmazzák Crohn-betegségben. Gyulladásgátlóként a szükséges dózis és így a várható mellékhatás is jelentõsen kisebb, mint a szervátültetés során vagy hematológiai -onkológiai profilban alkalmazva. Imuran (azatioprin) - a gyulladáskeltõ, aktivált immunsejtek mûködését gátolja, és így egyúttal erõsíti a gyulladást fékezõ folyamatokat. Tablettában alkalmazzák, injekciós formáját ritkán. Lassan épül be a szervezetbe, hatása csak több hét után várható. Szedése nem kúraszerû, mellékhatás hiányában hosszú évekig lehet szedni. Adagja testsúlytól függ, 1-3 mg/kg, általában 2 mg/kg adagban szoktuk alkalmazni Crohnbetegség esetén. A sipolyok záródását eredményezheti, gátolja a heges szûkület kialakulását. A szedés kezdetén a fehérvérsejtszám, késõbb a vérkép és a májmûködés évente többszöri ellenõrzése szükséges, így csak együttmûködõ beteg szedheti. Terhességben indokolt esetben adható, szoptatás alatt nem. Methotrexat - adására akkor kerül sor, amikor az Imuran szedése mellékhatás miatt nem lehetséges. Heti 3 2,5 mg vagy heti 3 5 mg adagban tabletta formájában alkalmazzák. 22
Hagyományos gyógyszeres kezelési lehetõségek A vérkép és a májmûködés rendszeres ellenõrzése szükséges. Terhességben nem adható. Fólsav együttes adása feltétlenül szükséges, mert fólsavhiányt okoz. Cyclosporin A - az aktivált immunsejtek mûködését gátolja, Crohn-betegségben ritkán alkalmazzák. Szervtranszplantációban ismert gyógyszer. Tacrolimus - ugyancsak a szervtranszplantációban alkalmazott gyógyszer. Ritkán, súlyos esetben alkalmazzák Crohnbetegségben. 4. Antibiotikumok Több hétig, hónapig Ciprobay és Klion vagy Supplin adására sor kerülhet. 23
A biológiai gyógyszerek vagy immunmoduláns szerek Bevezetésükkel új lehetõség nyílt az immunalapon létrejött krónikus, gyulladásos betegségek, így a Crohn-betegség kezelésében. Ezek a gyógyszerek célzottan hatástalanítanak olyan gyulladáskeltõ elemeket, melyek az immunológiailag aktív sejtekben vagy azok hatására keletkeznek. Az immunrendszer hibás mûködése miatt ezek a sejtek tartósan aktívak maradnak feladatuk teljesítése után is, nem halnak el, az általuk termelt anyagok pedig fenntartják a krónikus gyulladást. A biológiai gyógyszerek egy része a gyulladáskeltõ anyagokat semlegesíti, mások azokat a sejteket pusztítják el, melyek ezek termeléséért felelõsek, ismét más szerek mindkét hatást kifejtik. A Crohn-betegségben alkalmazott biológiai szerek kevés kivétellel a tumor-nekrózis-faktor-alfa (TNF-alfa) ellen irányulnak. Ez a gyulladáskeltõ anyag felelõs Crohn-betegségben a gyulladás fenntartásáért, a bélfal megvastagodásával járó folyamatokért, a sipolyok kialakulásáért. Termelése fehérvérsejtekben, elsõsorban limfocitákban történik. Nagy mennyiségben mutatható ki Crohn-betegek vérében és székletében. 24
Mi az infliximab (Remicade)? Az infliximab az elsõ kereskedelmi forgalomban lévõ TNF-alfa ellenes szer. Egy olyan ellenanyag (antitest), melyet a TNF-alfa ellen fejlesztettek ki. A kifejlesztés részben egérben történt, génsebészeti eljárások alkalmazásával. Az egérösszetevõ miatt hatása és kötõdése az immunsejthez erõs. Hogyan hat az infliximab? A gyógyszer kapcsolódik a vérben keringõ és a szövetekben lévõ TNF-alfához és hatástalanítja azt, valamint elõsegíti a TNF-alfa termelõ sejtek elhalását. Ilyen módon gyorsan csökkenti a bélgyulladást és tüneteit (hasmenés, fájdalom, láz), a végbél körüli sipolyok néhány nap alatt zárulhatnak hatására. 25
Milyen esetekben indokolt az adása? A gyógyszert magas költsége miatt jelenleg azok az aktív Crohnbetegségben szenvedõ vagy végbél melletti sipolyban szenvedõ betegek kaphatják, akik a szokványos kezelésre nem reagálnak vagy mellékhatások miatt azokat nem szedhetik. Jelenleg tehát - kivételesen súlyos esetektõl eltekintve - más kezelési módok elõzik meg az infliximab adását. Milyen dózist alkalmaznak? Az eddig világszerte leghatásosabb dózis 5 mg hatóanyag testsúlykilónként. A gyógyszer por formájában van ampullában, beadás elõtt elõírás szerint oldják, és infúzióban kapja meg a beteg. Lassú cseppszámú adagolásban, orvosi felügyelet mellett kell beadni. A gondos megfigyelésre az esetleg kialakuló túlérzékenységi reakció észlelése és kezelése céljából van szükség. Ugyancsak ezért szükséges az infúzió beadása után két óra hosszat az orvosi ellenõrzés. A kezelést, az elsõ infúziót követõ 2. és 6. héten megismétlik. Ez a háromszori kezelés az úgynevezett indukciós kezelés. Jó eredmény esetén a gyógyszer adása ismételhetõ, indokolt esetben rendszeresen adható. Ez a fenntartó kezelés. 26
Az infliximab-kezelés elérhetõségérõl Nemzetközi viszonylatban 100 ezer felett van az infliximab-kezelésben részesült Crohn-betegek száma. Hazánkban is több százan kapták már ezt a kezelést. A gyógyszer minden szakmailag indokolt esetben a kijelölt centrumokban elérhetõ, ma már hazánkban is. A beteg számára a kezelés ingyenes. A Crohn-beteg kezelõorvosa dönti el a beteggel egyeztetve a kezelés szükségességét. Ezután megfelelõ kérõlappal a beteget az általa kiválasztott centrumba küldi, ahol eldöntik az indokoltságot és elõjegyzik a beteget, majd elvégzik a kezelést. Milyen mellékhatásoktól kell tartani? Már tettem említést a kezelés során kialakuló túlérzékenységi reakcióról, infúziós szövõdményrõl. A fertõzésre való hajlam megnõ a kezelés következtében, különös tekintettel a tbc-re. Az eddigi néhány év tapasztalatai alapján nyirokmirigy-daganat (lymphoma) vagy rosszindulatú daganat elõfordulása a kezelés következtében nem bizonyítható. 27
Mikor nem javasolt a kezelés? Aktív vagy nem régen lezajlott fertõzések (tüdõgyulladás, tbc, májgyulladás, vesegyulladás, vírusfertõzés, AIDS) esetén. A Crohn-betegséggel összefüggõ gennyes folyamat (hasi- vagy végbél körüli tályog) esetén. Bélszûkület esetén. Terhességben. A kezelést követõ fél éven belüli terhesség nem javasolt. Egér-ellenanyag vizsgálat (pl. Crohn-betegségben rendszeresen végzett izotópvizsgálat) során észlelt túlérzékenység esetén. Közepes- vagy súlyos fokú szívelégtelenség esetén. Mi gátolja az infúzió hatékonyságát? Az ismételt infúziók során ellenanyagok képzõdnek a gyógyszer ellen, ezek egyrészt fokozhatják a túlérzékenységi reakciók gyakoriságát, másrészt gátolják az infúzió gyógyító hatását. Ezért a gyógyszer rendszeres adása csak olyan betegeken sikeres, akik az ellenanyagképzõdésre nem hajlamosak. 28
Hogyan fokozható a gyógyszer hatékonysága? Immunszuppresszív kezelés egyidejû adásával (pl. Imuran) az infliximab elleni ellenanyag-képzõdés mértéke csökkenthetõ. Bizonyított, hogy a dohányos Crohn-betegek kevésbé reagálnak erre a kezelésre, mint a nem dohányosok, így feltétlenül javasolt a dohányzás elhagyása a kezelés hatékonysága érdekében. A hagyományos gyógyszerek egyidejû alkalmazása Az infúziós, túlérzékenységi reakció kivédése, sõt megelõzése is nagy adag kortikoszteroid adásával történik. Már említettem, hogy a kezelés biztonsága és hatékonysága fokozható tartós Imuran-kezeléssel, az infliximab ellenes antitestképzõdés csökkentése révén. Különösen nagy a jelentõsége az egyidejû immunszuppresszív kezelésnek ismételt infliximabkezelések során. Aktív gyulladás esetén alkalmazva az infliximab infúziót a betegek kétharmada jelentõsen javul, a kezelt betegek fele panaszmentessé válik. A sipolyos betegek felében a sipolyok már a második kezelés során záródnak. Sajnos az elért jó eredmények nem tartanak fél évnél tovább, ilyenkor bekövetkezik a visszaesés és indokolttá válik az 29
Milyen eredmény várható a kezeléstõl? ismételt kezelés. Nagy betegszámok alapján a Crohn-betegek 70%-a reagál a kezelésre, 30%-a nem. Ez a különbözõség genetikailag meghatározott, egyelõre nem rendelkezünk olyan vizsgálati módszerrel, amivel a terápia eredménye elõre felmérhetõ lenne. A hetedik ábrán az immunrendszerre ható gyógyszerek hatása látható Crohn-betegségben. Az ábra bal oldalán látható falósejt veszi fel az antigént (kórokozót, idegen anyagot, Crohn-betegségben a saját bélbaktériumot) és ettõl aktiválódik. Ez az aktivált falósejt gyulladáskeltõ mediátor anyagot termel (pl. TNF-alfa, IL-12), és ezek útján aktiválja a készenlétben álló limfocitát. Az aktiválódást, és a jelen ábrán nem ábrázolt további szövetkárosító láncreakciót a gyógyszerek befolyásolják. Az immunszuppresszív szerek a gyulladásos sejtek, míg az immunmodulátorok az általuk termelt mediátorok gátlásával hatnak. 30
Milyen eredmény várható a kezeléstõl? Immunszuppresszív szerek Azathioprin Cyclosporin Tacrolimus Methotrexat Gyulladáskeltõ mediátorok aktiválják a limfocitát (TNF-α, IL-12) Immunmodulátorok anti TNF-α (Infliximab) anti-il-12 Aktivált falósejt Limfocita Gyulladásgátló mediátorok (IL-10) gátolják a limfocita-aktivációt Immunmodulátorok Interleukin-10 Interleukin-11 Immunszuppresszív szerek Azathioprin Cyclosporin Tacrolimus Methotrexat 7. ábra - Az immunfolyamatok gyógyszeres gátlása és módosítása 31