Általános daganattan II. A daganatkeletkezés molekuláris mechanizmusa. Tímár József



Hasonló dokumentumok
Általános daganattan II. A daganatkeletkezés molekuláris mechanizmusa

Jelátviteli uatk és daganatképződés

A szteroid receptorok és tirozinkinázok kimutatásának patológiai vonatkozásai. Tímár József Semmelweis Egyetem 2.sz. Patológiai Intézete, Budapest

Tumor immunológia

Dr. Tímár József Semmelweis Egyetem, Klinikai Központ, 2.sz. Patológiai Intézet A DAGANATOK KORSZERŰ MOLEKULÁRIS DIAGNOSZTIKÁJA

II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése

10. Tumorok kialakulása, tumor ellenes immunmechanizusok

Chapter 10 Hungarian Summary. Az onkológiai gyógyszerfejlesztés eredetileg DNS-károsodást indukáló vegyületekre

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

EGFR-tirozinkináz-inhibitorok alkalmazása tüdőrákban: szenzitivitás és rezisztencia

Genomikai vizsgálatok jelentősége a daganatterápiában. Csuka Orsolya Országos Onkológiai Intézet Pathogenetikai Osztály Budapest 2011.

Epithelialis-mesenchymalis átmenet vastagbél daganatokban

Emlődaganatok gyógyszeres kezelés. Dr.Tóth Judit DE OEC Onkológiai Tanszék

Daganatok kialakulásában szerepet játszó molekuláris folyamatok

A tumorok megszökése az immunrendszer elől

A melanocyták (naevussejtek) daganatai. Benignus. Malignus. Naevus pigmentosus (festékes anyajegy) szerzett veleszületett.

Dr. Tímár József Semmelweis Egyetem, Klinikai Központ, 2.sz. Patológiai Intézet A DAGANATOK KORSZERŰ MOLEKULÁRIS DIAGNOSZTIKÁJA

Akt1 Akt kinase activity Creb signaling CCTTACAGCCCTCAAGTACTCATTC GGCGTACTCCATGACAAAGCA Arc Actin binding

Az immunválasz akadálymentesítése újabb lehetőségek a daganatok a immunterápiájában

Daganatok fogalma, általános jellegzetességeik és osztályozásuk. Zalatnai Attila

PDGFR β- A fibroblast aktiváció korai markere myelofibrosisban

A 22C3 PD-L1 tesztek értékelése intézetünkben. Dr. László Terézia PTE ÁOK Patológiai Intézet, Pécs

A tüdő adenocarcinomák szubklasszifikációja. Dr. Szőke János Molekuláris Patológiai Osztály Budapest, 2008 december 5.

A sejtfelszíni FasL és szolubilis vezikulakötött FasL által indukált sejthalál gátlása és jellemzése

I./5. fejezet: Daganatok növekedése és terjedése

Az angiogenezis gátlásának szerepe a vastagbél- és végbélrák kezelésében

A CSONTPÓTLÓ MŰTÉTEK BIOLÓGIAI ALAPJAI, A JÖVŐ LEHETŐSÉGEI

Immunológia alapjai előadás. Immunológiai tolerancia. Fiziológiás és patológiás autoimmunitás.

Tumorimmunológia. Tímár József Semmelweis Egyetem Klinikai Központ 2.sz. Patológiai Intézet

A hem-oxigenáz/vegf rendszer indukciója nőgyógyászati tumorokban. Óvári László

Rosszindulatú daganatok célzott, molekuláris gyógyszeres kezelése

Szövettan kérdései Ami a terápiát meghatározza és ami segíti Dr. Sápi Zoltán

dr. Udvarhelyi NóraN Frank Diagnosztika-Dako ziuma

Tumor Immunológia. Tímár József Semmelweis Egyetem (SE) 2.sz. Patológiai Intézet SE Molekuláris Onkológiai Kutatócsoport

11. Melanoma Carcinogenesis.

Szöveti Regeneráció, Gyógyulás Fibrózissal Krenács Tibor

Vérképző és egyéb szöveti őssejtek

Tumor immunológia és immunterápia

Tóth Erika Sebészeti és Molekuláris Patológia Osztály Országos Onkológiai Intézet. Frank Diagnosztika Szimpózium, DAKO Workshop 2012.

Tumorbiológia Dr. Tóvári József (Országos Onkológiai Intézet)

TEP TANULMÁNY. A génterápia, illetve a biológiai választ módosító kezelés jelene és jövôje. Irta: dr Gergely Péter. egyetemi tanár

II./3.4. fejezet: Daganatos betegségek sugárkezelésének alapelvei

ALK+ tüdőrák a klinikai gyakorlatban. Dr. Ostoros Gyula Országos Korányi Pulmonológiai Intézet Budapest

20 éves a Mamma Klinika

A trombocitózis, mint prediktív faktor értékelése kolorektális tumorokban

ÚJ DIAGNOSZTIKUS ÉS TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEK ÉRÚJDONKÉPZŐDÉSSEL JÁRÓ SZEMÉSZETI KÓRKÉPEKBEN. Dr. Récsán Zsuzsa

Apoptózis. 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút

Nőgyógyászati daganatok carcinogenesis, szignálutak, célzott terápiák


Jelutak. Apoptózis. Apoptózis Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút. apoptózis autofágia nekrózis. Sejtmag. Kondenzálódó sejtmag

Új terápiás lehetőségek. Dr. Szökő Éva Gyógyszerhatástani Intézet

A zoledronsav klinikai és preklinikai. Dr. Nagykálnai Tamás Magyar Szenológiai Társaság Kongresszusa Balatonfüred október

A daganatok pathologiája. A daganatok pathológiája

Géneltérések biológiai szerepe és prognosztikai jelentősége humán malignus melanomákban

Daganatok Kezelése. Bödör Csaba. I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet november 30., ÁOK, III.

A citokin egyensúly. Gyulladásgátló cytokinek. Gyulladáskeltő citokinek. Védelem és sejttúlélés. Gyulladás, sejtpusztulás NA DA.

Kotlan Beatrix. A rosszból is a jót kihozni! A tumorban rejlő immunsejtek hordozta genetikai információ a rákterápiában hasznosítható.

A mesenchymalis őssejtek funkcionális heterogenitása nem gyulladásos és gyulladásos mikrokörnyezetben

RAYMOND RIFE gyógyító frekvenciái

A felszíni ektoderma differenciációja

Kappelmayer János. Malignus hematológiai megbetegedések molekuláris háttere. MOLSZE IX. Nagygyűlése. Bük, 2005 szeptember

T-helper Type 2 driven Inflammation Defines Major Subphenotypes of Asthma

A MOLEKULÁRIS REZISZTENCIA ÖSSZEFÜGGÉSEI KIVÉDÉSE

A veleszületett (természetes) immunrendszer. PAMPs = pathogen-associated molecular patterns. A fajspecifikus szignálok hiányának felismerése

A rosszindulatú daganatos halálozás változása 1975 és 2001 között Magyarországon

Nintedanib (BIBF 1120) a szolid daganatok kezelésében: biológia és klinikai tapasztalatok áttekintése

Szinoviális szarkómák patogenezisében szerepet játszó szignálutak jellemzése szöveti multiblokk technika alkalmazásával


Közös stratégia kifejlesztése molekuláris módszerek alkalmazásával a rák kezelésére Magyarországon és Norvégiában

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Tumorimmunológia és környéke

Her2 fehérje overexpresszió gyomorrákokban: Hazai tapasztalatok

Dr Csőszi Tibor Hetenyi G. Kórház, Onkológiai Központ

Immunmoduláns terápia az autoimmun betegségek kezelésében. Prof. Dr. Zeher Margit DE OEC Belgyógyászati Intézet III. sz. Belgyógyászati Klinika

Immunológia alapjai előadás T-sejt differenciálódás T sejt szelekció a tímuszban: a mikrokörnyezet és szolubilis faktorok szabályozó szerepe

A szervspecifikus autoimmun betegségek pathomechanizmusa. Dr. Bakó Gyula DE OEC III. Belklinika Ph.D. Kurzus, Debrecen, 2011.

Supplementary materials to: Whole-mount single molecule FISH method for zebrafish embryo

SUPRACLAVICULARIS NYIROKCSOMÓ DAGANATOK DIFFERENCIÁLDIAGNOSZTIKÁJA CSAPDÁK

Immunhisztokémiai vizsgálatok hematoxylinnal festett keneteken

Immunológia. Hogyan működik az immunrendszer? password: immun

A sejtfelszíni receptorok három fő kategóriája

KRÓNIKUS MYELOID LEUKAEMIA. Csomor Judit

Tumor immunológia. Dr. Nagy György

A kalciumanyagcsere vizsgálata: Honnan hová vezet?

Anaemia súlyossága. Súlyosság. Fokozat

Platina bázisú kemoterápia hatása különböző biomarkerek expressziójára tüdőrákokban

Kétféle antitest egyidejû alkalmazása az elôrehaladott colorectalis rák terápiájában

E4 A Gyermekkori szervezett lakossági emlőszűrések hatása az emlőműtétek

a daganatos halálozás csökkentésére

Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL

meghatározásának jelentősége

Immunológia alapjai. T-sejt differenciálódás és szelekció a tímuszban: a mikrokörnyezet és szolubilis faktorok szabályozó szerepe

A sejtek szilárd környezete A sejtadhézió és sejt-vándorlás alapjelenségei

Minimálisan hormon érzékeny korai emlı daganatos betegcsoport összehasonlító vizsgálata

SPORT ÉS A REKOMBINÁNS DNS TECHNIKÁK, BIOTECHNOLÓGIÁK

Új diagnosztikus és terápiás lehetőségek a glioblastoma multiforme kezelésében

Adhézió angiogenezis - chemokinek

b) a Gyftv. 23. (7) bekezdés b) pontja szerinti felülvizsgálat esetén a tárgyévet megelızı év vényforgalmi adatai alapján évente egy ízben kerül sor.

Kolorektális eredetű májáttétek preoperatív kemoterápiás kezelést követő reszekciós eredményeinek klinikai vizsgálata

Az Oxidatív stressz hatása a PIBF receptor alegységek összeszerelődésére.

Átírás:

Általános daganattan II. A daganatkeletkezés molekuláris mechanizmusa Tímár József

Douglas Hanahan, Robert?A. Weinberg Figure?1 The Hallmarks of Cancer This illustration encompasses the six hallmark capabilities originally proposed in our 2000 perspective. The past decade has witnessed remarkable progress toward understanding the mechanistic underpinnings of eac... Hallmarks of Cancer: The Next Generation Cell Volume 144, Issue 5 2011 646-674

Onkogének változásai malignus daganatokban 1./ amplifikáció (génkópia-szám sokszorozódás >2) 2./ transzlokáció (kromoszóma-törés, szabályozási zavar) 3./ pontmutáció (működési zavar) Eredmény: FOKOZOTT MŰKÖDÉS

ONKOSZUPPRESSZOR GÉNEK KÁROSODÁSA DAGANATOKBAN 1./ mutációs funkcióvesztés 2./ LOH: loss of heterozygosity (2 fékből egy elvész) 3./ kromoszóma-deléció EREDMÉNY 1./ proliferáció-gátlás csökken 2./ gátolt apoptosis 3./ csökkenő génhiba-kijavítás

DNS hibajavítás, p53

HER2 genetika rákokban HER2 mutation amplification emlőrák.:dicec-delp95 + Gyomorrák + Ováriumrák + Endometriális rák +

EGFR2/HER2 signaling Anti-HER2 antibody

HER2 emlőrákban 3+ CB11 immunhistochemistry Amp HER2/CEP17: FISH

EGFR genetika rákokban EGFR mutation amplification Glioblastoma-vIII/EC-del + tüdőadenocc TKex19-21 + fejnyakirák EC-del + vastagbélrák EC-del + melanoma EC-del +(NM)

EGFR(1) AKT/mTOR S6K, GSK

EGFR3+ bélnyálkahártya

EGFR jelpálya 1 2 3 4 Survival adaptátion K-----N Apoptosis-rezisztencia Motogenezis Mitogenezis

RAS és BRAF mutáció emberi rákokban Cancer type K-RAS H-RAS N-RAS B-RAF Pancreatic 60 (70-80)* 0 2 3 Colorectal 32 (45-50)* 0 3 14 (10-15)* Bile duct 33 0 1 14 NSCLC 19 1 1 2 (adenocarcinoma) (35)* Ovarian 17 0 4 15 Endometrial 15 1 0 1 Cervical 9 9 1 0 Hepatocellular 8 0 10 3 Myeloid 5 0 14 1 leukemia Thyroid 4 5 7 27 Breast 4 0 0 2 Urinary bladder 4 11 3 0 Malignant 2 6 18 43 (70)* melanoma Renal cell 1 0 0 0

EGFR-RAS paradoxon wtegfr--------------wtras (EGFR ampl) CRC, NSCLC, HNSC wtegfr---------mutánsras (EGFR amp) CRC, NSCLC, pancreatic cancer mutánsegfr---------wtras (EGFR ampl) NSCLC mutánsegfr----mutánsras extreme rare

B-RAF aktiváló mutáció (V600E) Cutan melanoma 70% pajzsmirigyrák (pap) 50% Ovariális rák (low grade, serosus) 30% vastagbélrák 5-10%

RAS- BRAF paradoxon K-RAS- B-RAF mutáció egymást kizárja (tüdőrák, vastagbélrák) N-RAS- B-RAF mutációk kizárják egymást (melanóma)

Más kináz onkogének KIT mutation amplification GIST jm, TK - nonuv melanoma TK - PDGFR GIST EC-del, TK - DFSP fusion géne (coll) - ABL CML fusion gene (BCR) -

C-KIT mutations in GIST Exon 11 (juxtamembrán): EC domén deléció EC TK-domén Citoplazmatikus KIT-IHC Cod557,558: ROSSZ PROGNÓZIS!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Exon 9, 13,17 mutációk rare (9-EC, 13,17 TK) Ex 17-mut: GLEEVEC RES CLASsic morphology::::::::::::::::::::::::::::::::: NO GENE-AMPLIFICATION (FISH nem szükséges) Tabone et al BBA 1741:165,2005

PDGF receptor mutációk GIST Exon 12 (deléció vagy missense) EC domén del Exon 18 (del or missense) GLEEVEC-RES Exon 14 pointmutation EC domén No parallel c-kit mutation Morfológia: pleiomorf, óriássejtes Lokalizáció: gyomor (ex14/cod2125) epitheloid PDGFR: citoplazmatikus (dot) Lasota et al. Lab Invest 86:94,2006 Martin et al. JCO 23:6190,2005

Breakpoint Cluster Region (BCR) Chr22-BCR (S/TK) Chr9-ABL onkogén (TK) t22-9: BCR-ABL (p210) Chronicus Myeloid Leukemia

Anaplastic Lymphoma Kinase struktúrája és szerepe apoptosis sejtmozgás Inzulin-receptor család tirozin-kináz tagja: Ligand: Midkine/pleiotropin Agyfejlődés, idegfejlődés szabályozó

ALK translokációk daganatokban: ALKOMAS génhiba daganat NBL ALK TK mutáció/ampl NBL ALK ALK-NPH 2/5 ALCL ALK ALK-ALO17 ALCL ALK ALK-TFG ALCL ALK ALK-SQSTM1 ALCL ALK ALK-MSN moesin ALCL ALK ALK-MYH9 myosin ALCL ALK ALK-HMGIC IMFT ALCL ALK ALK-RANBP2 IMFT ALK ALK-CARC IMFT ALK ALK-ATIC 2/2 inv ALCL, IMFT ALK ALK-CLTC 2/17 clathrin ALCL, IMFT ALK ALK-SEC31A ALCL, IMFT ALK ALK-TPM3 2/1 troponin ALCL, IMFT, histioc ALK ALK-TPM4 2/19 ALCL, MFT, oecc IMFT

ALK-transzlokáció tüdőrákban génhiba következmény ALK Mutáció/amp/LOH Y1604+ALK ALK EML4-ALK inv(2)(p21p23) ALK+IHC Konst akt ALK EML4-ALK CRC,BRC ALK TGF-ALK 2/3tr ALK+, konst akt ALK KIF5B-ALK 2/10tr ALK+, konst akt ALK génhiba: EGFRvad, KRASvad ALK génhiba: adenocarcinoma (pecsétgyűrűsejtes ) ALK génhiba: nemdohányzó, fiatal ffi

* * * * Pax8/tf

Pajzsmirigyrák pathway Gene defect histology % Membrane receptor MAPK signaling RET-TK mutation RET-TKfusion gene RAS mutation-c61 RAS mutation-c61 B-RAF mutation PAX8/PPAR g fusion medullary 100 papillary 15 follicular 40 papillary 15 papillary 45 follicular 30

Teljesgenom szekvenálás Myseq: 1000-USD genome

klasszikus Vastagbélrák keletkezése N APC K-ras DCC p53 Citoszkeleton Jelátvitel jelátvitel adhéziós transzkripció molekula T mutátor N MSH MDM2 TGFbRII APC/ K-ras/ DCC/ p53 Mutáció növekedési faktor receptor + klasszikus út T

Figure?2 Intracellular Signaling Networks Regulate the Operations of the Cancer Cell An elaborate integrated circuit operates within normal cells and is reprogrammed to regulate hallmark capabilities within cancer cells. Separate subcircuits, de...

Matematika Labeling index (LI): Ts/Tc (S-fázis,Sejtciklus-idő) Ki67 (ciklus-marker), mitotic index (M fázis) Növekedési frakció: proliferáló/ P+nyugvó) Sejtvesztési ráta: 1-számoltDT/mértDT

Sejtkinetika adatok DT (weeks) S-phase (hr) Cycle (hr) emlőrák 14 21 60 2 vastagbélr ák 90 17 72 3 tüdőrák 11-21 20 108 8 NHL 4 12 48 30 AML 18 60 8 LI (%) Mitózis ráta MI/apoptosis ráta

Növekedés dinamika rákokban cell number (log10) 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 10 20 30 40 population doubling Clinically detectable tumor 1 cm 3 / 1 gr Microscopic tumor: 1 mm 3/ 1 mg Breast cancer 5 year Cancer at death: 1 kg

Kompresszív Invaziv növekedés

Daganatos stróma Kötőszövet (fibroblasts)- Mallory trikróm festés

Figure?3 Emerging Hallmarks and Enabling Characteristics An increasing body of research suggests that two additional hallmarks of cancer are involved in the pathogenesis of some and perhaps all cancers. One involves the capability to modify, or...

Figure?4 The Cells of the Tumor Microenvironment (Upper) An assemblage of distinct cell types constitutes most solid tumors. Both the parenchyma and stroma of tumors contain distinct cell types and subtypes that collectively enable tumor growth...

Antitumor immune response (C.K. Brown, J.M. Kirkwood, 2001)

Tumorsejt Ag TCR MHC I CD28 CD8 + T-sejt Limfokin Antigénprezentáló sejt B7 CD28 MHC II Ag TCR CD4 + T-sejt

Antitumor immunológiai tolerancia (immun- escape ) lehetséges okai és mechanizmusai Tumorsejt Csökkent MHC-expresszió Tumor Ag csökkent expressziója, vagy kis affinitású kötődése TCR-hez (autoag!) Ag-feldolgozás zavara (DC: immunproteaszóma; tumorsejt: TAP-negatív Tumorsejt általi Ag-prezentáció nem megfelelő (kostimulációs szignál hiánya) Immun-inhibitor faktorok termelése (TGF-β, IL- 10, VEGF, α-msh, IL-6, PGE 2 ) Apoptózis-rezisztencia (granzyme-b receptor, Fas, APAF-1; bcl-2) Immunrendszer Ignorancia Anergia Szuppresszió

Tumor infiltrating (lymphoid)cells: TIL T sejt B sejt Makrofág neutrofil

Immunszuppresszió alapjai

Immunszuppresszió alapjai

Douglas Hanahan, Robert?A. Weinberg Figure?1 The Hallmarks of Cancer This illustration encompasses the six hallmark capabilities originally proposed in our 2000 perspective. The past decade has witnessed remarkable progress toward understanding the mechanistic underpinnings of eac... Hallmarks of Cancer: The Next Generation Cell Volume 144, Issue 5 2011 646-674

Pediatric kidney cancer (nephroblastoma)

Tumor fészek Nutrient diffusion O2 diffusion (70 µm) (max. 250 µm) kapilláris

Hypoxia jelátvitel és a rák

Onkogenic signaling and HIF activation RAS-RAF-ERK mtor

Table 1. Physiological pro-angiogenic factors factor Growth factors VEGF165 VEGF121 VEGF189 VEGF206 PLGF-152/131 Ang-1 FGF1-9 HGF IGF-1,2 PDGF EGF G-CSF PD-ECGF (thymidine phosphorylase) Cytokines TNFα IL-1b IL-6 IL-8 Chemokine PBSF/SDF1 Hormones Bioactive lipids Matrix proteins Estrogen androgen leptin PAF PGE1,2 TXA2 12-HETE thrombin Fibrin CYR61, CTGF receptor FLT1 FLK1/KDR Neuropilin TIE2 FGFR c-met IGFR PDGFR EGF GCSFR TNFR1 IL-1R IL-6R IL-8R CXCR4 ER-β AR OB-Rb PAFR PGR TXR HETE-R (?) THRR αvβ3, V-cadherin αvβ3 Footnotes: EGF: epidermal growth factor, FGF: fibroblast growth factor, G-CSF: granulocyte-colony-stimulating factor, HGF: hepatocyte growth factor, IGF: insulinlike growth factor, PAF: platelet-activating factor, PDGF: platelet-derived growth factor, PD-ECGF: platelet derived endothelial growth factor, PGE1,2: prostaglandin E1,2, PLGF: placental growth factor, TXA2: thromboxanea2, VEGF: vascular endothhial growth factor

endothelsejt RCC sejt

VEGFR2 receptor signaling in endothelial cells

Cancer vessels Endotél----pericyta

A rák ereződésének formái Neoangiogenesis Postnatális vasculogenesis Ér incorporation Glomeruloid angiogenesis Vasculogén mimicry

VEGF CD34 Breast cancer (DIC) MVD

Vessel incorporation T

Glomeruloid vessels in brain micrometastases Host vessel elongation dilatation Döme et al Neuropath Exp Neurol,2003

Tumoral Sinuses in Melanoma and Breast Cancer Kellner B. MV S Tímár et al.por,2000