A májreszekció és a kemoterápia fejlôdése javulást hozott a colorectalis rák túlélésében

5. ÉVFOLYAM,. SZÁM 29. DECEMBER JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY A májreszekció és a kemoterápia fejlôdése javulást hozott a colorectalis rák túlélésében Scott Kopetz, George J. Chang, Michael J. Overman, Cathy Eng, Daniel J. Sargent, David W. Larson, Axel Grothey, Jean-Nicolas Vauthey, David M. Nagorney és Robert R. McWilliams Departments of Gastrointestinal Medical Oncology and Surgical Oncology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Departments of Health Sciences Research, Surgery, and Oncology, Mayo Clinic, Rochester, MN. Közlésre benyújtva: 29. november 1-én; elfogadva: 29. február 1-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 29. május 2-án jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény elkészítéséhez a National Cancer Institute Core CA172 számú (The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center) és CA1583 számú (Mayo Clinic) ösztöndíja nyújtott anyagi támogatást. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Scott Kopetz, MD, 1515 Holcombe Blvd, Unit 42, Houston, TX 773; e-mail: skopetz@mdanderson.org. A Köszönetnyilvánítás és a Függelék csak a cikk teljes verziójában található meg, mely a www.jco.org honlapon érhetô el. A pdf verzió nem tartalmazza, melynek olvasásához Adobe Reader szükséges. 29 American Society of Clinical Oncology 732-3X/9/2722-377/$2. DOI: 1./JCO.28.2.5278 ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés Az áttétes vastagbél- és végbélrák (CRC, colorectal cancer) kezelésében kizárólagos terápiaként alkalmazott fluorouracil/leukovorin 8 hónapos teljes túlélést biztosít. Az áttétek sebészeti reszekciójának elterjedésével és az újfajta kemoterápiás sémák kifejlesztésével együtt közvetett bizonyítékokat nyertünk arra vonatkozóan, hogy az általános populáción belül javul a betegség kimenetele, bár a fokozatos nyereség számszerûsítése egyelôre várat magára. Módszerek Retrospektív elemzésünkbe azon betegek adatait vontuk be két egyetemi központból, akiknél újonnan diagnosztizáltak CRC-t 199 és 2 között. A mérföldkônek számító kutatás azt vizsgálta, hogy a kórismézés éve és a májreszekció miként befolyásolta a teljes túlélést. A Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) adatbázisának további túlélési analízisében hasonló populáció vett részt az 199 és 25 közötti idôszakból. Eredmények A megjelölt idôszakban 7 olyan beteg részesült elsôdleges kezelésben a két intézetben, akiknél már az elsô jelentkezéskor metasztatikus CRC állt fenn. Az 199 és 1997 között diagnosztizált esetekben a teljes túlélés mediánértéke 14,2 hónapnak adódott, ami 1998 2- ben, hónapra, 21 23-ban, hónapra, 23 -ben 29,3 hónapra növekedett. Hasonló tendencia figyelhetô meg az 5 éves túlélés vonatkozásában is: a kezdeti idôszakban regisztrált 9,1%-ról 21 23-ra 19,2%-ra emelkedett. A kimeneteli paraméterek 1998 és közötti periódusban észlelt javulása a májreszekciók szélesebb körû alkalmazására vezethetô vissza, melyre az esetek 2%-ában került sor. A 2-ban tapasztalható javulás idôbeli kapcsolatot mutat az új kemoterapeutikumok elterjedésével. A SEER regiszterében nyilvántartásba vett 49 459 beteg túlélése ugyancsak meghosszabbodott a legutóbbi periódusban. Következtetések Úgy tûnik, hogy a metasztatikus CRC kimenetelében bekövetkezett lényeges javulás a májreszekció fokozatos elterjedésével (1998 2) és a gyógyszeres kezelési módok fejlôdésével ( 2) magyarázható. J Clin Oncol 27:377-383. 29 American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS Abban az idôszakban, amikor a fluorouracil (FU) és a leukovorin kínálkozott egyetlen terápiás lehetôségként, a metasztatikus colorectalis rák (CRC) medián teljes túlélése 8 hónap körül stagnált. 1 Az Egyesült Államok élelmiszer- és gyógyszerfelügyelete (US Food and Drug Administration) az irinotecant, az oxaliplatint, a capecitabint, a bevacizumabot, a cetuximabot és a panitumumabot is elfogadta az áttétes CRC kezelésére, melynek nyomán kibôvült a korábban csak FU-t és leukovorint tartalmazó terápiás fegyvertár. A korábban még nem kezelt metasztatikus emlôrákban alkalmazott kombinációs sémákkal kapcsolatosan a közelmúltban nyilvánosságra hozott 341

Kopetz és mtsai Teljes túlélés mediánértéke (hónap) 199 1998 2 22 2 28 Közlés éve 1. ábra. Az áttétes colorectalis rákban szenvedô, korábban nem kezelt betegek túlélése az 1995 óta nyilvánosságra került III. fázisú vizsgálatok alapján. III. fázisú tanulmányok a teljes túlélés jelentôs javulását igazolták, melynek nyomán a kombinációs sémák alkalmazásakor hónapos mediánértékeket kaptak (1. ábra; a módszer részletes leírása és a hivatkozások a Függelékben találhatók, melyet csak az internetes változat tartalmaz). Az újabb kutatások a túlélés folyamatos javulására utalnak azzal összefüggésben, hogy a biológiai szerek bekerülnek a mindennapi gyakorlatba, bár meg kell jegyezni, hogy a kezelésbôl adódó elônyök nagyban függnek az alkalmazott sémától és a betegkiválasztástól. 2 5 E betegcsoport kezelésében az jelentette a másik nagy elôrelépést, hogy egyre inkább elfogadottá válik, hogy a kizárólag a májra korlátozódó áttétes kórfolyamat esetében végzett sebészeti reszekció lényeges javulást hoz a hosszú távú kimenetelben. A CRC eseteinek körülbelül 3%-ában jelentkeznek májmetasztázisok, és ezek felelôsek a CRC okozta halálozás legalább kétharmadáért. 7,8 A reszekálható májáttétek definíciója az évek során változott, a jelenlegi szemlélet szerint az összes látható elváltozás eltávolítására törekszünk oly módon, hogy a májállomány legalább 2 35%-a megmaradjon, és ne károsodjon számottevôen az érellátás és az epeelvezetés mindezt azzal a célzattal, hogy ne maradjon vissza radiológiailag igazolható reziduális tumor. 7 A becslések szerint az áttétes májbetegségben szenvedô betegek 2 3%-ánál alkalmazható a fenti megközelítés. A teljes sebészeti reszekcióval kezelt betegek bevonásával lefolytatott retrospektív vizsgálatok szerint az 5 éves teljes túlélés meghaladja az 5%-ot, 1 év elteltével pedig 17 25%.,7 Noha az említett retrospektív vizsgálatokat gyakran éri a szelekciós torzítás vádja, 9 mégis azt bizonyítják, hogy a metasztatikus betegségben szenvedôk válogatott csoportjában hosszú távú túlélés érhetô el. Mindezeket egybevetve, a túlélés III. fázisú vizsgálatokban észlelt javulása és a májreszekcióval elérhetô kiváló kimenetel csak közvetett bizonyítékkal szolgál arra, hogy a metasztatikus CRC-ben szenvedô betegek nagyobb csoportjában is javulás érhetô el a kimenetelben. A populációszintû vizsgálatokból származó adatok egyelôre váratnak magukra. Mindezek ismeretében azt tûztük vizsgálatunk céljául, hogy több intézetbôl származó, illetve populációs adatok alapján elemezzük a metasztatikus CRC túlélésében bekövetkezett változásokat, majd kapcsolatot keressünk e változások, illetve a májreszekció alkalmazása vagy a kemoterápia fejlôdése között. MÓDSZEREK A betegek intézményen belüli azonosítása A metasztatikus CRC-ben szenvedô felnôttkorú betegek adatait a University of Texas M. D. Anderson Cancer Center (M. D. Anderson; Houston, TX) és a Mayo Clinic (Rochester, MN) tumorregisztereibôl gyûjtöttük ki. Azon betegek adatait vettük figyelembe, akiknél 199. január 1. és 2. december 31. között állították fel a diagnózist, majd 28. július 31-ig követték ôket nyomon. Csak azok a beteg kerülhettek be az elemzésbe, akiknél az elsô jelentkezés idôpontjában a vastagbelet vagy végbelet érintô adenocarcinoma már metasztázist adott. Ezzel a kitétellel a minimálisra kívántuk csökkenteni az esetleges adjuváns kezelés hatását. Egy önálló sebészeti adatbázist használtunk azon betegek elkülönítésére, akik a késôbbiekben részleges májreszekción estek át ez utóbbit a májáttétek anatómiai vagy nem anatómiai reszekciójaként definiáltuk, melynek célja a szemmel látható tumorszövet kiirtása volt. A májreszekcióra történô kiválasztáskor érvényesülô elfogultság lehetôség szerinti kiküszöbölése végett csak olyan jelölteket válogattunk be, akiknél a kemoterápia, sugárkezelés és májreszekció a két központ egyikében történt, ily módon kizárva azokat a betegeket, akik csak konzultáció vagy a májreszekció céljából keresték fel az intézményt. A demográfiai adatokat és a tumorra vonatkozó információkat kódolásban jártas szakemberek vitték be a tumorregiszterbe, melynek során minden esetben egy második szakember is ellenôrizte a daganat lokalizációjára, szövettani típusára és stádiumára vonatkozó adatokat. A beteg vitális státusát a klinikai kontrollvizsgálatok során mértük fel, emellett adatokat gyûjtöttünk az adminisztratív mortalitási indexekkel kapcsolatban, és a megfelelô tumorregisztereken keresztül levelet küldtünk ki a betegeknek állapotuk nyomonkövetésére. A kemoterápia alkalmazására vonatkozó trendeket az adott intézmény gyógyszerészeti adatbázisa segítségével vázoltuk fel. Az adott kemoterápiás szerrel adott évben kezelt metasztatikus CRC-betegek relatív számának meghatározásához az alábbi tényezôket vettük figyelembe: az évente az adott szerrel kezelt betegek abszolút száma, illetve az 1998-ban irinotecan-kezelésben részesült betegek száma, valamint az adott évben metasztatikus CRC miatt újonnan kezelt betegcsoport létszáma. A tumorregiszterbôl nyert, illetve a májreszekcióra vonatkozó adatok érvényességének meghatározása végett az egyéni dokumentációk közül véletlenszerûen kiválasztott 5%-nyi adatot manuálisan tekintettük át, hogy igazoljuk az áttétes betegség jelenlétét, a tumor hisztológiai típusát, a diagnózis felállításának évét, a vitális státust, valamint a májreszekció részleteit. 342 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

A májreszekció és a kemoterápia fejlôdése javulást hozott a colorectalis rák túlélésében A betegek azonosítása a Surveillance, Epidemiology, and End Results Registry rendszerén belül Egy populációs tumorregiszter (National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results [SEER]) adatait használtuk fel kutatásunkhoz. 1 A SEER adatbázisában szereplô betegek közül azok a felnôttkorú betegek kerülhettek be az elemzésbe, akiknek IV. stádiumú (az American Joint Committee on Cancer hatodik kiadása szerint) vastagbéladenocarcinomáját 199 januárja és 25 decembere között kórismézték. Kizárási kritériumnak számított a hisztológiai megerôsítés hiánya, a kórelôzményben szereplô rosszindulatú daganat, illetve minden olyan eset, melyre ápolóotthon, hospice-szolgálat, boncolás vagy halotti bizonyítvány adatai alapján derült fény. A SEER regiszter rutin módon gyûjti a betegek demográfiai adatait, valamint a tumor kórszövettani típusára és a diagnózis idôpontjában fennálló stádiumára, illetve a primer mûtét helyére vonatkozó információkat. A SEER nem tartalmaz adatokat a kemoterápiára vagy a metasztatikus betegség miatti mûtétre vonatkozóan, ezért ezekre nem is terjesztettük ki érdeklôdésünket. Statisztikai elemzés A túlélési görbéket a Kaplan Meier-módszer segítségével rajzoltuk fel, a csoportok közötti összehasonlítás log-rank teszttel történt. A májreszekció túlélésre gyakorolt hatása szempontjából fontos, hogy a túlélés hosszával párhuzamosan nô annak az esélye, hogy valamikor májreszekcióra kerül sor, ami a reszekció javára mutatkozó szelekciós torzításhoz vezethet a túlélés értékelésére hagyományos használt módszerek alkalmazásakor. Ezt felismerve mérföldkô-analízisre került sor, hogy lehetôség szerint kiküszöböljük az abból adódó torzításokat, ha a kockázati modellbe bekerülnek a kiindulási idôpont után bekövetkezô események is. 11, Az elemzés azokat a betegeket ölelte fel, akik a kórismézés után hónappal életben voltak (a vonatkoztatási idô a priori meghatározásával), és az összehasonlítás alapját azon esetek kimenetele képezte, ahol történt, illetve nem történt májreszekció a megelôzô hónapon belül. A Cox-féle regresszióval ezt követôen elvégzett többváltozós elemzés célja az volt, hogy a diagnózis éve szerinti korrekciót követôen felmérje a reszekció hatását. A mûtét kimenetelre gyakorolt hatásán kívül felmerülô egyéb tényezôk elemzésére ismét túlélési görbéket szerkesztettünk Kaplan Meier-módszerrel, miután a mûtét idôpontjára cenzoráltuk a májreszekción átesett betegeket (ennek során a korábban máshol már részletesen leírtak szerint jártunk el 11 ). A legutóbbi idôszakkal kapcsolatosan, arányos kockázati modellel kiszámítottuk az 5 éves teljes túlélést, melynek során a teljes populációra vonatkozó kumulatív alapkockázat felmérésére kockázati arányokat és 95%-os megbízhatósági tartományokat (CI, confidence interval) vettünk figyelembe a 2-os periódusra vonatkozóan. Minden analízishez az SPSS programcsomag. verzióját (SPSS, Chicago, IL); a STATA 1. verzióját (27-es kiadás; STATA, College Station, TX); és a GraphPad Prism 5.1 verzióját (GraphPad; A Teljes túlélés (%) B C 4 2 Teljes túlélés mediánértéke (hónap) 5 éves teljes túlélés (%) 1 199 1991 8 1998 2 21 23 2 3 3 3 3 199 1991 199 1991 3 48 Idô (hónap) 1998 2 1998 2 21 23 21 23 2 2 2. ábra. Az M.D. Anderson Cancer Center és a Mayo Clinic áttétes colorectalis rák miatt kezelt betegeinek teljes túlélése a diagnózis éve szerint. (A) Kaplan Meier-görbe. (B) Teljes túlélés mediánértéke. A hibaoszlopok 95%-os CIértékeket jelölnek. (C) Ötéves teljes túlélés. A hibaoszlopok a SEM-értékeket jelölik. (*) A és 2 közötti idôszakra vonatkozóan az 5 éves teljes túlélés statisztikai kivetítése (a hibaoszlopok 95%-os CI-értékeket jelölnek). La Jolla, CA) használtuk. A kutatás során mindvégig az M. D. Anderson és a Mayo Clinic etikai bizottságának elvárásait tartottuk szem elôtt. * www.jco.org 343

Kopetz és mtsai A B Májreszekción átesett betegek aránya (%) Teljes túlélés (%) 1 8 4 2 3 2 1 Mérföldkô 199 1992 1994 199 EREDMÉNYEK 1998 2 22 2 3 48 72 Idô (hónap) Májreszekció Nincs májreszekció 3. ábra. (A) A májreszekción átesett betegeknek a diagnózis éve szerint meghatározott aránya az 1998-ban kórismézett esetekben szignifikánsan emelkedett, majd a 2 2-ban diagnosztizált esetekben 2%-os érték körül állandósult. A hibaoszlopok a SEM-értékeket jelölik. (B) A teljes túlélés mérföldkô-analízise az áttétes colorectalis rákkal 1998 és 2 között intézeteinkben diagnosztizált és kezelt esetekben. A hónap elteltével életben lévô betegek teljes túlélésének mediánértéke 5 hónapnak adódott a betegek azon csoportjában, ahol az elsô évben májreszekcióra került sor. A hibaoszlopok 95%-os CI-értékeket jelölnek. Összesen 7, metasztatikus CRC-ben szenvedô beteget (Mayo Clinic: 85 beteg; M. D. Anderson: 114 beteg) kezeltek a két intézményben az 199 és 2 közötti 17 éves periódusban. A regiszterek adatai és a klinikai dokumentáció a demográfiai paraméterek, a diagnózis idôpontja, a májreszekció részletei és a vitális státus tekintetében az esetek több mint 99%-ában fedte egymást, míg az áttétes betegség jelenlétére vonatkozóan 9%-os egyezés mutatkozott. A regiszterekben helytelenül áttétesként nyilvántartott betegek többsége nem reszekálható, lokálisan elôrehaladott kórfolyamatban szenvedett. A medián életkor, a primer tumor szövettani típusa és lokalizációja, valamint a populáció nembeli megoszlása a vizsgálati periódus alatt mindvégig változatlan maradt. Ugyancsak nem mutatkozott lényegi eltérés a két intézményben regisztrált teljes túlélési paraméterek vonatkozásában sem (kockázati arány [HR, hazard ratio], 1,3, p =,58). Nem igazolódott szignifikáns különbség a teljes túlélés mediánértékében 199 és 1997 között (p >,5 az 199 1991, és idôszak összehasonlításakor, ezért az említett periódusokra vonatkozó adatokat összegezve együttesen elemeztük, mely 14,2 hónapos értéket adott medián teljes túlélésként (95% CI, 13,3 15,2). Szemben azzal, hogy az 199 1997-es idôszakban nem mutatkozott javulás, késôbb jelentôsen javult a helyzet (p <,5 minden összehasonlításra vonatkozóan 199 és 1997 között). A késôbbi periódusok alatt a medián teljes túlélés 1998 2-ben, hónapnak (95% CI, 15,8 2,2 hónap), 21 23-ban, hónapnak (95% CI 1,4 2,8 hónap), 2-ban pedig 29,2 hónapnak (95% CI,,3 34,2 hónap) bizonyult (2. ábra). Az 199 1997-ben diagnosztizált esetekben regisztrált 9,1%- ról 1998 2-re 13,%-ra, míg 21 23-ra 19,2%-ra emelkedett az 5 éves teljes túlélési arány is; a és 2 között kórismézett esetekre vonatkozóan egyelôre nem rendelkezünk ezzel az adattal. A 2-ban diagnosztizált esetek túlélési görbéinek arányos kockázati modelljei 32%-os 5 éves túlélési arányt jeleznek elôre (95% CI, 27 38%). Kétszázharmincegy betegnél történt májreszekció. Az 1998-ban diagnosztizált esetekkel kezdôdôen, a májreszekciók késôbb egyre inkább gyakorivá váltak (3A ábra). Az áttétes CRC miatt végzett májreszekciók aránya 2 és 2 között 2% körüli értéken stagnált. A májreszekció túlélésre gyakorolt hatását mérföldkôelemzés során értékeltük. A hónapot tekintettük mérföldkônek, amikorra a májreszekciók 85%-a történt meg, és a betegcsoport 7%-a volt életben (a reszekciók idôzítése a Függelék A1 ábrájáról olvasható le, melyet csak az internetes változat tartalmaz). Az 1998 és 2 között diagnosztizált betegek közül a hónap múltán is életben lévôk 5 éves túlélési aránya korábbi májreszekciót követôen 55,2%, míg a májreszekcióval nem kezelt csoporté 19,5% volt; a teljes túlélés mediánértéke az elôbbi csoportban 5,3 hónapnak (95% CI, 51, 7, hónap), az utóbbiban 2,7 hónapnak (95% CI,,9 28, hónap) adódott (3B ábra). A diagnózis évének a túlélésre gyakorolt hatása szerinti korrekciót követôen a kórtörténetben szereplô májreszekció,35-os HR-értékkel társult (95% CI,,27,44; p <,1). A kemoterápiás kezelés terén bekövetkezett változások hatásának felmérése, továbbá a májreszekció hatásainak kizárása érdekében oly módon is megismételtük a teljes túlélésre vonatkozó elemzéseket, hogy a májreszekción átesett betegeket a mûtét idôpontjában cenzoráltuk. Az 1998 elôtt kórismézett esetekkel összevetve, a májreszekcióval nem kezelt betegek teljes túlélése nem javult 1998 2-re (HR,,89; 95% CI,,8 1,1; p =,), és 21 23-ban is csak minimális javulás mutatkozott (HR,,87; 95% CI,,7,98; p =,3; 4. ábra). Ezzel éles ellentétben áll a és 2 között diagnosztizált esetek teljes túlélésében észlelhetô javulás, ahol a HR,53 (95% CI,,45,2; p <,1). 344 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

A májreszekció és a kemoterápia fejlôdése javulást hozott a colorectalis rák túlélésében A Teljes túlélés (%) B Teljes túlélés mediánértéke (hónap) C 5 éves teljes túlélés (%) 1 199 1991 8 1998 2 21 23 2 4 2 3 3 3 199 1991 199 1991 3 48 Idô (hónap) 1998 2 1998 2 21 23 21 23 2 2 4. ábra. Az intézeteinkben áttétes colorectalis rák miatt kezelt betegek teljes túlélése, a májreszekción átesett betegek adatai szerinti cenzorálást követôen. (A) Kaplan Meier-görbe. (B) Teljes túlélés mediánértéke. A hibaoszlopok 95%-os CI-értékeket jelölnek. A és 2 közötti idôszakra vonatkozóan a teljes túlélés mediánértéke 23,9 hónapnak adódott (95% CI, 2 27,8 hónap) (C) Ötéves teljes túlélés. A hibaoszlopok a SEM-értékeket jelölik. (*) A és 2 közötti idôszakra vonatkozóan az 5 éves teljes túlélés statisztikai kivetítése (a hibaoszlopok 95%-os CI-értékeket jelölnek). * A kezelt betegek relatív száma* 8 7 5 4 3 2 1 Irinotecan Oxaliplatin Bevacizumab Cetuximab 1998 1999 2 21 5. ábra. Az új kemoterapeutikumok alkalmazása 1998 és 2 között kiszélesedett, ezen belül is -ben következett be gyors változás. (*) Az irinotecanadásra vonatkozó 1998-as adatokkal összevetve és az évenkénti betegszám szerint normalizálva. A normalizálási folyamat részletei a Módszerek részben olvashatók. Az intézeti gyógyszerészi dokumentáció áttekintése alapján idôbeni kapcsolat feltételezhetô az említett javulás és a FU adásán túl további terápiás lehetôségek alkalmazása között (5. ábra). Annak igazolására, hogy az intézményi szinten a teljes túlélés javulásában megmutatkozó trend nagyobb populáció szintjén is megnyilvánul, a SEER adatbázisa alapján térképeztük fel a túlélési irányokat 199-tôl kezdve. Bár az említett regiszter nem ugyanazt a népességet öleli fel, mint az intézményi nyilvántartások, és nem nyerhetôk belôle utánkövetési adatok a közelmúltra vonatkozóan sem, a 49 459 CRC-beteg adataival elvégzett analízis hasonló túlélési trendet igazolt. Az 199 és 23 közötti idôszakban a medián teljes túlélés minimális mértékben meghosszabbodott (8 hónapról 9 hónapra). A 25-ben diagnosztizált esetekben ugyanakkor a teljes túlélés mediánértéke 11 hónapnak, a HR pedig,88-nak adódott (95% CI,,8,89; p <,1), szemben az 199 és 1997 közötti helyzettel és a,85-os HR-értékkel (95% CI,,82,88; p <,1) és az 1998 23-as adatokkal. Jóllehet az abszolút javulás kisebb volt, mint az intézményi adatbázisok alapján kikövetkeztethetô érték, az 5 éves teljes túlélési arány 1998-tól kezdôdôen ugyancsak szignifikáns javulást mutat (. ábra). MEGBESZÉLÉS Az intézményi és országos adatbázisokat feldolgozó vizsgálat jelentôs javulást igazolt azoknál a betegeknél, akiknél az elmúlt évtizedben állították fel áttétes CRC kórisméjét. Kutatási eredményeink arra utalnak, hogy a fejlôdés kétfázisú volt a két intézményben. Az elsô javulási periódus kezdete az 1998- ban diagnosztizált esetekre tehetô, és a májreszekciók szélesebb körû alkalmazásához kapcsolódik. A klinikai gyakorlatban való gyors elterjedését követôen a metasztatikus CRC 22 Év 23 25 2 www.jco.org 345

Kopetz és mtsai miatt a két központban májreszekción átesett betegek aránya az utóbbi néhány évben 2% körül állapodott meg. Ebben a populációs tanulmányban a májreszekciók aránya és a reszekció utáni túlélés a retrospektív sebészeti vizsgálatokban tapasztaltakhoz hasonló kimenetelt tükröz. 13 A májreszekción átesett betegeknek a túlélési görbékbôl történô cenzorálását követôen úgy tûnik, hogy jórészt a májmûtéttel kezelt csoport felelôs az 5 éves túlélés elôtti javulásáért, mivel a kizárólag konzervatív terápiában részesült betegek túlélését tekintve csupán minimális javulás mutatkozott ugyanebben az idôszakban. A májreszekciók kimenetelével kapcsolatos korábbi beszámolókat több kritika érte a szelekciós torzítás miatt. 9 Ez feltehetôleg valós kifogás lehet, mivel a betegeket gyakran májreszekció elvégzésére utalják a speciális ellátást nyújtó központokba. Vizsgálatunk azonban kizárólag olyan betegeket ölelt fel, akiknél a primer terápiát biztosította az adott intézmény, mely részben, de korántsen teljes mértékben elnyomja a beutalási elfogultság hatását azáltal, hogy kizárja azokat a betegeket, akik csupán májreszekció céljából kerülnek az adott intézménybe. Ezt támasztja alá, hogy az intézményi adatbázis alapján májreszekcióval kezelt 231 beteg csupán 11%-át képezte a CRC-betegek teljes csoportjának, akiknél a két intézményben került sor májreszekcióra az adott idôszakban. Kontrollos vizsgálatok hiányában nem könnyû feladat a májreszekcióból eredô elônyök számszerûsítése sem, mivel a miénkhez hasonló retrospektív elemzések nem veszik számításba azokat a nehezen kinyerhetô tényezôket, melyek a májreszekció nyújtotta elônyök javára torzítják a kimeneteli paramétereket. A túlélési nyereség második szakasza -ben kezdôdött, és valószínûleg a gyógyszeres kezelésnek tulajdonítható. Akkortájt több járulékos szer került forgalomba az Egyesült Államokban a metasztatikus CRC kezelésére, köztük az oxaliplatin (22), a bevacizumab () és a cetuximab (). Megjegyzendô, hogy a után bekövetkezett javulás e szerek gyors elterjedésének tudható be. Az idôbeli trend a SEER adatok elemzése alapján is bizonyítást nyert; a SEER adatfrissítési rendszere következtében azonban ezek az eredmények korainak tekinthetôk, és csak igen behatárolt információt nyújtanak a követésre vonatkozóan. E változások nagysága és gyorsasága ritkaságnak számít a fôbb tumortípusok esetében; más daganatformák esetében azonban elôfordulnak hasonló jelenségek. A metasztatikus emlôrák kimenetele például jelentôsen javult az utóbbi 15 évben, mely annak köszönhetô, hogy az aromatázgátlók és a taxánok is helyet kaptak a kemoterápiás sémákban. Különösen ki kell emelni az 1994 és 2 közötti éves periódust, amikor drámai javulás mutatkozott az áttétes emlôrák túlélésében, melyet jól példáz a 3 éves túlélés 27%-ról 44%-ra emelkedése (HR,,3) 19 ; e változás nem sokban különbözik attól, amit vizsgálatunkban tapasztaltunk a metasztatikus CRC vonatkozásában (HR,,47 az 1998 elôtti és 23 utáni teljes túlélési adatok összehasonlítására). A Teljes túlélés (%) B C 1 199 1991 8 1998 2 21 23 25 4 2 Teljes túlélés mediánértéke (hónap) 5 éves teljes túlélés (%) 1 8 4 2 199 1991 199 1991 3 48 Idô (hónap) 1998 2 1998 2 21 23 21 23 25 25. ábra. A Surveillance, Epidemiology, and End Results regiszter áttétes colorectalis rák miatt kezelt betegeinek teljes túlélése. (A) Kaplan Meier-görbe. (B) Teljes túlélés mediánértéke. A hibaoszlopok a SEM-értékeket jelölik. (C) Ötéves teljes túlélés. A hibaoszlopok a SEM-értékeket jelölik. p <,1 a késôbbi periódusok és az 199 1997-es idôszakra vonatkozó minden összehasonlításra. A populációs és az intézményi adatbázisokból kikövetkeztethetô medián teljes túlélésben mutatkozó különbségek rávilágítanak az intézményi adatok elemzésének néhány Túl korai 34 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

A májreszekció és a kemoterápia fejlôdése javulást hozott a colorectalis rák túlélésében belsô korlátjára. Bár elemzésünk kizárólag azokra a betegekre korlátozódott, akik számára primer terápiát biztosított az adott központ, mivel így próbáltuk kiszûrni az átutazó, jó általános állapotú, illetve a második szakvéleményért érkezô betegeket, valószínûleg nem sikerült teljesen kiküszöbölni a beutalási rendbôl adódó torzításokat. 2 Ehhez járul még, hogy az eredmények a ténylegesnél nagyobbnak becsülik a túlélési idôket és a teljes túlélési arányokat, mivel nem veszik figyelembe azokat a betegeket, akik rossz általános állapotuk miatt vagy egyéni döntésük alapján nem részesültek kezelésben. Emellett az orvosi ellátás és a májreszekció javulásán túl egyéb módszerek is közrejátszhattak az eredmények alakulásában. Ilyen lehet például, hogy nem végeztünk külön elemzést azon betegek bevonásával, ahol extrahepatikus metasztázis sebészeti reszekciójára került sor, noha megfelelôen válogatott betegcsoport számára elônyös lehet a pulmonalis vagy peritonealis metasztázisok sebészeti eltávolítása. 21,22 Hogyan hasznosíthatók ezek a megfigyelések a metasztatikus CRC kimenetelének javítására a nagyobb populáció szintjén? Jelenleg különös hangsúlyt kapnak a gyógyszeres onkológiai módszerek, ezért a jelenlegi kemoterápiás sémák optimalizálása és újabb szerek további kifejlesztése további elôrelépést hozhat a túlélés javulásában. Az idézett eredmények azonban arra utalnak, hogy a túlélés májreszekció által biztosított javulása megelôzte a kemoterápia terén a közelmúltban bekövetkezett fejlôdést. Noha a májreszekció nem kapta meg azt a publicitást és reklámlehetôségeket, mint az új gyógyszergyári fejlesztések, mégis alapvetô szerepet játszott a CRC-betegek kilátásainak javításában. Többek között ez a vizsgálat azt igazolta, hogy áttétes CRC esetén %-ról 2%-ra emelkedett a májreszekciók aránya, ami a teljes populáció szintjén is olyan mértékû túlélési elônyben mutatkozott meg (HR,,8), melyet az áttétes CRC elsô vonalbeli irinotecan-kezelésének FU-val történô kiegészítése nyújt (HR,,78). 23 E megállapítás újbóli megerôsítéssel szolgál a májreszekció kiterjesztett alkalmazásának potenciális elônyei mellett. A régebbi vizsgálatok meglehetôsen csekélynek jelezték a májreszekciók arányát, mely a legutóbbi III. fázisú vizsgálatokban sem emelkedett észrevehetô mértékben. A résztvevôket 21 és 22 között toborzó Intergroup N9741 jelû vizsgálatban például a betegek mindössze 3,3%-ánál került sor májreszekcióra. Az újabb III. fázisú vizsgálatok hasonlóan csekély arányokat jeleztek (4 %). 25,2 A kis értékek arra utalhatnak, hogy elvesztegettük azt a lehetôséget, melyet a kezelés májreszekcióval történô kiegészítése kínált. Meg kell azonban jegyezni, hogy a májreszekció alkalmazásának megvannak a maga korlátai. Az optimális kimenetelhez az szükséges, hogy minden beteg esetében megvalósuljon az onkológusok, radiológusok és sebészek szoros együttmûködése. A májreszekcióra való alkalmasság kérdése egy folyamatosan változó terület, mely olyan tényezôket foglal magában, mint például a várhatóan megmaradó májszövet térfogata, a korábbi kemoterápiára adott válasz és annak idôtartama, valamint az egyidejûleg fennálló egyéb belgyógyászati betegségek. 7,27 A sebészeti technikák és a májreszekcióra történô betegkiválasztás terén elért javulás ellenére nem várható, hogy a beavatkozásra alkalmas betegek aránya jelentôsen meghaladja a 25%-ot, mivel nem reszekálható hepatikus és extrahepatikus lézió lehet jelen. Eredményeink azt jelzik elôre, hogy a metasztatikus CRC-vel élô betegek prevalenciája gyorsan emelkedik majd azzal párhuzamosan, hogy a betegek tovább élnek betegségükkel. Az intézményi adatbázisokból származó arányos kockázati modellek szerint valóban az prognosztizálható, hogy a után diagnosztizált esetekben több mint 5% az 5 éves túlélés. E prognózis amennyiben beigazolódik folyamatos és jelentôs változást eredményez a metasztatikus CRC-vel kapcsolatos demográfiai paraméterekben. A gyógyszeres kezelés fejlôdésétôl és a májreszekció megfelelô alkalmazásától azt reméljük, hogy a jelenlegi elônyök megsokszorozódnak és kiszélesednek, ami tovább javíja majd a betegek kilátásait. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETÔSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZÔK Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az U jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: Scott Kopetz, Roche (C), Genentech (C), sanofi-aventis (C); Cathy Eng, Pfizer (C); Daniel J. Sargent, sanofi-aventis (C), Pfizer (C), Roche (C), Genentech (C), Amgen (U); David W. Larson, sanofi-aventis (C), Genentech (C) Részvényes: N/A Díjazás: Daniel J. Sargent, sanofi-aventis, Pfizer, Genentech, Roche, Amgen; David W. Larson, sanofi-aventis, Genentech Kutatási támogatás: Michael J. Overman, sanofi-aventis; Cathy Eng, Pfizer; David W. Larson, sanofi-aventis, Cancer Fighters Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Scott Kopetz, Robert R. McWilliams Anyagi támogatás: Scott Kopetz Adminisztratív segítség: Scott Kopetz, David W. Larson A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Scott Kopetz, Cathy Eng, David W. Larson, Robert R. McWilliams www.jco.org 347

Kopetz és mtsai Adatgyûjtés és -rendszerezés: Scott Kopetz, George J. Chang, David W. Larson, Jean-Nicolas Vauthey, Robert R. McWilliams Adatelemzés és az eredmények értékelése: Scott Kopetz, George J. Chang, Michael J. Overman, Daniel J. Sargent, David W. Larson, Axel Grothey, David M. Nagorney, Robert R. McWilliams A kéziratot elkészítette: Scott Kopetz, George J. Chang, Michael J. Overman, Daniel J. Sargent, David W. Larson, Axel Grothey, David M. Nagorney, Robert R. McWilliams A kézirat végsô jóváhagyása: Scott Kopetz, George J. Chang, Michael J. Overman, Cathy Eng, Daniel J. Sargent, David W. Larson, Axel Grothey, Jean-Nicolas Vauthey, David M. Nagorney, Robert R. McWilliams HIVATKOZÁSOK 1. Meta-analysis Group in Cancer: Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1:31-38, 1998 2. Fuchs CS, Marshall J, Barrueco J: Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: Updated results from the BICC-C study. J Clin Oncol 2:89-9, 28 3. Tabernero J, Van Cutsem E, Diaz-Rubio E, et al: Phase II trial of cetuximab in combination with fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin in the firstline treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25:5225-5232, 27 4. Van Cutsem E, Lang I, D haens G, et al: KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience. J Clin Oncol 2:5s, 28 (suppl; abstr 2) 5. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al: Bevacizumab in combination with oxaliplatinbased chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: A randomized phase III study. J Clin Oncol 2:213-219, 28. Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP, et al: Actual 1-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol 25:4575-458, 27 7. Abdalla EK, Adam R, Bilchik AJ, et al: Improving resectability of hepatic colorectal metastases: Expert consensus statement. Ann Surg Oncol 13:71-8, 2 8. Faivre J, Manfredi S, Bouvier AM: Epidemiology of colorectal cancer liver metastases. Bull Acad Natl Med 7:815-822, 23 9. Marshall J: More fanfare for metastatic colon cancer resections. Gastrointest Cancer Res 1:28, 27 1. National Cancer Institute, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch: Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. Public-Use Data (1973-22); released April 25, based on the November submission. http://seer.cancer.gov/data/ 11. Anderson JR, Cain KC, Gelber RD: Analysis of survival by tumor response. J Clin Oncol 1:71-719, 1983. Burzykowski T, Molenberghs G, Buyse M: The validation of surrogate end points by using data from randomized clinical trials: A case-study in advanced colorectal cancer. J R Stat Soc A 17:13-4, 13. Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al: Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg 235:759-7, 22 14. Figueras J, Valls C, Rafecas A, et al: Resection rate and effect of postoperative chemotherapy on survival after surgery for colorectal liver metastases. Br J Surg 88:98-985, 21 15. Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, et al: Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 239:8-825, 1. Pawlik TM, Scoggins CR, Zorzi D, et al: Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases. Ann Surg 1:715-722, 25 17. Adam R: Developing strategies for liver metastases from colorectal cancer. Semin Oncol 34:S7-S11, 27. Folprecht G, Grothey A, Alberts S, et al: Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: Correlation between tumour response and resection rates. Ann Oncol 1:1311-1319, 25 19. Andre F, Slimane K, Bachelot T, et al: Breast cancer with synchronous metastases: Trends in survival during a 14-year period. J Clin Oncol 22:332-338, 2. Lamont EB, Hayreh D, Pickett KE, et al: Is patient travel distance associated with survival on phase II clinical trials in oncology? J Natl Cancer Inst 95:137-1375, 23 21. Glehen O, Kwiatkowski F, Sugarbaker PH, et al: Cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy for the management of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer: A multi-institutional study. J Clin Oncol 22:3284-3292, 22. McAfee MK, Allen MS, Trastek VF, et al: Colorectal lung metastases: Results of surgical excision. Ann Thorac Surg 53:78-78, 1992 23. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al: Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 343:95-914, 2. Delaunoit T, Alberts SR, Sargent DJ, et al: Chemotherapy permits resection of metastatic colorectal cancer: Experience from Intergroup N9741. Ann Oncol 1:425-429, 25 25. Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al: Randomized phase III study of irinotecan and 5- FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc): The CRYSTAL trial. J Clin Oncol 25:14s, 27 (suppl; abstr 4) 2. Cassidy J, Cunningham D, Berry DP, et al: Surgery with curative intent in patients (pts) treated with first-line chemotherapy (CT) + bevacizumab (BEV) for metastatic colorectal cancer (mcrc): First BEAT and NO19. J Clin Oncol 2:3s, 28 (suppl; abstr 422) 27. Kopetz S, Vauthey JN: Perioperative chemotherapy for resectable hepatic metastases. Lancet 371:93-95, 28 348 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY