Cím: (Genotoxikus anyagok a vízben...) Mérlegen a mikrobiológiai szennyezettség és a ferttlenítési melléktermék képzdés kockázatának egyensúlya Budapest, 2005-03-10 T. Grummt, Bad Elster
Kiindulási alap Kiindulási alap kockázat-haszon egyensúly Az elvárt haszon A kísér kockázat Védelem a fertzéstl Rák Megelzési és kontrol stratégiák State-of-the-art: megfelel monitoring
Kockázatbecslés: alma vagy narancs? Kockázat mérlegelés Alma Narancs Ózonizálás Cryptosporidium parvum Gastroenteritis, hasmenés Átlagos fertzési kockázat 10-3 /f/év Bromát Rák kockázat 10-7 - 10-9 Átlagos fertzési kockázat 1,5x10-4 /f/év Haszon: (Gastroenteritis ) : kár (rák ) = 10 : 1 1 DALY / 10 6 f/év DALY = disability adjusted life years forrás: Havelaar et al. 2001
Friss vizsgálatok A FMT* kockázat friss vizsgálatai Vizsgálat FMTk és rák Villanueva et al. 2004 FMTk és reprodukció Aggazzotti et al. 2004 Yang 2004 Expozíció THM THM Chlorite Hatás Hólyagrák férfiakban Kóros terhesség kockázata FMTk és allergia Broeckaert et al. 2000 Bernard et al. 2003 Lagerkvist et al. 2004 *FMT:ferttlenítési melléktermék Uszoda látogatás gyakorisága Clara sejt protein emelkedés gyermekekben
Alternatív ferttlenítés Alternatív ferttlenítés Vízminségi paraméter Kémiai Fizikai Mikrobiológiai Vízkezelési gyakorlat Átállás alternatív ferttlenítésre Mit ismerünk? és Mit nem? Szabályzott FMTk Új szabályzás
Célok Célok Az alábbi kérdések megválaszolása: Mik a további kutatási prioritások? Mik a szabályalkotás legfontosabb mérlegelési módszerei? Jelent-e az FMTk elfordulási gyakorisága és szintje fenyegetést a közegészségügyre?
EPA-felmérés: a FMT- k elfordulása EPA-Survey: FMTk MX and BMX analógok 3,3-Dichloropropénsav Jodo-THM-ek Egyéb halometánok Halonitrometánok Haloacetonitrilek Haloketonok Haloaldehidek Haloacetátok Haloamidok Új iódo-savak és bromo-savak http://www.epa.gov/athens/publications/epa_600_r02_068.pdf
Koc ká zatbecslés Kockázatbecslés Kockázatbecslés Szabályzás (Risk management) Dózis-hatás kulcs mechanizmusok (Egyedi teszt stratégia) Veszély felismerés Megbízható Igen Expozíció becslés (Alapvet teszt program) Megbízható Nem
FMT prioritások a Biológiai vizsgálathoz FMT prioritások( 1. rész) Haloacetonitrilek Diklóracetonitril Bróm-klóracetonitril Haloecetsavak Dibrómecetsav Brómdiklórecetsav Haloacetaldehidek Diklóracetaldehid Klorálhidráte
FMT proritások(2. rész) Alifás aldehidek Propionaldehid Butiraldehid Valeraldehid Kapronaldehid Önantaldehid Kaprilaldehid Pelargonaldehid Kaprinaldehid Metilglioxál (Propanal) (Butanal) (Pentanal) (Hexanal) (Heptanal) (Octanal) (Nonanal) (Decanal) (2-Oxopropanal)
Genotoxicitás vizsgálati stratégia Genotoxicás vizsgálati stratégia (alapkészlet) Baktérium teszt Kromoszóma aberráció teszt Kontrol Genotoxikus Kromoszóma aberrációk Döntés további vizsgálatok szükségességérl
Citotoxicitás vizsgálat Citotoxicitás vizsgálat Sejthalál, növekedésgátlás és sejtburjánzás Sejttenyésztés hatékonyság Vitalis festés (neutrálvörös) LDH Apoptózis Mitotikus index
A haloec etsava k in vitr o vizsgálati er edményei A haloecetsavak in vitro vizsgálati eredményei Kémia Vizsgálat Ames CA Apoptózis Nekrózis Sejt membrán/ Sejtburjánzás Dibrómecetsav + + + * Brómdiklór ecetsav + + ++ * * CaCO 2 > HepG2 (+) gyengén pozitív + pozitív ++ ersen pozitív - negatív
Diagram haloec etsava k Aberráció/100 sejt 50 40 30 20 10 0 A klasztogenitás és a sejtpusztulás viszonya (tenyésztési hatékonyság) Dibrómecetsav Bróm-diklór-acetonitril 0 20 40 60 80 100 sejthalál %
A sejthalál mértékéne k összehasonlítása A sejthalál mértékének és a kromoszóma aberrációk számának viszonya % sejt halál Brómdiklórecetsav Dibrómecetsav Aberrációk k száma acetonitril Brómklóracetonitril Diklór- 0 1 1 1 1 20 4 9 12 10 40 8 15 22 18 60 11 26 32 24 80 10 37 46 39 100 12 toxikus toxikus toxikus
Probléma Probléma A vegyületek 2 csoportja Kis toxicitású klasztogén Nagy toxicitású klasztogén Pozitív in vivo klasztogenitás/ karcinogenitás Negatív in vivo klasztogenitás/ karcinogenitás
A haloec etsav eredmények magyará zata A haloecetsav eredmények magyarázata Vegyület Státusz Kór Kockázat Dibrómecetsav Genotoxikus (kis toxicitású klasztogén) Mutáció Minden dózisban Brómdiklorecetsav Nem genotoxikus (nagy toxicitású klasztogén) Halál Kockázat csak küszöbdózis felett
Biomarker Tesztrendszerek Expozíció Fekete doboz Kór Dózis - Hatás Küls: pl. Passzív-mintavev Bels: pl. Hb adduktok Gyenge, de konzisztens pl.: A hatás perzisztenciája a metabolizmus és a repair függvénye Idtényez 0 10 20 év
Biomarker MN + CA Biológiai marker Micronucleusok Nasalis mucosa sejtek Orális mucosa sejtek Kromoszóma aberrációk Perifériás vér limfociták
Biomarker Nem genotoxikus de gyulladáskelt Biológiai marker Nincs genotoxikus veszélypotenciál, de különféle gyulladások az orrban vannak
Kórfejldés Kórfejldés Expozíció gyermekkorban Gyulladáskelt expozíciók Felnttkori betegség kockázata Növekv kockázat az élet során
Követke ztetés Következtetés A mechanismusok heterogenitása arra utal, hogy többféle alternatív rákfejldési út létezik. A FMTk a humán karcinogenezis új paradigmáját mutatják amely inkább a megváltozott sejtválasz módozatoknak, mint a genotoxicitásnak tudható be. A humán karcinogenezis kis és krónikus FMT expozíció eredménye lehet.
Hogyan tovább? ( 1) Hogyan tovább? Az alábbi területek fontosságát ismertük fel, amelyeken további feltárás szükséges a kockázatbecslés behatárolása eltt: A küszöb egyértelm kimutatása Az irreleváns/küszöb eredmények kritériuma a CA-nál
Hogyan tovább? ( 2) Hogyan tovább? Specifikus ( kis kockázatú ) expozíciók hogyan hatnak a rák kockázatra A kis kockázatú mechanizmusok hogy modulálják a karcinogenezis kockázatát
Acknowledgements Köszönetnyilvánítás Pénzügyi támogatás Szövetségi Oktatási és Kutatási Minisztérium (BMBF) Ref.-No. 02WT0004 Eygüttmködk Esseni Egyetem Mainzi Egyetem Karlsruhe-i Egyet. Stuttgarti Állami Egészségyügyi Hivatal UBA H.-G. Wunderlich R. Heinze S. Renz M. Skerswetat B. Reiner Ch. Uebel R. Vodel
Diskuswerfer Ha az emberek egészségesek és jó felépítésüek akarnak maradni az ivóvizük is tiszta kell legyen. Vitruvius Kr.e.25