5. ÉVFOLYAM, 3. SZÁM 2009. JÚNIUS JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY GBG Forschungs GmbH, Neu-Isenburg; Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken, Breast Unit, Wiesbaden; University Women s Hospital, Mainz; University Women s Hospital, Kiel; University Women s Hospital, Frankfurt/Main; Schwarzwald-Baar Klinikum, Villingen- Schwenningen; University Women s Hospital, Marburg; Klinikum Mutterhaus der Borromaeerinnen, Trier; Klinikum Deggendorf; and Gemeinschaftspraxis Papcke/Uleer, Hildesheim, Németország; Institute of Oncology, Ljubljana, Szlovénia; Ikazia Ziekenhuis, Rotterdam; Reinier de Graaf Gasthuis, Delft, Hollandia; Clinical Division of Oncology, Department of Medicine I, Medical University Vienna and Central European Cooperative Oncology Group, Bécs, Ausztria; Rigshospitalet University Hospital, Koppenhága, Hollandia; University College London Hospitals, London, Egyesült Királyság. Közlésre benyújtva: 2008. augusztus 5-én; elfogadva: 2008. december 9-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, 2009. március 6-án jelent meg a www.jco.org honlapon. A közlemény elkészítéséhez a Roche AG (Németország) és a University College London Hospitals/University College London (UCLH/UCL) Comprehensive Biomedical Research Centre (R.C.S.) nyújtott anyagi támogatást. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatok linkje megtalálható a JCO.org honlapon. Levelezési cím: Gunter von Minckwitz, MD, PhD, GBG Forschungs GmbH, University of Frankfurt, Schleussnerstr 42, Neu-Isenburg, Germany 63263; e-mail: Gunter.von Minckwitz@germanbreastgroup.de. A Függelék csak a cikk teljes verziójában található meg, mely a www.jco.org honlapon érhetô el. A pdf verzió nem tartalmazza, melynek olvasásához Adobe Reader szükséges. 2009 American Society of Clinical Oncology 0732-83X/09/272-999/$20.00 DOI: 0.200/JCO.2008.9.668 A trastuzumab-terápia folytatása a humán epidermális növekedési faktor 2-es típusú receptorát expresszáló, elôrehaladott stádiumú emlôrák progresszióját követôen: a German Breast Group 26/Breast International Group 03-05 vizsgálat Gunter von Minckwitz; Andreas du Bois; Marcus Schmidt; Nicolai Maass; Tanja Cufer; Felix E. de Jongh; Eduard Maartense; Christoph Zielinski; Manfred Kaufmann; Wolfgang Bauer; Klaus H. Baumann; Michael R. Clemens; Ralph Duerr; Christoph Uleer; Michael Andersson; Robert C. Stein; Valentina Nekljudova és Sibylle Loibl ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A trastuzumab klinikailag hatékony a humán epidermális növekedési faktor 2-es típusú receptorát (HER-2, human epidermal growth factor receptor 2) expresszáló (HER-2-pozitív) emlôdaganatok terápiájában, mind korai, mind elôrehaladott stádiumban. A German Breast Group 26/Breast International Group 03-05 vizsgálatban arra kerestük a választ, érdemes-e a progresszió észlelésekor tovább folytatni a trastuzumab-kezelést. Betegek és módszerek A trastuzumab-terápia mellett progrediáló, HER-2-pozitív emlôrákban szenvedô betegeket véletlen besorolás alapján kizárólag capecitabinnal (testfelszínre számítva 2500 mg/m 2 a kezelési ciklus 4. napjáig [naponta kétszer 250 mg/m 2 -es adagokban]) vagy capecitabin és trastuzumab (6 mg/ttkg) kombinációjával kezeltünk 3 hetes ciklusokban. Elsôdleges végpontként a progresszióig eltelt idôtartamot vizsgáltuk. Eredmények A véletlen besorolás alapján 78 beteg került a capecitabin-monoterápia és 78 beteg a capecitabin + trastuzumab kombinációs kezelés ágára. A 5,6 hónapos követés alatt a capecitabin-ágon 65 végpontesemény és 38 haláleset, a kombinációs kezelés ágán 62 végpontesemény és 33 haláleset következett be. A progresszióig eltelt idôtartam mediánértéke a pusztán capecitabinnal kezelt csoportban 5,6 hónapnak, a capecitabin és trastuzumab kombinációjával kezelt csoportban 8,2 hónapnak adódott; a nem korrigált kockázati arány értéke 0,69 (95% CI, 0,48 0,97; kétoldalú log rank teszttel p = 0,0338). A teljes túlélés a capecitabin-monoterápia ágán 20,4 hónap (95% CI, 7,8 24,7), a capecitabin + trastuzumab kombinációs kezelés csoportjában 25,5 hónap (95% CI, 9,0 30,7; p = 0,257) volt. A teljes hatásarányt a monoterápiával kezelt csoportban 27,0%-nak, kombinációs kezelés alkalmazásakor 48,%-nak találtuk (esélyhányados, 2,50; p = 0,05). A progresszió észlelését követôen is folytatott trastuzumab-kezelést nem jellemezte fokozott toxicitás. Következtetések HER-2-pozitív emlôrákkal diagnosztizált betegek azon populációjában, akiknél a trastuzumab-terápia mellett progrediált a betegség, a trastuzumab-kezelés folytatása capecitabinnal kiegészítve szignifikánsan jobb teljes hatásarányt eredményezett, és szignifikánsan hosszabb idô telt el a további progresszióig, mint az önmagában alkalmazott capecitabinkezelés esetén. J Clin Oncol 27:999-2006. 2009 American Society of Clinical Oncology 43
Minckwitz és mtsai BEVEZETÉS Az onkológiában általános érvényû alapelv a progresszió észlelésekor történô kezelésváltás, nem tudjuk azonban, hogy az újabb, biológiai támadáspontú szerek így például a humán epidermális növekedési faktor 2-es típusú receptorának (HER-2 vagy más néven HER-2/neu vagy ErbB-2) extracelluláris doménje elleni humanizált monoklonális antitest, a trastuzumab (Herceptin; Roche, Grenzach- Wyhlen, Németország) esetében is helytálló-e ez a szabály. A preklinikai vizsgálati adatok azt jelzik, hogy a trastuzumab mindaddig hatékonyan gátolja a daganatsejtek proliferációját, ameddig a folyamat fennáll, ellenben a trastuzumab-kezelés felfüggesztése a tumorsejtek gyors újbóli növekedését váltja ki.,2 Mindemellett a trastuzumab jelentôsen felerôsíti a taxánvegyületek daganatellenes hatását a trastuzumab-monoterápia mellett progrediáló tumorok esetében. 3 A progresszió ellenére önmagában vagy másféle kemoterápiával kiegészítve tovább folytatott trastuzumabkezelés klinikai bizonyítékát mindeddig különféle retrospektív elemzések adják, 4 7 ezeket az eredményeket azonban olyan ismeretlen tényezôk torzíthatják, amelyek befolyásolják a kezelôorvosok döntését a trastuzumab-terápia leállítását vagy folytatását illetôen. Az Egyesült Államokban (M.D. Anderson Cancer Center kutatói és a South West Oncology Group kutatócsoport) a vinorelbin-kezeléssel kapcsolatban történtek próbálkozások, míg Európában a progresszió ellenére folytatott trastuzumab-terápiát tanulmányozták véletlen besorolásos, prospektív vizsgálatokban, mindmáig azonban ezek egyike sem vezetett sikerre, mivel az orvosok és maguk a betegek is erôteljes kételyeket támasztottak e kezelési mód eredményességét illetôen, ezáltal gátat szabva annak, hogy elegendô számú résztvevô gyûljön össze a vizsgálatokban. 8 Nemrégiben kimutatták, hogy elôzetesen trastuzumabkezelésen átesett betegek körében a HER-2 receptorhoz és az epidermális növekedési faktor -es típusú receptorához (EGFR, HER-, ErbB-) kapcsolódó tirozin-kináz aktivitását gátló egyik kis molekulájú szer, a lapatinib capecitabinnal együtt adva hatékonyabb a capecitabin-monoterápiánál. 9,0 Egyelôre nem tisztázott, hogy vajon e megfigyelés a HER-2- re ható kétféle szerrel szembeni keresztrezisztencia hiányát tükrözi vagy inkább a HER-2-re ható gátlószerek és a citotoxikus ágensek között általánosságban fennálló szinergizmust jelzi. A capecitabin az antimetabolitok közé tartozó fluorouracil per os adható prodrugja. Gyakran alkalmazzák az áttétes emlôrák taxánkezelését követôen; a terápiát következetesen jó hatásarány és elfogadható toxicitás jellemzi.,2 HER-2- pozitív, elôrehaladott stádiumú és elôzetesen már erôteljesen kezelt emlôrák esetén a capecitabin és a trastuzumab együttes alkalmazása a betegek 63 70%-ánál klinikailag kedvezô hatású. 4,3 Az itt bemutatott III. fázisú vizsgálatunkban arra kerestük a választ, hosszabb-e azon betegek további progressziótól mentes túlélése, akiknél az emlôrák progrediálását követôen is folytatjuk a trastuzumab-kezelést második vonalbeli kemoterápiával kiegészítve, mint azoké, akiket második vonalban csak kemoterápiával kezelünk. MÓDSZEREK A vizsgálat felépítése A German Breast Group (GBG) 26/Breast International Group (BIG) 03-05 néven jegyzett vizsgálat nemzetközi, több kutatócsoport együttmûködésén alapuló, véletlen besorolásos, nyílt, III. fázisú tanulmány. A résztvevôket fele-fele arányban osztottuk két csoportra, hogy azután vagy folytassuk a trastuzumab-terápiát újonnan indított capecitabinkezeléssel kiegészítve, vagy capecitabin-monoterápiára térjünk át. A véletlen besoroláskor rétegzési szempontként figyelembe vettük a korábbi kezelést (taxánok és trastuzumab adjuváns kezelésként; taxánok és trastuzumab az áttétes emlôrák elsô vonalbeli kezeléseként; trastuzumab önmagában vagy citotoxikus kemoterápiával kivéve capecitabin és taxánok együtt alkalmazva elsô vonalbeli kezeléseként) és a vizsgálóhelyet. Mindkét rétegre vonatkozóan már elôzetesen elkészítettük a random algoritmus szerinti kijelöléssel elôállított listát; ehhez blokkpermutációt alkalmaztunk, négytagú blokkokkal. A vizsgálat elsôdleges végpontjának a progresszióig eltelt idôtartamot választottuk, melyet a véletlen besorolás és az igazolt progresszió vagy a betegségbôl eredô elhalálozás között eltelt idôtartamként definiáltunk. A tumorválaszt a vizsgálók értékelése alapján, a szolid tumorok terápiájára adott válaszreakció értékelésére szolgáló kritériumrendszer (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) szerint ítéltük meg. Mivel a terápiás válasz megítélésére nem központilag került sor, esetlegesen fennállhatott a besorolást ismerô vizsgálók által végzett értékelésbôl adódó torzítás veszélye. Ha a tumorválasz megítélésével kapcsolatos adatok nem álltak rendelkezésre, úgy tekintettük, hogy a daganat nem reagált a kezelésre. A klinikai hatást a teljes remisszió, a részleges remisszió és a több mint 24 hétig fennálló állapotstabilizálódás együtteseként definiáltuk. A terápiás hatás fennmaradását a pozitív válaszreakció elsô észlelése és az igazolt progresszió vagy a betegségbôl eredô elhalálozás vagy a vizsgálatból történô kilépés között eltelt idôtartamként határoztuk meg. A teljes túlélés definíció szerint a véletlen besorolás és az októl független elhalálozás közötti idôtartamot jelentette. A vizsgálatból saját elhatározásból kilépô, illetve a követés során szem elôl tévesztett betegek adatait az utolsó orvos beteg találkozás idôpontjától cenzoráltuk. A kezelés toxikus hatásait a National Cancer Institute által kidolgozott toxicitási kritériumrendszer (NCI-CTC, National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) 2.0 verziója alapján ítéltük meg. 44 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Trastuzumab-terápia elôrehaladott emlôrák progresszióját követôen Véletlen besorolásra került (n = 56) Nem kezdtük el a kezelést A beleegyezô nyilatkozat visszavonása miatt (n = 3) Ismeretlen okból (n = ) A kezelés idô elôtti leállítása Nemkívánatos hatások miatt (n = 0) A beteg kérésére (n = 6) Ismeretlen okból (n = 5) Capecitabinmonoterápia (n = 78) A besorolás szerinti kezelés legalább egy ciklusán átesett (n = 74) A progresszió észleléséig vagy a halál bekövetkezéséig folytatott kezelés (n = 53) Capecitabin + trastuzumab (n = 78) A besorolás szerinti kezelés legalább egy ciklusán átesett (n = 77) A progresszió észleléséig vagy a halál bekövetkezéséig folytatott kezelés (n = 55) Nem kezdtük el a kezelést Ismeretlen okból (n = ) Az adatbázis lezárásakor még kezelés alatt áll (n = 6) A kezelés idô elôtti leállítása Nemkívánatos hatások miatt (n = 8) A beteg kérésére (n = 3) Ismeretlen okból (n = 5). ábra. A betegek besorolása és sorsa a German Breast Group 26/Breast International Group 03-05 vizsgálatban (CON- SORT-diagram). A 56 résztvevôt véletlen besorolással fele-fele arányban osztottuk be a két kezelési csoportba. A capecitabin-ágon 6 betegnél (23,2%), a capecitabin + trastuzumab kombinációs kezelés ágán fônél (6,7%) került sor a kezelés megszakítására a daganat progressziójától, illetve a betegséggel összefüggô elhalálozástól független, egyéb okok miatt. Tizenhat betegnél (20,8%) a capecitabin alkalmazásának felfüggesztése után is folytattuk a trastuzumab-terápiát. A vizsgálati alanyok kiválasztása A vizsgálatban olyan emlôrákos nôk vehettek részt, akik esetében patológiai vizsgálat is megerôsítette a HER-2-pozitív, lokálisan elôrehaladott stádiumú vagy áttétet adó emlôdaganat jelenlétét. Minden betegnek írásbeli beleegyezését kellett adnia a vizsgálatban való részvételhez. A HER-2-státust akkor tekintettük pozitívnak, ha akár a primer tumor, akár az áttétes daganatszövet lokális immunhisztokémiai vizsgálata (festôdés intenzitása 3+) vagy fluoreszcens in situ hibridizációs vizsgálata a HER-2 fokozott expresszióját igazolta. Feltételként szabtuk, hogy a korábbi trastuzumab-kezelés idôtartama elérje vagy meghaladja a 2 hetet, és a vizsgálat megkezdéséig kevesebb mint 6 hét teljen el az utolsó kezelési ciklus óta. Minden beteg legfeljebb egy kemoterapeutikumot kaphatott az áttétes betegség kezelésére. A betegek általános állapotát jelzô Karnofsky-index értéke nem lehetett kisebb 60%-nál, és a várható élettartamnak több mint 3 hónapnak kellett lennie. További feltételként szerepelt a kielégítô hematológiai státus, illetve vese-, máj- és szívmûködés; ez utóbbi igazolásához kardiológiai ultrahangvizsgálatnak kellett alátámasztania, hogy a bal kamrai ejekciós frakció eléri vagy meghaladja az 50%-ot. Kezelés A betegek egyik csoportját 2500 mg/m 2 dózisú capecitabinnal kezeltük a 3 hetes kezelési ciklus 4. napjáig (naponta kétszer 250 mg/m 2 -es adagokban), melyet egy hét kezelésmentes idôszak követett; a másik csoportban ugyanezt a capecitabin-kezelést 3 hetenként egyszeri, 6 mg/ttkg dózisú, 30 perces infúzióban adott trastuzumab-terápia kísérte a betegség progressziójáig vagy bárminemû elfogadhatatlan toxikus reakció jelentkezéséig. A capecitabin adagját kerekítettük, mivel a gyógyszer 500 és 50 mg hatóanyag-tartalmú tabletta formájában állt rendelkezésre. Szükség esetén engedélyeztük az esedékes kezelés legfeljebb kéthetes halasztását, idôt hagyva az akut toxicitás megszûnésére. A vizsgáló megítélése szerint a trastuzumab-kezelést a capecitabin-terápia felfüggesztése esetén is folytatni lehetett. Külön ajánlást fogalmaztunk meg a legalább 2. súlyossági fokú hasmenés, hányinger vagy hányás, illetve toxikus bôrtünetek, továbbá a neutropéniás láz, a 45% alá csökkent bal kamrai ejekciós frakció és a legalább 3. súlyosságú egyéb toxikus hatások esetén követendô dózismódosításra vonatkozóan. A daganatos betegséggel összefüggô tüneteket, a kezelés toxikus hatásait és a hematológiai státust hetenkénti klinikai kivizsgálással követtük nyomon, vérkémiai vizsgálatot pedig háromhetente végeztünk a kezelés teljes idôtartama alatt; azt követôen háromhavonta került sor állapotfelmérésre. Klinikailag indokolt esetekben ismételt kardiológiai ultrahangvizsgálatot végeztünk. Statisztikai elemzés A végponteseményekig eltelt idôtartamokat a Kaplan Meier-féle túléléselemzés módszerével becsültük; a két kezelési csoport adatait log rank teszttel hasonlítottuk össze. A kétváltozós kimeneteli paramétereket Fisher-féle egzakt próbával vizsgáltuk. A vizsgált betegszám meghatározása azon feltevésen alapult, hogy a capecitabin-monoterápia alkalmazásakor várhatóan 4 hónap telik el a progresszióig a célpopulációban, míg a trastuzumab-kezelés folytatása ehhez képest 27,5%-kal hosszabb, azaz 5, hónapos idôtartamot biztosít a progresszió bekövetkezéséig. A szignifikanciát egyoldalú próbával vizsgáltuk, az I. fajta hiba lehetôségét 5%-ban, a statisztikai próba erejét 80%-ban, a lemorzsolódási arányt pedig 0%- ban határoztuk meg, feltételezve, hogy az egyidejû trastuzumab-kezelés nem rontja a capecitabin hatását. A 24 hónapos toborzási idôszak és a 2 hónapos követés során 482 beteget kellett bevonni a vizsgálatba. www.jco.org 45
Minckwitz és mtsai. táblázat. Az elemzésben szereplô betegek kiindulási jellemzôi Kezelés Capecitabin-monoterápia Capecitabin + trastuzumab (n = 78) (n = 78) Jellemzô No. % No. % Életkor, év Mediánérték 59,0 52,5 Tartomány 33 82 28 78 Karnofsky-index 00 39 5 34 44 90 80 35 46 4 53 70 60 2 3 2 3 Menopauzális státus Premenopauza 2 6 7 23 Posztmenopauza 64 84 58 77 A daganat T-stádiuma a kórismézéskor 30 43 20 28 2 30 43 27 38 3 4 4 24 34 A daganat N-stádiuma a kórismézéskor Negatív 5 2 2 7 Pozitív 58 79 59 83 A daganat M-stádiuma a kórismézéskor 0 55 76 58 82 7 24 3 8 Stádiumbesorolás a kórismézéskor 2 3 40 34 44 3 4 47 60 44 56 Hormonreceptor-státus ER- és PgR-negatív 28 39 32 44 ER- és/vagy PgR-pozitív 43 62 4 56 Áttét helye Lokoregionális 7 9 4 8 Máj 39 50 40 5 Tüdô 30 38 27 35 Csont 7 22 4 8 Központi idegrendszer 2 3 Egyéb 8 23 29 37 Korábbi kezelés Adjuváns trastuzumab + taxánvegyület 0 0 3 4 Trastuzumab + taxánvegyület az áttétes betegség kezelésére 56 72 55 70 Trastuzumab más kemoterapeutikummal vagy anélkül az áttétes betegség kezelésére 22 28 20 26 Anthracyclinek 53 68 55 7 Taxánvegyületek 64 82 68 87 A korábbi trastuzumab-kezelés idôtartama, hét < 2 5 7 2 2 24 4 2 7 > 24 6 79 57 8 Rövidítések: ER, ösztrogénreceptor; PgR, progeszteronreceptor. *Minden százalékos érték a hiányzó adatok kizárásával számított érték. Két idôközi elemzést terveztünk az elsôdleges végpontra vonatkozóan: 50, majd 300 végpontesemény bekövetkezése után. Mindazonáltal az elsô idôközi elemzésre már 2006. december 9-én, 9 beteg bevonása (82 végpontesemény regisztrálása) és legalább 3 hónapos követésük után sort kellett kerítenünk a biztonságosság ellenôrzéséért felelôs független bizottság kérésére, miután egy összehasonlító vizsgálat eredményei alapján új adatokat hoztak nyilvánosságra a lapatinibbel kapcsolatban. 0 Az O Brien Fleming-féle kutatócsoport három vizsgált csoportra felállított szekvenciális szabálya alapján a szignifikanciaszintet a = 0,005 értékben definiáltuk. A biztonságosság ellenôrzéséért felelôs bizottság javaslatára folytathattuk a betegbeválogatást mindaddig, ameddig Európában is hozzáférhetôvé válhat a lapatinib. Ekkor a lapatinibbel kap- 46 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Trastuzumab-terápia elôrehaladott emlôrák progresszióját követôen csolatos tanulmány eredményei alapján újraszámítottuk a hipotetikus mintanagyságot, ami arra mutatott, hogy a lapatinib progresszióra gyakorolt hatása már kevesebb mint 90 beteg részvétele esetén kimutatható lehet. Mivel a betegbeválogatás lelassult, a biztonságosság ellenôrzéséért felelôs bizottság egyetértésével 2007. július -jén lezártuk a beválogatást annak reményében, hogy negatív eredmény esetén megfelelô statisztikai erôvel jelenthetjük ki, hogy a progressziót követôen nem tanácsos folytatni a trastuzumab-kezelést. Az elsôdleges elemzést a beválasztás szerinti populációra vonatkozóan végeztük el (. ábra). A progresszióig eltelt idôtartamra kiható prognosztikai tényezôk hatásának figyelembe vételéhez a Cox-féle arányos kockázati modellt alkalmaztuk. Az eredmények megerôsítéséhez protokoll szerinti elemzést végeztünk. A biztonságossági elemzésben a beválasztás szerinti elemzésbe bevont összes beteg adatait figyelembe vettük. Mivel a második idôközi elemzésre nem került sor, a végsô elemzésre vonatkozóan a = 0,0467 értékben adtuk meg a szignifikanciaszintet, ami megfelelt a kétlépéses O Brien Fleming-féle szekvenciális analízis második elemzésének. Az alábbiakban közzétett p-értékek mindegyikét kétoldalú próbákkal kaptuk. Mivel a szükséges mintaelemszámot eredetileg egyoldalú próbához számítottuk ki, az elsôdleges végpontra vonatkozóan a megfelelô egyoldalú próbával számított p-értéket is megadjuk. A vizsgálati protokollt minden vizsgálóhely illetékes etikai bizottsága áttekintette. A vizsgálat lefolytatását a biztonságosság ellenôrzéséért felelôs független bizottság felügyelte. EREDMÉNYEK Kiindulási jellemzôk A GBG26 jelzésû vizsgálat 2003 szeptemberében indult; a vizsgálathoz Németországban, Ausztriában, Hollandiában, Szlovéniában, Dániában és Nagy-Britanniában összesen 64 vizsgálóközpont csatlakozott. A meghirdetést követô 45 hónap során összesen 56 beteg lépett be a tanulmányba (. ábra); kiindulási jellemzôiket az. táblázatban tüntettük fel. A vizsgálatot megelôzôen beteg taxánvegyület és trastuzumab alkotta kombinációt, 42 beteg önmagában trastuzumabot vagy trastuzumab és taxánvegyületet nem tartalmazó kemoterápia alkotta kombinációt kapott az áttétes emlôrák elsô vonalbeli kezelésére, 3 beteg pedig taxánvegyületet és trastuzumabot tartalmazó adjuváns kezelésben részesült. A megelôzô trastuzumab-terápia medián idôtartama 45 (7 235) hét volt a capecitabin-ágon és 44 (0 284) hét a capecitabin + trastuzumab kombinációs kezelés ágán. Együttmûködési készség A capecitabin-ágon összesen 586 kezelési ciklusra került sor (egy-egy beteg mediánértékben 6 [ 42] kezelési cikluson esett át); a kombinációs kezelés ágán a capecitabint összesen 89 ciklusban (egy-egy betegre esô mediánérték: 9 [ 39]), a trastuzumabot pedig 934 ciklusban (egy-egy be- A Progressziómentes túlélés (valószínûség) 0 Veszélyeztetett betegek száma X 74 XH 77 B Teljes túlélés (valószínûség),0 0,8 0,6 0,4 0,2,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Veszélyeztetett betegek száma X XH 74 77 40 55 66 68 0 20 30 40 5 29 50 59 8 2 33 47 Idô (hónap) 5 4 3 3 Idô (hónap) 2 27 0 5 X XH Cenzorált adatok Log rank p = 0,0338 2 8 6 3 X XH Cenzorált adatok Log rank p = 0,2570 0 20 30 40 2. ábra. A betegség progressziójának, illetve (A) a betegséggel összefüggô elhalálozásnak és (B) az októl független elhalálozás bekövetkezésének Kaplan Meierféle becslése. A capecitabin-ágon mediánértékben 5,64 (4,6 6,30) hónap telt el a progresszió bekövetkezéséig, 65 végponteseményt regisztráltunk, és 9 beteg adatait cenzoráltuk a hiányos követés miatt. A teljes túlélési idô mediánértéke 20,39 (7,77 24,66) hónap volt; e téren 38 végponteseményt regisztráltunk, és 36 beteg adatait cenzoráltuk a hiányos követés miatt. A capecitabin + trastuzumab kombinációs kezelés ágán mediánértékben 8,6 (7,25,2) hónap telt el a progresszió észleléséig, 62 végponteseményt regisztráltunk, és 5 beteg adatait cenzoráltuk a hiányos követés miatt. A teljes túlélési idô mediánértéke 25,48 (9,02 30,69) hónapnak adódott; e tekintetben 33 végponteseményt regisztráltunk, és 44 beteg adatait cenzoráltuk a hiányos követés miatt. A beválasztás szerinti elemzésben számított korrigálatlan kockázati arány 0,685 (95% CI, 0,482 0,974; kétoldalú log rank próba esetében p = 0,0338; egyoldalú log rank próba esetében p = 0,069) a progresszióig eltelt idôtartamra és 0,763 (95% CI, 0,477,220; kétoldalú log rank próba esetében p = 0,2570) a teljes túlélésre vonatkozóan. X, capecitabin-monoterápia; XH, capecitabin + trastuzumab kombinációs kezelés. 2 www.jco.org 47
Minckwitz és mtsai 2. táblázat. A progresszióig eltelt idôtartammal kapcsolatba hozható tényezôk Elemzés Egyváltozós Többváltozós Tényezô HR 95% CI p-érték* HR 95% CI p-érték Életkor, év < Mediánérték > Mediánérték,03 0,73,46 0,867,04 0,7,53 0,84 Karnofsky-index 0,237 0,568 80 00 < 80 2,24 0,82 6,3 0,8,74 0,57 5,29 0,33 Nincs adat,52 0,48 4,82 0,475,287 0,36 4,6 0,698 A daganat pt-stádiuma a kórismézéskor 0,520 0,07 vagy 2 3 vagy 4,08 0,70,66 0,79,60 0,93 2,74 0,089 Nincs adat 0,68 0,33,4 0,304 0,65 0,25,68 0,375 Tumorstádium 0,322 0,403 III I vagy II 0,77 0,53, 0,57 0,76 0,50,4 0,82 Nincs adat 0,75 0,38,5 0,423 0,84 0,39,82 0,666 Nyirokcsomóstátus a kórismézéskor 0,86 0,435 Negatív Pozitív 0,89 0,56,40 0,65 0,75 0,44,28 0,290 Nincs adat 0,84 0,36,96 0,683,6 0,36 3,74 0,799 A daganat M-stádiuma a kórismézéskor 0,89 0,497 0 0,89 0,57,4 0,63 0,74 0,44,24 0,250 Nincs adat 0,99 0,50,96 0,966 0,899 ER/PgR-státus a kórismézéskor 0,056 0,003 Negatív/negatív Egyéb 0,86 0,60,23 0,395 0,66 0,44 0,99 0,045 Nincs adat 2,90,04 8,0 0,042,06 0,46 2,44 0,07 Korábbi kezelés 0,572 0,469 Trastuzumab + taxánvegyület Trastuzumab más kemoterapeutikummal vagy anélkül 0,9 0,6,36 0,642 0,82 0,53,26 0,363 Adjuváns trastuzumab+taxánvegyület 0,49 0,2 2,0 0,964 0,5 0,2 2,2 0,367 Áttét helye Kis kockázatú Nagy kockázatú,54,05 2,26 0,028,73,5 2,60 0,009 A besorolás szerinti kezelés Capecitabin-monoterápia Capecitabin + trastuzumab 0,69 0,48 0,97 0,035 0,66 0,43 0,99 0,049 Rövidítések: HR, kockázati arány; ER, ösztrogénreceptor; PgR, progeszteronreceptor. *Egyváltozós Cox-féle regressziószámítás, Wald-féle x 2 -próba a kettônél több csoportra osztható jellemzôk esetén, az egyes jellemzôk globális elemzése és Wald-féle x 2 -próba az egyes jellemzôkön belüli minden egyes csoportra vonatkozóan. Többváltozós Cox-féle regressziószámítás, Wald-féle x 2 -próba, teljes modellezés; a kettônél több csoportra osztható jellemzôk esetén, 3-as típusú próba az egyes jellemzôkre és Wald-féle x 2 -próba az egyes jellemzôkön belüli minden egyes csoportra vonatkozóan. Referenciacsoport. Csont, nyirokcsomók, bôr, tüdô önmagában. Máj, központi idegrendszer, tüdô más szervvel együtt. tegre esô mediánérték: 9 [ 60]) alkalmaztuk. Az esedékes capecitabin-kezelést a capecitabin-monoterápia ágán összesen 25 ciklusban (23,7%), a capecitabin + trastuzumab kombináció ágán 82 ciklusban (,3%) kellett legalább 3 nappal elhalasztani. A kezelés felfüggesztése a capecitabin-csoportban 42 ciklusban (8,0%), a capecitabin + trastuzumab kombinációval kezelt csoportban pedig 74 ciklus alkalmával (9,3%) vált szükségessé. A capecitabin adagját a monoterápia ágán 43 betegnél (58,9%), a kombinációs kezelés ágán ugyancsak 43 résztvevônél (57,3%) kellett csökkentenünk. Az esedékes trastuzumab-kezelést 64 ciklus (7,5%) alkalmával kényszerültünk legalább 3 nappal elhalasztani, dóziscsökkentésre viszont nem került sor. A vizsgálatot követôen összesen 6 beteg kapott lapatinibet (kettô a capecitabin monoterápiára sorolt csoportból, 4 pedig a capecitabin + trastuzumab kombinációs kezelés ágáról). 48 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Trastuzumab-terápia elôrehaladott emlôrák progresszióját követôen 3. táblázat. Nemkívánatos hatások a National Cancer Institute által kidolgozott toxicitási kritériumrendszer (NCI-CTC, 2.0 verzió) szerint, a véletlen besorolásnak megfelelô kezelési csoportokban (capecitabin-monoterápia vagy capecitabin + trastuzumab kombinációs kezelés) Capecitabin Capecitabin + p-érték monoterápia trastuzumab (Fisher-féle egzakt próba) Nemkívánatos hatás Maximális súlyossági fok No. % No. % 4. súlyosságú 3 4. súlyosságú Neutropenia 2 8 26,09 6 2,33 0,723,000 3 4 3 4,35 4 5,33 Lázas neutropenia 3 4 0 0 2 2,60 NA 0,4969 Thrombocytopenia 2 20 27,78 25 33,33 0,5989 0,4898 3 4,39 0 0 Anaemia 2 30 4,67 48 64,00 0,0208 0,2382 3 4 2 2,78 0 0 Hányás 2 9 2,6 0 2,99 0,8225 0,3602 3 4 3 4,05,30 Hasmenés 2 6 2,62 24 3,7 0,523 0,6685 3 4 4 8,92 2 5,58 Mucositis 2 6 2,62 20 25,97 0,732 0,65 3 4 2 2,70,30 Allergiás reakció 2 2 2,70 2 2,60,0000 NA 3 4 0 0 0 0 Oedema 2 3 7,57 2 27,27 0,253 0,490 3 4,35 0 0 Fáradtság 2 35 47,30 33 42,86 0,565 0,756 3 4 4 5,4 3 3,90 Bôrelváltozások* 2 39 52,70 37 48,05 0,695 0,2849 3 4 8 24,32 25 32,47 Körmök elváltozásai 2 4 8,92 5 9,48 0,5539 0,2453 3 0 0 3 3,90 Szenzoros neuropathia 2 6 2,62 25 32,47 0,2980 0,4360 3 4 4 5,4 2 2,60 Fertôzés 2 7 22,97 23 29,87 0,8633 0,62 3 4 6 8, 2 2,60 Láz 2 3 4,05 4 5,9 0,795,0000 3 4 0 0,30 Dyspnoe 2 6 8, 2 5,58 0,6640 0,2696 3 4 5 6,76 2 2,60 Kardiovaszkuláris betegség 2,35 6 7,79 0,0792 0,685 3 4 2 2,70 4 5,9 *Beleértve a kesztyû zokni paraesthesiát. A New York Heart Association (NYHA) osztályozási rendszere szerint. Egy betegnél hipertónia, egynél általános szívpanaszok. Egy betegnél hipertónia, egynél feltételezett myocardialis infarktus, egynél a bal kamrai ejekciós frakció csökkenése, egynél pericardialis folyadékgyülem. NA: nem értelmezhetô. Hatékonyság A mediánértékben 5,6 hónapos követés alatt a capecitabin-ágon 65, a kombinációs kezelés ágán 62 végpontesemény következett be. A beválasztás szerinti elemzésben a progresszióig eltelt idôtartam mediánértéke a capecitabinmonoterápia ágán 5,6 hónapnak (95% CI, 4,2 6,3), a capecitabin + trastuzumab kombinációs kezelés ágán 8,2 hónapnak (95% CI, 7,3,2) adódott (kockázati arány [HR, hazard ratio], 0,69; a kétoldalú log rank próba esetében p = 0,0338; az egyoldalú próba esetében p = 0,069; 2A ábra). Abban a szenzitivitási elemzésben, amelybôl 5 beteget kizártunk hármat azért, mert a vizsgálatot megelôzôen nem részesültek kemoterápiában, egyet azért, mert nem a protokoll elôírásai szerint igazolták a daganat HER-2- pozitivitását, egyet pedig azért, mert a protokoll elôírásainak megfelelô daganatos léziók jelenléte nem volt bizonyított a kockázati arány értéke 0,65-nak adódott (a kétoldalú log rank próba p-értéke 0,064; az egyoldalú próba p-értéke 0,0082). A többváltozós Cox-féle arányos kockázati modell szerinti korrigált HR értéke 0,66 volt (p = 0,049). A progresszióig eltelô idôtartamot befolyásoló jelentôsebb prognosztikai tényezôk között a daganat ösztogénreceptor- (ER, estrogen receptor), illetve progeszteronreceptor- (PR, progesterone receptor) expressziója, valamint a kis kockázatúnak számító területeken megjelenô metasztázisok jelenléte szerepelt (2. táblázat). www.jco.org 49
Minckwitz és mtsai A terápiás választ a capecitabin-csoport 68 betegénél (9,9%) és a capecitabin + trastuzumab kombinációval kezelt csoport 75 tagjánál (97,4%) vizsgáltuk. Teljes vagy részleges remissziót a capecitabin-monoterápia ágán 20 betegnél (27,0%; egzakt 95% CI, 7,4 38,6), a kombinációs kezelés ágán 37 vizsgálati alanynál (48,%; egzakt 95% CI, 36,5 59,7) állapítottunk meg (esélyhányados, 2,50; p = 0,05). A capecitabin-ág további 20 betegénél, illetve a capecitabin + trastuzumab kombinációval kezelt csoport további 2 tagjánál több mint 24 hétig fennmaradó állapotstabilizálódást tapasztaltunk, ami az elôbbi csoportban 54,%-os (egzakt 95% CI, 42, 65,7), az utóbbiban 75,3%-os (egzakt 95% CI, 64,2 84,4) klinikai hatásaránynak felel meg (esélyhányados, 2,59; p = 0,0068). A terápiás hatás a capecitabinmonoterápia ágán 3,4 hónapig (95% CI, 3,0 5,9), a capecitabin + trastuzumab kombinációs kezelés ágán 3,9 hónapig (95% CI,,8 5,6) maradt fenn (HR,,08; p = 0,859). A capecitabin-csoport 5 betegénél (8,3%) és a kombinációs kezelési ág 8 tagjánál (3,8%) központi idegrendszeri áttétet adott a daganat. A capecitabin-ágon összesen 38, a capecitabin + trastuzumab kombinációs kezelés ágán 33 haláleset következett be. A teljes túlélési idô mediánértéke a capecitabin-monoterápia ágán 20,4 hónapnak (95% CI, 7,8 24,7), a capecitabin + trastuzumab kombinációval kezelt csoportban 25,5 hónapnak (95% CI, 9,0 30,7) adódott (HR: 0,76; a kétoldalú próba esetében p = 0,2570; az egyoldalú próba esetében p = 0,3; 2B ábra). Biztonságosság A capecitabin-monoterápia 8 ciklusa (3,8%) során összesen 49 betegnél (66,2%), a capecitabin + trastuzumab kombinációs kezelés 95 ciklusa (0,2%) alatt ugyancsak 49 betegnél (63,6%) jelentkeztek 3 4. súlyosságú toxikus hatások (p = 0,865). A két csoport között az 4. súlyosságú anaemia tekintetében mutattunk ki különbséget e nemkívánatos hatás gyakoribb volt a kombinációs kezelés alkalmazásakor (p = 0,02; 3. táblázat). Súlyos kardiális történés 4 betegnél fordult elô a kombinációs kezelés ágán (közülük egy esetben pangásos szívelégtelenség, egy esetben tachyarrhythmia, egy esetben hipertónia lépett fel). A bal kamrai ejekciós frakció 40% alá csökkenése vagy a kezdeti értékhez viszonyított több mint 0%-os csökkenése a capecitabin + trastuzumab kombinációval kezelt betegek egyikénél (,3%) fordult elô; a capecitabin-monoterápia ágán nem jelentkezett ilyen nemkívánatos hatás. A kezeléssel összefüggô haláleset nem következett be. MEGBESZÉLÉS A trastuzumab bevezetése javította a HER-2-pozitív, áttétes emlôrák prognózisát, amely így kedvezôbb, mint a HER-2- negatív emlôdaganatok kórjóslata. 4 Ennek eredményeként egyre gyakrabban van szükség további kezelésekre az elsô vonalbeli terápia után. A GBG26/BIG 03-05 néven jegyzett tanulmányunkban kimutattuk, hogy a HER-2-pozitív emlôrák progressziójának észlelése után is folytatott trastuzumabkezelés fokozza a következô vonalban alkalmazott kemoterápia hatását. A kezelés hatástalansága ellenére folytatólagosan megfigyelhetô terápiás válasz némiképpen paradox jelenség. A daganatellenes szerek többsége elsôsorban antiproliferatív tulajdonsága révén fejti ki hatását. Kétségtelen, hogy a trastuzumab is rendelkezik antiproliferatív hatással, ami az állatkísérleti modelleken végzett preklinikai tanulmányok tanúsága szerint a HER-2 közvetítette szignálmechanizmus gátlása révén valósul meg. 2 E gátlás eredményeként megváltoznak a sejtciklus regulátorai, 5 csökken a DNS-hibákat javító jelátviteli utak aktivitása, 2,6 és a HER-2 közvetítésével antiangiogén hatás jön létre. 7 A trastuzumab kemoterápia iránti érzékenységet növelô hatásának,2 mechanizmusa valószínûleg a monoklonális antitestek specifikus adottságaiban keresendô. A trastuzumab antitestfüggô, sejtmediált citotoxikus reakció révén a célsejtek immunmediált elpusztítását képes elôidézni. 2,8 20 Feltételezzük, hogy a folyamatos antitest-expozíció szelektív nyomása hatására az emlôdaganat sejtjei képessé válnak a trastuzumab antiproliferatív hatásának kivédésére, a szer kemoterápia iránti érzékenységet növelô hatása azonban érintetlen marad. Az újabb vizsgálati adatok arra engednek következtetni, hogy a trastuzumab-kezelés újrakezdése vagy folytatása a nem citotoxikus daganatellenes szerek így például a lapatinib, a pertuzumab, a tenispimycin vagy a DM hatékonyságát is képesek fokozni áttétes emlôrákban szenvedô, és korábban már többféle kezelésen átesett betegek körében. 2 Vizsgálati eredményeinket összevetve a lapatinib + capecitabin kombináció vizsgálatára irányuló tanulmányéval, 9,0 több eltérést is számba kell vennünk a vizsgálatok felépítését illetôen. Míg a lapatinibbel kapcsolatos tanulmányban a vizsgálati alanyok 38%-a több mint 8 héten át nem kapta a trastuzumabot a vizsgált kezelés megindítását megelôzôen, az általunk végzett vizsgálatban legfeljebb 6 hét telhetett el az utolsó infúzió és a folytatólagos trastuzumab-kezelés megindítása között. A lapatinibbel kapcsolatos vizsgálat protokollja többféle kemoterapeutikum alkalmazását engedélyezte az áttétes betegség kezelésére, míg saját tanulmányunkban a betegek túlnyomó többsége az áttétes emlôrák második vonalbeli kemoterápiájaként kapta a capecitabint. Ez esetlegesen magyarázatot adhat arra, hogy a capecitabin-monoterápia alkalmazásakor miért telt el rövidebb idô a progresszióig a lapatinibbel kapcsolatos tanulmányban (4,4 hónap), 9 mint a mi vizsgálatunkban (5,6 hónap). A kétféle kezelési stratégia elônyeit és kockázatait vizsgálva össze kell vetnünk a vizsgálók értékelése alapján kapott HR-értékeket (0,72 a lapatinibre és 0,7 a trastuzumabra vonatkozóan). 22 A capecitabin-kezelés lapatinibbel való kiegészítését gyakrabban kísérte hasmenés és bôrkiütések megjelenése, 0 míg a capecitabin mellé adott 50 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Trastuzumab-terápia elôrehaladott emlôrák progresszióját követôen trastuzumab nem okozott klinikailag releváns többlettoxicitást (3. táblázat). Megjegyzendô ugyanakkor, hogy e feltételezés pusztán a nemkívánatos események összevetésén alapul, figyelmen kívül hagyva az eltérô betegpopulációk tényét; megerôsítése csak a kétféle kezelés közvetlen összehasonlításával, kontrollos klinikai vizsgálat keretében lenne lehetséges. Vizsgálatunknak számos erôssége, de ugyanakkor több korlátja is van. A korrigált és a szenzitivitási elemzések következetesen a folytatólagos trastuzumab-kezelés nagyobb hatékonyságát jelzik. Mivel a vizsgálatban részt vevô betegek mindegyikének daganata progrediált a korábbi trastuzumabkezelés alatt, a progresszió bekövetkezése után is folytatott kezelést elôremutató, prospektív módon tanulmányoztuk. A trastuzumab hosszú plazmafelezési idejébôl adódóan elképzelhetô, hogy a capecitabin-ágra sorolt betegeket folyamatos trastuzumab-hatás érte. 23 Ezt támasztják alá egyrészt a progresszióig eltelt idôtartamot leíró görbék (2A ábra), amelyek lefutása csak a kezelés elsô három hónapja után különül el egymástól, másrészt pedig a teljes hatásarány, ami felülmúlja a capecitabin-monoterápiára vonatkozóan korábban közzétett értékeket.,2 Mindemellett nem zárható ki egy esetleges torzítás a hatásarány megítélése terén, mivel azt a besorolást ismerô vizsgálók végezték. A vizsgálat idô elôtti lezárulása miatt a részt vevô betegek száma nem nagy. Mindazonáltal, ismereteink szerint világviszonylatban ez az egyetlen olyan tanulmány, amelyben a résztvevôk száma kellôen nagy ahhoz, hogy statisztikai elemzést lehessen végezni. Az e témában jelenleg folyamatban lévô vizsgálatokban vagy közvetlenül a lapatinibbel vagy a lapatinib és a trastuzumab kombinációjával fogják összevetni a trastuzumab-kezelést, így a progresszió észlelésén túl is folytatott trastuzumab-terápia valódi hatásának meghatározására nem alkalmasak. Laboratóriumi vizsgálatokban, in vitro körülmények között nem mutattak ki additív vagy szinergista hatást a fluorouracil és a trastuzumab között, 24 a capecitabin és a trastuzumab vizsgálatára szolgáló in vivo tumor-xenograft modelleken azonban legalábbis additív hatást figyeltek meg. 25 Ez alapján felvetôdhet, hogy a progresszió észlelésén túl is folytatott trastuzumab-kezelés hatékonysága esetlegesen növelhetô más kemoterapeutikumok (például platinavegyületek) egyidejû alkalmazásával. 26 Összegzésként elmondható, hogy az itt bemutatott adatok megerôsítik, hogy HER-2-pozitív, elôrehaladott stádiumú emlôrák esetén a progresszió észlelésén túl is folytatott trastuzumab-terápia statisztikailag és klinikai szempontból egyaránt szignifikánsan javítja a terápiás választ és növeli a progresszióig eltelô idôtartamot. A túlélés tekintetében mindeddig nem tudtuk a folytatólagos trastuzumab-kezelés statisztikailag szignifikáns hatását kimutatni, jelenleg azonban nincs információnk arról, hogyan viszonyulnak ezek az eredmények a capecitabin + lapatinib kombinációra történô átállítás eredményeihez. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETÔSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZÔK Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az U jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: N/A Szaktanácsadó: N/A Részvényes: N/A Díjazás: Gunter von Minckwitz, Roche AG; Andreas du Bois, Roche AG; Christoph Zielinski, Roche AG; Manfred Kaufmann, Roche AG; Sibylle Loibl, Roche AG Kutatási támogatás: Gunter von Minckwitz, Roche AG; Sibylle Loibl, Roche AG Szakvélemény: N/A Egyéb: Nem ismert A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Gunter von Minckwitz, Andreas du Bois, Manfred Kaufmann, Robert C. Stein, Sibylle Loibl Anyagi támogatás: Gunter von Minckwitz Adminisztratív segítség: Gunter von Minckwitz, Sibylle Loibl A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Gunter von Minckwitz, Andreas du Bois, Marcus Schmidt, Nicolai Maass, Tanja Cufer, Felix E. de Jongh, Eduard Maartense, Christoph Zielinski, Manfred Kaufmann, Wolfgang Bauer, Klaus H. Baumann, Michael R. Clemens, Ralph Duerr, Christoph Uleer, Michael Andersson, Robert C. Stein, Sibylle Loibl Adatgyûjtés és -rendszerezés: Gunter von Minckwitz, Andreas du Bois, Marcus Schmidt, Nicolai Maass, Tanja Cufer, Felix E. de Jongh, Eduard Maartense, Christoph Zielinski, Manfred Kaufmann, Wolfgang Bauer, Klaus H. Baumann, Michael R. Clemens, Ralph Duerr, Christoph Uleer, Michael Andersson, Robert C. Stein, Valentina Nekljudova, Sibylle Loibl Adatelemzés és az eredmények értékelése: Gunter von Minckwitz, Valentina Nekljudova, Sibylle Loibl A kéziratot elkészítette: Gunter von Minckwitz, Andreas du Bois, Marcus Schmidt, Nicolai Maass, Tanja Cufer, Felix E. de Jongh, Eduard Maartense, Christoph Zielinski, Manfred Kaufmann, Wolfgang Bauer, Klaus H. Baumann, Michael R. Clemens, Ralph Duerr, Christoph Uleer, Michael Andersson, Robert C. Stein, Valentina Nekljudova, Sibylle Loibl A kézirat végsô jóváhagyása: Gunter von Minckwitz, Andreas du Bois, Marcus Schmidt, Nicolai Maass, Tanja Cufer, Felix E. de Jongh, Eduard Maartense, Christoph Zielinski, Manfred Kaufmann, Wolfgang Bauer, Klaus H. Baumann, Michael R. Clemens, Ralph Duerr, Christoph Uleer, Michael Andersson, Robert C. Stein, Valentina Nekljudova, Sibylle Loibl www.jco.org 5
Minckwitz és mtsai HIVATKOZÁSOK. Pegram MD, Konecny GE, O Callaghan C, et al: Rational combinations of trastuzumab with chemotherapeutic drugs used in the treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst 96:739-749, 2004 2. Pietras RJ, Pegram MD, Finn RS, et al: Remission of human breast cancer xenografts on therapy with humanized monoclonal antibody to HER-2 receptor and DNA-reactive drugs. Oncogene 7: 2235-2249, 998 3. Bullock K, Blackwell K: Clinical efficacy of taxane-trastuzumab combination regimens for HER- 2-positive metastatic breast cancer. Oncologist 3: 55-525, 2008 4. Bartsch R, Wenzel C, Altorjai G, et al: Capecitabine and trastuzumab in heavily pretreated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 25:3853-3858, 2007 5. Gelmon KA, Mackey J, Verma S, et al: Use of trastuzumab beyond disease progression: Observations from a retrospective review of case histories. Clin Breast Cancer 5:52-58, 2004 6. Jackisch C, Eustermann H, Schoenegg W, et al: Clinical use of trastuzumab (Herceptin) in metastatic breast cancer (MBC) in Germany from 200 to 2006. San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 3-6, 2007 (abstr 4059) 7. Tripathy D, Slamon DJ, Cobleigh M, et al: Safety of treatment of metastatic breast cancer with trastuzumab beyond disease progression. J Clin Oncol 22:063-070, 2004 8. Spanish Breast Cancer Research Group. Benefit of adding trastuzumab to second-line chemotherapy in breast cancer patients previously treated with trastuzumab. http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/ NCT0030507 9. Cameron D, Casey M, Press M, et al: A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: Updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat 2(3):533-543, 2008 0. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al: Lapatinib plus capecitabine for HER-2 positive advanced breast cancer. N Engl J Med 355:2733-2743, 2006. Blum JL, Dieras V, Lo Russo PM, et al: Multicenter, phase II study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer 92:759-768, 200 2. Reichardt P, von Minckwitz G, Thuss- Patience PC, et al: Multicenter phase II study of oral capecitabine in patients with metastatic breast cancer relapsing after treatment with a taxane-containing therapy. Ann Oncol 4:227-233, 2003 3. Schaller G, Fuchs I, Gonsch T, et al: Phase II study of capecitabine plus trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2 overexpressing metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines or taxanes. J Clin Oncol 25:3246-3250, 2007 4. Dawood SS, Kristine B, Hortobagyi GN, et al: Prognosis of women with stage IV breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: An institutional based review. J Clin Oncol 26:45s, 2008 (suppl; abstr 08) 5. Marches R, Uhr JW: Enhancement of the p27kip-mediated antiproliferative effect of trastuzumab on HER-2 overexpressing tumor cells. Int J Cancer 2:492-50, 2004 6. Kauraniemi P, Hautaniemi S, Autio R, et al: Effects of Herceptin treatment on global gene expression patterns in HER-2 amplified and nonamplified breast cancer cell lines. Oncogene 23:00-03, 2004 7. Izumi Y, Xu L, di Tomaso E, et al: Tumour biology: Herceptin acts as an anti-angiogenic cocktail. Nature 46:279-280, 2002 8. Barok M, Isola J, Palyi-Krekk Z, et al: Trastuzumab causes antibody-dependent cellular cytotoxicity-mediated growth inhibition of submacroscopic JIMT- breast cancer xenografts despite intrinsic drug resistance. Mol Cancer Ther 6:2065-2072, 2007 9.Gennari R, Menard S, Fagnoni F, et al: Pilot study of the mechanism of action of preoperative trastuzumab in patients with primary operable breast tumors overexpressing HER-2. Clin Cancer Res 0:5650-5655, 2004 20. Musolino A, Naldi N, Bortesi B, et al: Immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms and clinical efficacy of trastuzumab-based therapy in patients with HER-2/neu positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 26:789-796, 2008 2. O Shaughnessy J, Blackwell KL, Burstein H, et al: A randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in heavily pretreated HER2 positive metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy. J Clin Oncol 26:44s, 2008 (suppl; abstr 05) 22. Glaxo Smith Kline Research: Tykerb prescribing information 2008. http://us.gsk.com/ products/ assets/us_tykerb.pdf 23. Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub JP, et al: Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combination with paclitaxel. J Clin Oncol 2:3965-397, 2003 24. Pegram MD, Hsu S, Lewis G, et al: Inhibitory effects of combinations of HER-2/neu antibody and chemotherapeutic agents used for treatment of human breast cancers. Oncogene 8:224-225, 999 25. Fujimoto-Ouchi K, Sekiguchi F, Tanaka Y: Antitumor activity of combinations of anti HER-2 antibody trastuzumab and oral fluoropyrimidines capecitabine/dfurd in human breast cancer models. Cancer Chemother Pharmacol 49:2-26, 2002. 26. Pegram MD, Lipton A, Hayes DF, et al: Phase II study of receptor-enhanced chemosensitivity using recombinant humanized anti-p85her- 2/neu monoclonal antibody plus cisplatin in patients with HER-2/neu overexpressing metastatic breast cancer refractory to chemotherapy treatment. J Clin Oncol 6:2659-267, 998. Köszönetnyilvánítás Köszönetet mondunk Mathias Uhlignak (PhD) és Sabine Kleinefeldnek a vizsgálat lebonyolítása és az adatok feldolgozása során végzett kiváló munkájukért. 52 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY