A 2-es típusú cukorbetegség kialakulása során a szénhidrátanyagcsere romlásának progressziója a csökkent glukóz tolerancia stádiumán (impaired

A 2-es típusú cukorbetegség kialakulása során a szénhidrátanyagcsere romlásának progressziója a csökkent glukóz tolerancia stádiumán (impaired glucose tolerance; IGT) keresztül vezet. A 2-es típusú cukorbetegség alapvető kórélettani eltérése az inzulin rezisztencia, amely egyes adatok szerint a betegek a betegek 92%-ában kimutatható. Az inzulinrezisztenciát kezdetben hyperinsulinaemia kompenzálja, majd a pancreas béta-sejtjeinek kimerülése az inzulinszekréció korai zavarát (béta-sejt diszfunkció) eredményezi. Tipikusan először az étkezés utáni inzulinelválasztás gyors fázisa károsodik, amelynek következménye a postprandiális vércukorszint emelkedése, majd a betegség progressziójával az éhomi vércukorszint is növekszik. (Egyes esetekben a T2DM diagnózisa előtt inkább az éhomi vércukorszint növekedése a jellemző, azaz az úgynevezett IFG stádium; impaired fasting glycaemia). A 2-es típusú cukorbetegségre jellemző makrovaszkuláris szövődmények már a csökkent glukóztolerancia szakaszában jelen lehetnek. Természetesen a tartós hyperglykaemia következtében a specifikus microvasculáris szövődmények is kialakulnak (retino-, nephro-, neuropathia). A UKPDS vizsgálat adatai szerint a T2DM diagnózisakor a béta-sejt funkció már kb. 50%-kal csökkent, és a betegek mintegy felében valamilyen szövődmény kimutatható. Irodalom: Jermendy Gy: A 2-es típusú diabtes mellitus. In: A belgyógyászat alapjai (szerk. Tulassay Zs; Medicina Budapest 2007; 1521-1524.oldal). Haffner SM et al. Diabetes Care 1999; 22: 562-568. Gastaldelli A et al. Diabetologia 2004; 47: 31-39. UKPDS 16. Diabetes 1995; 44: 1249-1258. UKPDS 8. Diabetologia 1991; 34: 874-890. 2

A centrális/abdominális (viscerális) obezitás és az inzulinrezisztencia a metabolikus szindróma alapvető összetevője. Az inzulinrezisztencia/ hyperinsulinaemia számos anyagcsere-eltéréssel társul illetve anyagcsere-eltérést okoz, és a tünetegyüttes felgyorsult atherosclerosist eredményez. Mindezek a kardiovaszkuláris megbetegedések fokozott kockázatához vezetnek. Irodalom: Halmos T: A 2-es típusú diabetes etiopatogenesise. In: Diabetes mellitus. 3. kiadás. Medicina 2002; 237-255. oldal. Halmos T, Jermendy Gy: Metabolikus szindróma. In: A belgyógyászat alapjai (szerk. Tulassay Zs.) Medicina 2007, 1575-1581. oldal. Az ábrán csillaggal jelölt eltérések a metabolikus szindróma IDF 2005 definícióját jelölik. 3

A prospektív longitudinális San Antonio Heart Study-ban vizsgálták a vizsgálat kezdetén mért HOMA inzulinrezisztencia index és a CV betegségek kialakulásának rizikóját 2569 személyben (átlagéletkor a vizsgálat kezdetén 42 év), akik a 8 éves utánkövetés kezdetén nem voltak cukorbetegek. Az utánkövetés során 187 személy szenvedett el CV eseményt (szívinfarktus, stroke, szívműtét, angina, vagy CV halál). A CV események kockázata növekedett az inzulinrezisztencia HOMA index kvintiliseinek megfelelően az életkor, a nem és etnikum alapján történt korrekció után is (logisztikus regressziós analízis; trend p<0,0001). Esélyhányados az 1. és az 5. inzulinrezisztencia kvintilis között 2,52 (95% KI 1,46-4,36). További korrekciók az LDL, triglicerid, HDL, systolés RR, dohányzás, alkohol fogyasztás, fizikai aktivitás és haskörfogat figyelembevételével csak kis mértékben csökkentette az összefüggést (trend p=0,0185). Esélyhányados az 1. és az 5. inzulinrezisztencia kvintilis között 1,94 (95% KI1,05-3,59). Tehát szignifikáns összefüggés mutatható ki a HOMA inzulinrezisztencia index és a CV események rizikója között nem cukorbeteg személyekben, a sokváltozós korrekció után is. Irodalom: Hanley AJ et al. Diabetes Care 2002; 25: 1177-1184.

Az NHANES III epidemiológiai felmérés vizsgálta a metabolikus szindróma előfordulási gyakoriságát 50 évnél idősebb USA populációban. Ebben a körben a cukorbetegség előfordulása 17,1% volt, továbbá a prediabetes formák előfordulása pedig IGT (IFG nélkül) 13,7%, az IFG gyakorisága 12,3% volt (IGT-vel vagy IGT nélkül). A metabolikus szindrómát az NCEP-ATP III kritériumrendszer alapján állították fel, a következő paraméterek közül 3 vagy több jelenléte esetén (kóros haskörfogat, TG, HDL, hypertenzió, IFG). Az 50 év feletti USA lakosságban a metabolikus szindróma előfordulása igen gyakori (44%). Az ábra felső részén látható a különböző CH anyagcserezavarokban a metabolikus szindróma előfordulása, amely manifeszt cukorbetegség esetén igen magas, 86% (vagyis a metabolikus szindróma nélküli cukorbetegség igen ritka). Az ábra alsó része az ISzB prevalenciát adja meg a metabolikus szindróma és/vagy cukorbetegség kategóriákban. (ISzB-ét állapítottak meg, ha a felmérésben részt vevő személy a kérdőíven lezajlott infarktusra vagy anginás tünetekre pozitív választ adott) A metabolikus szindróma mind a nem cukorbetegekben, mind a cukorbetegekben az ISzB növekedésével járt. Megállapítható, hogy az ISzB előfordulása a metabolikus szindrómás cukorbetegekben a legnagyobb (kb. 20%).

De Fronzo 2008-ban az ADA Banting emlékelőadásában felhívta a figyelmet a 2-es típusú cukorbetegség pathomechanizmuson alapuló kezelésének fontosságára. Az ábra összefoglalja a legfontosabb kóroki eltéréseket és annak farmakológiai befolyásolását. A fokozott hepatikus glukóz produkciót a TZD-k és a metformin egyaránt csökkenteni képesek, a hepatikus inzulinérzékenység fokozásával, és ezáltal a hepatikus glukoneogenesis gátlásával. Az izmokban a TZD-k inzulinrezisztenciát csökkentő és a glukózfelvételt fokozó hatása jelentősen meghaladja a metformin hatását (a két szer hatásmechanizmusa különbözik az izmokban, a TZD-k az inzulin jelátvitelt fokozzák, míg a metformin az AMP kináz rendszeren keresztül hat, ezért egymás hatását jól kiegészítik). A zsírszövetben elsősorban a TZD-k hatása érvényesül, az inzulinrezisztencia csökkenése a lipolízis gátlásához vezet. Továbbá a TZD-k zsírt mobilizálnak az izmokból, a májból és a béta-sejtekből, mindez a lipotoxicitás csökkenését eredményezi. A béta-sejtek inzulin szekrécióját elsősorban az inzulin szekretagóg szerek fokozzák, azonban az inzulinigény csökkentésével a TZD-k is javítják a bétasejtfunkciót és hozzájárulnak a béta-sejtfunkció megőrzéséhez. 6

2 éves időtartamú vizsgálatban, metforminnal nem megfelelően kontrollált T2DM betegekben a metformin kezeléshez adott pioglitazont (n= 317) hasonlították össze a metforminhoz adott gliclaziddal (n=313); (tolerabilitástól függően maximum 320 mg gliclazid (Diaprel) vagy maximum 45 mg Actos hozzáadásával az addigi metformin kezeléshez). A titrálási időszak végén az Actos átlagos napi dózisa 39 mg, a gliclazid átlagos dózisa napi 212 mg volt. Az ábrán az ITT (intention-to-treat) betegpopuláció adatai szerepelnek (azaz minden randomizált beteg, aki a vizsgálati gyógyszer legalább egy dózisát használta és akinél legalább egy HbA1c mérés történt a randomizációt követően). Mindkét kombináció hatékony volt, a HbA1c érték javulása nem különbözött sem az 52. héten (PIO -0,99% vs SU -1,01%), sem a kezelés 2. évének végén (PIO -0,89% vs SU 0,77%). A HbA1c < 7% célértéket elérő betegek aránya a 2. év végén szintén hasonló volt: MET + PIO 30,6% vs MET + SU 25,2%. Ugyanakkor az éhomi vércukorszint csökkenése szignifikánsan nagyobb volt az Actos hozzáadása esetén a 104. héten (-1,8 vs -1,1 mmol/l; p<0,01). 9

Az előző ábrán részletezett vizsgálatban, ha azon betegek adatait elemezték, akik legalább 18 hónapig kapták a vizsgálati gyógyszert ( per protokoll populáció ), akkor a pioglitazon hozzáadása a metforminnal elégtelenül kezelt betegekben a glikémiás kontroll szignifikánsan nagyobb javulását eredményezte, mint a gliclazid hozzáadása (HbA1c csökkenés -1,07% vs - 0,76%; p = 0,003). 10

Átlag 3,5 éves utánkövetésű, nyílt, kontrollált, családorvosok bevonásával végzett obszervációs vizsgálatban a stabil dózisú (1900 mg/nap) metformin kezeléshez adott 30 mg pioglitazont hatását hasonlították össze a 3,5 mg glibenklamid kiegészítő terápiával 500 betegben. A vizsgálat végén a pioglitazon dózisa 34,4 mg, a glibenklamidé 4,2 mg volt. A glíkaemiás kontroll javulása a pioglitazon hozzáadásakor szignifikánsan nagyobb volt, mint glibenklamid esetében (a HbA1c a metformin + pioglitazon csoportban 8,5 + 0,22% -ról 7,5 + 0,07%-ra csökkent a 42 hónapos időszak végpontjában, míg a másik csoportban a változás 8,6 + 0,19%-ról 8,0 + 0,09% volt). A legalacsonyabb HbA1c értéket a metformin + SU csoportban 6 hónapnál (-1,4 + 0,21%), míg a metformin + pioglitazon csoportban 9 hónapnál (- 1,2 + 0,2%) érték el. A HbA1c javulása a pioglitazon hozzáadásával kezelt csoportban tartós maradt, míg a metformin + glibenklamid csoportban a glykaemiás kontroll romlása volt megfigyelhető; a különbség a 24. hónap után szignifikánssá vált a pioglitazon javára. Inzulinkezelés bevezetésére a vizsgálat során szignifikánsan több beteg esetében volt szükség a metformin + glibenklamid csoportban (55%), mint a metformin + pioglitazon csoportban (22%). A béta-sejtfunkció (HOMA-B) lényegében változatlan maradt a metforminhoz hozzáadott pioglitazon esetében, míg a glibenklamid hozzáadásakor átmeneti javulás után progresszív csökkenés volt észlelhető. Az inzulinérzékenység (HOMA- S) jelentősen és tartósan javult pioglitazon hatására, míg a SU kiegészítés csak átmeneti (10%-os) javulást eredményezett, amelyet szignifikáns romlás követett (32%). 11

A metforminhoz adott, 2 év időtartamú pioglitazon vagy gliclazid kezelés glikémiás kontrollra gyakorolt hatásának eredményeit korábbi diák mutatták be. Ezen az ábrán a triglicerid- és HDL-koleszterin szint alakulása látható a 104. héten. A pioglitazon hozzáadása szignifikánsan kedvezőbb volt mindkét lipidparaméter esetében, mint a metformin + SU kombináció (annak ellenére, hogy a HbA1c érték csökkenése lényegében nem különbözött a 2 kezelési csoportban; az ITT /intention-to-treat; azaz kezelni szándékozott/ populáció adatai alapján). 12

A 2-es típusú cukorbetegek kardiovaszkuláris kockázata jelentősen nagyobb a nem diabéteszesekhez képest. Az ultrahang vizsgálattal mért arteria carotis intima media falvastagsága (CIMT) jó markere a coronaria erek atherosclerosisának és a kardiovaszkuláris események független kockázati tényezőjének tekinthető. A CIMT változása összefüggést mutat a kardiovaszkuláris események kialakulásával. Ebben a randomizált, kettős vak, prospektív, aktív komparatoros klinikai vizsgálatban T2DM cukorbetegekben (n= 462) hasonlították össze a carotis intima-media falvastagság változását 72 hetes pioglitazon (15-45 mg) illetve glimepirid kezelés során (1-4 mg). (A betegek előzetesen vagy diétás kezelésben, vagy metformin vagy SU monoterápiában, vagy met/su kombinációs terápiában vagy OAD + inzulinkezelésben részesültek. A vizsgálat során metformin vagy inzulin kezelését megengedett volt, ha a pioglitazon vagy glimepirid kezeléssel a glykaemiás célértékek nem teljesültek). A vizsgálat során a carotis intima media falvastagság a glimepirid kezelés mellett szignifikánsan növekedett (+ 0,012 mm), míg a pioglitazon csoportban a CIMT lényegében nem változott (-0,001 mm), és a két kezelés közötti különbség szignifikáns volt a pioglitazon javára (-0,013 mm). Megállapítható, hogy a 18 hónap időtartamú Actos kezelés szignifikánsan lassította a CIMT progresszióját, a szulfanilurea glimepirid kezeléshez képest. (A vizsgálatban a betegek RR és LDL-koleszterin kontrollja mindkét csoportban megfelelő volt, a betegek mintegy fele használt statin készítményt). A triglicerid szint a vizsgálat végére a PIO csoportban 13,5%-kal csökkent, a GLIM csoportban 2,15%- kal nőtt; a HDL-koleszterin szint a pioglitazon kezelés mellett szignifikánsan növekedett a glimepirid kezeléshez képest. A glikémiás kontroll a vizsgálat 48. hetéig nem különbözött, ezt követően a pioglitazon kezelés mellett a HbA1c kisebb volt (-0,32% különbség a vizsgálat végére). CHICAGO: Carotid Intima-Media Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone 13

Az ábra a carotis falvastagság (CIMT, carotis intima media thickness) és a HDLkoleszterinszint időbeni változását mutatja a CHICAGO vizsgálatban. Statisztikai elemzések szerint az atherosclerosis progressziójának csökkenése szempontjából a vizsgált számos kardiovaszkuláris rizikófaktor közül leginkább a HDL-koleszterinszint növekedése (és valamelyest az inzulinszint mérséklődése) volt prediktív értékű. Az eredmények arra utalnak, hogy a pioglitazon kezelés során észlelt atherosclerosis progresszió gátlás a készítmény HDL-koleszterin emelő tulajdonságával áll összefüggésben. 14

Mindezideig egyetlen antidiabetikus kezelésről sem sikerült meggyőzően igazolni, hogy az a coronaria atherosclerosis progresszióját mérsékelni tudná. Jelen vizsgálat célkitűzése két különbözö hatásmechanizmusú szer, az inzulin elválasztást serkentő (inzulin szekretagóg) szulfanilura glimepirid és az inzulinrezisztenciát csökkentő tiazolidindion (TZD) típusú pioglitazon coronaria atherosclerosis progressziójára gyakorolt hatásának összehasonlítása volt. A kettős vak, randomizált vizsgálatba iszkémiás szívbeteg 2-es típusú diabéteszes személyeket vontak be (n=543). Az ISZB-t coronariográfiával igazolták (legalább 20%-os szűkület az egyik coronaria ágon, de < 50%-os stenosis, mert ebben az esetben már invazív beavatkozásra lett volna szükség). A coronariográfia kapcsán intravascularis UH vizsgálattal (IVUS) állapították meg a plakk méretet a randomizálás előtt illetve 18 hónap időtartamú pioglitazon (átlagos dózis 37,4 mg) vagy glimepirid (átlagos dózis 2,9 mg) kezelés után. Szükség esetén a betegek kaphattak metformin és/vagy inzulin kiegészítő kezelést. Továbbá kardiovaszkuláris védelem szempontjából a betegek jelentős része ACE gátló/arb, béta blokkoló, lipidcsökkentő és aszpirin kezelésben is részesült. Actos kezelés mellett az ún. százalékos atheroma volumen (percent atheroma volumen) 0,16%-kal csökkent, míg a glimepirid kezelés során 0,73%-kal növekedett. Megállapítható, hogy iszkémiás szívbeteg T2DM páciensekben a pioglitazon kezelés a coronaria atherosclerosis progressziójára kedvező hatással volt, ellentétben a SU terápiával. Pioglitazon kezelés mellett a glimepiridhez képest a HDL-koleszterin szint növekedett, míg a triglicerid szint, az éhomi inzulinszint csökkent. A kiindulási 7,4%-os HbA1c szint a pioglitazon kezelés mellett szignifikánsan jobban csökkent (-0,55% vs a glimepirid csoportban mért -0,36%). PERISCOPE : Pioglitazone effect on regression of intravascular coronary obstruction prospective evaluation sonographic 15

A virtuális hisztológia (VH) az IVUS (intravascular ultrasound) technika egy szofisztikált változata, amelynek alkalmazásával a coronaria-plakk összetételét lehet megbecsülni. A jelenlegi prospektív, randomizált vizsgálatban a japán szerzők 2-es típusú cukorbetegeket (n=54) VH-IVUS technikával vizsgáltak. Valamennyi beteg klinikailag stabil angina pectorisban szenvedett, és coronarographia során a betegeknél enyhe-közepes szűkületeket igazoltak. A követés tartama 6 hónap volt, ekkor ismételt coronarographiára került sor, amelynek során ugyanazt a coronaria-szakaszt értékelték. A beválasztást követően a betegek pioglitazont (n=27; napi dózis 15 mg) kaptak az addigi antidiabetikus kezeléshez vagy folytatták korábbi kezelést (kontrollcsoport, n=27), a kardiovaszkuláris kockázatot csökkentő szokásos terápia mellett. A végső értékelésben a pioglitazon-csoport 22 betegének 42 lézióját, ill. a kontroll-csoport 24 betegének 44 lézióját hasonlították össze. A követés végére a plakk-volumen/lumen arány értékelhetően nem változott egyik csoportban sem. A pioglitazon-csoportban (versus kontroll-csoport) szignifikánsan csökkent az éhomi vércukor, a HbA 1c -érték, a plazma inzulinszint és a HOMA-IR értéke, ill. nőtt a plazma adiponektin szintje. A VH-IVUS eredménye arra utalt, hogy a pioglitazon-csoportban a plakk nekrotikus magjának százalékos területe csökkent, szemben a kontroll-csoportban megfigyelt mérsékelt növekedéssel (-4,6 5,9 % vs 1,1 9,3%; p=0,001). A nekrotikus mag lipidben gazdag és ezt teszik felelőssé a plakk vulnerabilitásáért, amelynek megrepedése az akut coronaria syndroma elindítója lehet. Továbbá pioglitazon kezelés során a plakk fibrotikus részének százalékos területe pedig növekedett, a kontroll csoportban megfigyelt csökkenéshez képest. A plazma adiponektin szintjének változása és a nekrotikus terület csökkenése között szignifikáns, inverz összefüggést lehetett igazolni (r=-0,46; p<0,0001). A pilot-vizsgálat eredménye arra utal, hogy pioglitazon adása stabilizálja a coronaria-plakkot stabil angina pectorisban szenvedő, 2-es típusú cukorbetegek körében. Az ábra B sora néhány beteg kiindulási felvételét, C sora 6 hónapos pioglitazon kezelés után nyert képeket mutat, a táblázat pedig a plakk összetételének %-os változását adja meg a PIO csoportban. Sötétzöldnek ábrázolódik a plakk fibrózus része, világoszöld a fibrózus-zsíros terület, fehér a denz-kalcium rész és vörös a nekrotikus mag.

18

Az ADA/EASD 2009-es konszenzusa megadja a különböző antidiabetikus szerek monoterápiában várható HbA1c csökkentő hatékonyságát. Ez TZD-k esetében 0,5-1,4%, míg a DPP4 gátlók használatakor kevesebb, átlagosan 0,5-0,8%. 19

A Novartis által szponzorált vizsgálatban > 1500 mg/nap metformin monoterápiával nem megfelelően kontrollált 2-es típusú cukorbetegekben hasonlították össze a napi egyszeri 30 mg pioglitazon (n= 281) vagy a 2x 50 mg vildagliptin (n= 295) hozzáadásának hatását (24 hetes, kettős-vak, randomizált, parallel elrendezés). A vizsgálat primer végpontja a kiinduláshoz viszonyított HbA1c csökkenés volt a 6 hónapos kezelés végpontjában. Az összes beteg adatait tekintve a kétfajta kombináció hasonlóan hatékony volt, a kiinduláshoz képest az átlagos HbA1c csökkenés -0,98 + 0,06% volt a metformin + pioglitazon csoportban, míg a metformin + vildagliptin kezelés során ez az érték 6 hónap alatt -0,88 + 0,5% volt. A vildagliptin hatása valamelyest gyorsabb volt, a maximumát a 12. hétnél érte el, a pioglitazonnál ez a 16. hétnél volt megfigyelhető. 20

A Novartis által szponzorált vizsgálatban a met+pio kezeléssel szignifikánsan több betegnél értek el 7% alatti célértéket, mint met+vildagliptinnel (36% versus 27%); és az adatok arra is utalnak, hogy obez (valószínűleg inzulinrezisztensebb) betegek esetében a met +pio számszerűen hatékonyabb volt (-1,2 % HbA1c csökkenés versus -0,8%), még ha a testsúly jobban is növekedett (mint ahogy azt a következő dia mutatja). (A közlemény az alcsoportok elemszámát és a szignifikancia értéket számos esetben nem adta meg.) A kiindulási HbA1c érték alapján nem volt különbség a kétfajta kezelés között, mindkét szer nagyobb HbA1c csökkenést okozott (-1,5%), ha a HbA1c alapérték > 9% volt, mint amikor a kiindulási HbA1c érték <8% volt (csökkenés mindkét kombináció esetén -0,7%) 21

Az összes beteg esetében metformin + vildagliptin kombináció esetén a testsúly növekedése minimális volt 6 hónap alatt (0,3 + 0,2 kg), metformin + pioglitazon kombináció esetén a testsúly növekedése szignifikánsan nagyobb volt (1,9 + 0,2 kg), tehát a különbség 1,6 + 0,3 kg a két kezelési mód között. Az ábra alsó része mutatja a testsúlygyarapodást a kiindulási BMI függvényében. Látható, hogy az obez betegek testsúlygyarapodása pioglitazon adásakor nagyobb volt, mint a kevésbé köbér betegekben. Azonban mindez nem rontotta a glykaemiás kontrollt, mivel az obez betegekben a metformin + pioglitazon kombináció számszerúen nagyobb HbA1c csökkenést eredményezett, mint a metformin + vildagliptin kezelés. Az alkalmazási előírás szerint több mint 1 év időtartamú Competact kezelés során kb. 1,5 kg testsúlygyarapodással kell számolni, amely részben folyadékretenció és részben a zsírszövet felszaporodásának következménye; ez utóbbi azonban a testzsír eloszlásának kedvező változásával jár. 22

A dia arra hívja fel a figyelmet, hogy T2DM betegekre a centrális obezitás jellemző, amelyben dominál az intrabdominális/viscerális zsírmennyiség felszaporodása. Az adipocyták inzulin rezisztenciája fokozott lipolízishez, szabad zsírsav és triglicerid emelkedéshez vezet, továbbá inzulinrezisztenciát és krónikus gyulladást indukáló, sejtproliferációt okozó és az atherosclerosis kialakulásában szerepet játszó adipocytokinek (TNFalfa, IL-6, CRP) fokozott képződését eredményezi, míg a védő hatású adiponektin termelődése csökken. Mindezeket a folyamatokat az inzulinrezisztenciát csökkentő pioglitazon kedvezően befolyásolja, a DPP4 gátlókra ilyen jellegű hatás nem jellemző vagy nem ismert. A pioglitazon a diabeteses dyslipidaemiára gyakorolt kedvező hatáson kívül csökkenti többek között a PAI-1 (plazminogen aktivátor inhibitor-1), fibrinogén, C- reaktív protein, interleukin-6, tumor necrosis factor alfa szinteket, az endothel dysfunkciót jelző microalbuminuriát, a plakk instabilitásban szerepet játszó MMP-9 (matrix metalloproteináz 9) aktivitást és kis mértékben a vérnyomást, míg a T2DM-re jellemzően csökkent adiponektin szintet kedvezően emeli (pleiotrop hatások). Stafylas PC et al. Int J Cardiol 2009; 131: 298-304. DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24-S40.

Miyazaki Y et al. Effect of Pioglitazone on Abdominal Fat Distribution and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetic Patients. JCEM 2002;87:2784-91 Jól ismert, hogy TZD kezelés kapcsán a testsúly valamelyest növekszik, ugyanakkor a glikémiás kontrol javul. A PPAR gamma agonista TZD készítmények növelik a zsírtömeg mennyiségét, de mindez elsősorban a szubkután zsírdepókat érinti, és nem a viscerális /zsigeri/ zsírtartalmat. A glitazonok a korai zsírsejtek (preadipocyták) érett zsírsejtekké történő differenciálódását segítik elő, elsősorban a szubkután zsírszövetben. Ugyanakkor azt is igazolták, hogy a viscerális zsír mennyiségének növekedése és az inzulinrezisztencia, valamint a makrovaszkuláris komplikációk között áll fenn szoros összefüggés. Ebben a vizsgálatban 13 diétával vagy szulfanilureával kezelt beteg kapott 45mg/d pioglitazont 16 hétig. Az abdominális zsíreloszlást az L4-L5 csigolya magasságában végzett MRI vizsgálattal elemezték. Különböző módszerekkel meghatározták a hepatikus és perifériás inzulinrezisztencia változását is. A pioglitazon kezelés során a betegek átlagos HbA1c értéke 1,4%-kal csökkent (8,6%- ról 7,2%-ra), az éhomi vércukorszint is közel 40 mg/dl-rel csökkent. (Az éhomi C-peptid, triglicerid és szabad zsírsav /FFA/ szint is szignifikánsan csökkent.) A betegek testsúlya a 4 hónap időtartamú 45 mg Actos kezelés során 3 kg-mal gyarapodott, pontosan ugyanilyen mértékű volt a zsírtömeg változása is. Az MRI eredmények alapján a szubkután zsírterület 14%-kal nőtt, míg a viscerális zsírterület 9%-kal csökkent, és a viscerális/szubkután zsírtömeg aránya 25%-kal csökkent. A zsíreloszlás kedvező változását a hepatikus és perifériás inzulinrezisztencia csökkenése kísérte, a glukometabolikus paraméterek javulásával együtt. Az ábra mindezt egy beteg Actos kezelés előtt és kezelés után készült MRI felvételeivel illusztrálja. 24

A szervezetben a DPP4 enzim általánosan elterjedt sejtmembrán protein, és számos biológiailag aktív szubsztrátja van, melyek lebontásának gátlása nem biztos, hogy minden esetben kedvező és ennek esetleges jelentősége jelenleg nem ismert. A lymphocyták egyik sejtmembrán fehérjéje, a CD 26 valójában DPP4 enzim. Egy DPP4 gátlók biztonságosságát összegző metaanalízis szerint alkalmazásukhoz az infekciók kockázata társul, nasopharyngitis relatív rizikója 1,2 (95% KI 1,0-1,4; húgyúti fertőzések RR 1,5 (95% KI 1,0-2,2). Ebben a metaanalízisben a DPP4 gátlók HbA1c csökkentő hatékonysága átlagosan -0,74% (95% KI -0,85% - 0,62%) volt. Amori RE et al. JAMA, 2007; 298: 194-206. 25

Multicentrikus, randomizált, prospektív, kettős-vak, parallel elrendezésű, direkt összehasonlító klinikai vizsgálat, amelyben előzetesen diétával vagy OAD monoterápiával kezelt, diszlipidémiás T2DM betegek kerültek bevonásra. Fontos bevonási kritérium volt, hogy a szűrővizit előtti 60 napon belül lipidcsökkentő kezelésben a betegek nem részesülhettek. Négy hetes placebo kimosási szakasz után a betegek 12 hétig 30 mg pioglitazon vagy 4 mg roziglitazon kezelésben részesültek, majd a következő 12 hétben 45 mgpioglitazont vagy 8 mgroziglitazont kaptak. A HbA1c érték átlagos változása a kiinduláshoz képest a 24 hetes kezelés során mindkét glitazon mellett hasonló volt (PIO : -0.7 0.1% és ROSI: -0.6 0.1%). Az ábra a lipidparaméterek %-os változását mutatja az alapértékekhez képest; az Actos kezelés a triglicerid szintet szignifikánsan csökkentette, ellentétben a roziglitazon TG növelő hatásával. Továbbá az Actos szignifikánsan jobban növelte a HDL-szintet és kevésbé emelte az LDL szintet. (Az ábrán nincs feltüntetve, de az Actos szignifikánsan kedvezőbb volt az LDL részecskék vonatkozásában is, szignifikánsan jobban növelte az LDL részecskék méretét, mint a roziglitazon. Az LDL részecskék koncentrációjára/számára kifejtett hatásuk is különböző volt, a pioglitazon csökkentette, míg a roziglitazon ezt növelte. Ebből az is következik, hogy az Actos kezelés mellett észlelt LDL szint növekedés inkább a kevésbé atherogén, nagyobb méretű LDL frakció növekedéséből származik, míg a roziglitazon esetében nemcsak az LDL részecskék mérete, hanem a számuk is növekszik.) Megállapítható, hogy az Actos és a roziglitazon lipidprofilja szignifikánsan különbözik (a pioglitazon javára), annak ellenére, hogy a két készítmény glykaemiás hatása nagyjából egyforma. 27

Számos tanulmány igazolta a két TZD készítmény eltérő lipidhatásait. Az ábrán szereplő közlemény is megerősítette a pioglitazonnak az előző dián már részletezett kedvezőbb lipidhatásait a roziglitazonhoz képest, azonos glykaemiás hatékonyság mellett. A vizsgálat 12 hónap időtartamú, multicentrikus, kettős-vak, randomizált (48-48 beteg) parallel elrendezésű tanulmány volt. A vizsgálatban átlag napi 2250 + 750 mg metformin mellé adtak naponta egyszer 15 mg pioglitazont vagy 4 mg roziglitazont; és ezen dózisok mellett igazolódott az azonos glykaemiás hatékonyság (~1% HbA1c javulás).

Competact alkalmazási előírás: A PROactive vizsgálatban, mely egy 5238, 2-es típusú diabetes mellitusban és előzetesen fennálló jelentős nagyérbetegségben szenvedő beteg bevonásával végzett placebo-kontrollos kardiovaszkuláris végpontú vizsgálat volt, a meglévő antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezeléshez pioglitazont vagy placebot adtak 3,5 éven keresztül. A vizsgálati populáció átlagéletkora 62 év volt; a diabetes átlagosan 9,5 éve állt fenn. A betegek kb. egyharmada kapott inzulint metforminnal és/vagy szulfonilureával. A bevonáshoz a következő kritériumokból egy vagy több volt szükséges: miokardiális infarktus, stroke, perkután kardiális intervenció vagy coronaria bypass graft akut koronária szindróma, koronária betegség vagy perifériás artériás obstruktív betegség. A betegek majdnem felénél volt az anamnézisben miokardiális infarktus és kb. 20%-uknak volt korábban stroke-ja. A vizsgálati populáció kb. felénél fennállt legalább két kardiovaszkuláris bevonási kritérium az anamnézisben. Majdnem minden személy (95%) részesült kardiovaszkuláris kezelésben (béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták, Ca-csatorna blokkolók, nitrátok, diuretikumok, aszpirin, sztatinok, fibrátok). Primer elsődleges összevont végpont: 4 betegség specifikus esemény (össz-halálozás, nem fatális MI (silent /néma MI is), stroke, ACS (acut coronaria syndr) és 3 procedurális esemény (coronaria-, AV-i revaszkularizáció, boka fölötti amputáció). Klinikailag releváns, betegség specifikus, előre meghatározott, alapvető másodlagos összevont végpont: halálozás, MI (kivéve néma) és stroke. 29

A primer végpont relatív kockázatcsökkenése 10% volt, azonban ez nem érte el a szignifikancia határát (p = 0,0951). Competact alkalmazási előírás: Bár a vizsgálat eredménytelen volt az elsődleges végpontot illetően, az eredmények arra utalnak, hogy a pioglitazon alkalmazásakor nem merülnek fel hosszú távú kardiovaszkuláris problémák. Mindazonáltal az ödéma, a testsúly növekedés és a szívelégtelenség incidenciája nőtt. Nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését. Hangsúlyozandó azonban, hogy a kardiovaszkuláris végpontú Proactive vizsgálat kardiovaszkuláris szempontból magas kockázatú T2DM betegekben zajlott; és ennek ellenére a beteg számára klinikailag fontos, betegség specifikus másodlagos végpontban (halálozás, szívinfarktus, stroke) szignifikáns kedvező hatást lehetett igazolni. Az elsődleges összevont végpont (részletezve az előző dia jegyzetében) megválasztása nem volt a legszerencsésebb, mivel 3 procedurális végpontot is tartalmazott, amelynek eldöntésben (azaz, hogy mikor történjen meg az adott beavatkozás) már a kezelőorvos szubjektív véleménye is szerepet játszhatott. Továbbá túl ambíciózus célkitúzés volt az alsó végtagi atherosclerosissal kapcsolatos klinikai események belefoglalása a vizsgálat végpontjába. (A roziglitazonnal végzett, szintén kardiovaszkuláris végpontú RECORD és PROACTIVE vizsgálat részletes összehasonlítása a 34. dián és a diamagyarázatban található) 30

A Proactive vizsgálat post-hoc analízise szerint a pioglitazon gyors (6 hónapon belül szignifikáns) és tartósan kedvező hatása a triglicerid (9,9-12,3% csökkenés) és a HDLkoleszterinszintre (18,1-20,3% növekedés) független volt attól, hogy a betegek a vizsgálat kezdetén részesültek-e statin kezelésben (43%) vagy nem kaptak statint. (a fibrát használat a vizsgálat kezdetén egyébként 10-11% volt). Mivel a statin (és fibrát) használat mindkét ágon (pioglitazon versus placebó) a vizsgálat során ugyanolyan arányban növekedett, tehát a kedvező lipidhatást a pioglitazon kezelés hozzáadása eredményezte és nem a lipidcsökkentő kezelés módosulása. Megállapítható általánosságban, hogy a szakmai irányelvek szerint T2DM-ben rutinszerűen kötelezően alkalmazott statinkezelés és a pioglitazon kezelés egymás lipidhatásait kedvezően, komplementer módon egészítik ki. Továbbá a pioglitazon kedvező lipidhatását nem befolyásolta az alkalmazott háttér antidiabetikus terápia típusa sem, és független volt a vizsgálat során észlelt glykaemiás kontroll javulásától is (a HbA1c csökkenés medián átlaga a vizsgálat során 0,7-0,8% volt). 31

A szívinfarktuson átesett T2DM betegek veszélyeztetettsége igen magas, Haffner jól ismert közleménye szerint (N Engl J Med 1998; 339: 229-34) 7 éves utánkövetés során az újabb szívinfarktus incidenciája ezen betegcsoportban 45%, a kardiovaszkuláris okú halálozás 42%. A Proactive vizsgálat 5238 betege közül a vizsgálat kezdetéig a betegek közel fele (n= 2445) már átesett szívinfarktuson, és ezen betegek eloszlása a pioglitazon valamint placebó ágban hasonló volt (1230 vs 1215 beteg). A nagy betegszám és a két csoport közötti kiegyensúlyozottság lehetővé tette annak elemzését, hogy a Proactive vizsgálatban az antidiabetikus kezeléshez adott pioglitazon csökkenti-e az újabb szívinfarktus kialakulásának kockázatát, átlag 34,5 hónap utánkövetés során. A betegek CV komplex terápiája a vizsgálat kezdetén és végpontjában hasonló volt a pioglitazon és placebó csoportban: béta-blokkoló 68,2-70,4%, ACE gátló/arb 74,3-79,3%, aszpirin 80,3-77,4%, statin 61,8-63,5%, fibrát 8-9,4%). Az alcsoporort elemzés szerint az előzetesen szívinfarktuson átesett 2-es típusú cukorbetegekben a pioglitazon kezelés az újabb fatális és nem fatális szívinfarktus relatív kockázatát szignifikánsan 28%-kal csökkentette (p=0,0453). Az akut coronaria szindróma relatív kockázatcsökkenése is szignifikáns volt (37%, p=0,035). Ezen betegcsoportban a hospitalizációt igénylő szívelégtelenség pioglitazon kezelés mellett 7,5%, a placebó csoportban 5,2% volt, de a halálos szívelégtelenség aránya nem különbözött szignifikánsan (1,4% vs 0,9%). A Proactive vizsgálat ezen alcsoportelemzésével ellentétben a roziglitazon RECORD vizsgálatában a vizsgálat kezdetén ISZB-ben szenvedő betegek alcsoportjában a primer végpont (CV hospitalizácó vagy halálozás) tendenciaszerűen növekedett RR 1,26 (KI 0,95-1,68; p=0,055)!, megerősítve az Avandamet alkalmazási előírás ISZB-re/perifériás artériás betegségre vonatkozó figyelmeztetéseit.

2-es típusú cukorbetegekben az első vagy az ismételt stroke kockázata 2-6-szoros. Néhány vizsgálat összefüggést igazolt az inzulin rezisztencia és a stroke között is. A Proactive vizsgálatban a a randomizáció előtt legalább 6 hónappal. előzetesen stroke-ot elszenvedett betegek aránya mintegy 19% volt (n=984), és ezen betegek megoszlása a pioglitazon kezelés és a placebó csoport között kiegyensúlyozott volt (486-498 beteg). Mindez lehetővé tette az előzetesen stroke-ot elszenvedett betegek alcsoport elemzését a következő stroke vonatkozásában. Pioglitazon kezelés az újabb fatális és nem fatális stroke kialakulásának relatív kockázatát szignifikánsan, 47%-kal csökkentette (p=0,0085).

Jelentős különbségek vannak a 2 kardiovaszkuláris végpontú roziglitazon-record és a pioglitazon-proactive vizsgálat között. A Proactive vizsgálat tudományosan robosztusabbnak tartható, mivel placebó kontrollált, kettős vak elrendezésű volt, ellentétben a RECORD-dal, amely a met +RZG vagy a SU + RZG kezelést hasonlítota össze a met+ SU kezeléssel, nyílt és úgynevezett non-inferiority vizsgálatban. A RECORD vizsgálat statisztikai ereje egyedül annak megállapítására volt elegendő, hogy a kombinációban adott roziglitazon nem fokozza a CV mortalitást vagy CV hospitalizációt a met + SU kezeléshez képest. (Az elmúlt évtizedekben azonban számos obszervációs vizsgálat vetette fel a MET + SU kezelés CV kockázatot növelő hatását, legutóbb pl. Rao AD és mtsai metaanalízise (Diabetes Care 2008; 31: 1672-1678), amely a CV hospitalizáció vagy mortalitás összevont végpontjában 43%-os relatív kockázatnövekedést talált.) A Proactive vizsgálatba bevont betegek CV szempontból súlyosabb valamint idősebbek voltak, így a vizsgálat valódi szekunder prevenciós vizsgálatnak tartható (a RECORD-ban csak a betegek max. 35%-a szenvedett CV társbetegségben, ellentétben a Proactive 98%-os arányával). A RECORD vizsgálatban jelentősen nagyobb volt a vizsgálati gyógyszer diszkontinuációja a vizsgálat végére (39% vs 16,4% a Proactive-ban). Ennek egyik oka az is volt, hogy a RECORD protokoll rescue terápiaként lehetővé tette szükség esetén az inzulinra állítást az OAD abbahagyásával. RECORD vizsgálatban aránytalanság a statin használatban: a vizsgálat kezdetén a RZG kombinációban 18%, vizsgálat végén 55,2%, aktív kontroll 19,2 % csak 46%. PROACTIVE pioglitazon csoportban 43% 55%, placebo 43% 55,%. A RECORD vizsgálat a szívelégtelenséget kivéve minden egyéb CV végpont szempontjából, beleértve a miokardiális infarktust, inkonkluzív, a nem megfelelő statisztikai erő miatt, így továbbra sem lehet se kizárni, se elvetni a MI kockázatának fokozódását RZG mellett. Ugyanakkor az ISZB alcsoportban a primer végpont (CV halál vagy hosp) tendenciaszerűen növekedett, és ezt érdemes összevetni a PROACTIVE előzetes MI alcsoportjában a PIO mellett az újabb MI szignifikáns relatív kockázatcsökkenésével. Jelentős különbség van a klinikailag releváns, előre meghatározott összevont szekunder végpontban is, a RECORD-ban ez neutrális, míg a Proactive-ban szignifikáns kedvező hatás.

19 randomizált, kettős-vak, placebo vagy aktív komparator kontrollált pioglitazon klinikai vizsgálat metaanalízise. (16 390 2-es típusú diabéteszes beteg, 4 hónap-3,5 év időtartamú pioglitazon kezelés.) Primer összevont végpontként a halálozás, a miokardiális infarktus, a stroke; másodlagos végpontként a súlyos szívelégtelenség előfordulását vizsgálták. A pioglitazon alkalmazása nem járt a halálozás, a miokardiális infarktus vagy a stroke kockázatának növekedésével (esélyhányados 0,82, 95%-os konfidencia intervallum 0,72-0,94; p=0,005). Bár a pioglitazon mellett növekedett a súlyos szívelégtelenség előfordulása (esélyhányados 1,41, 95%-os konfidencia intervallum 1,14-1,76; p=0,002), nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését. A pioglitazon meta-analízis külön erőssége, hogy a vizsgálatokban az összes egyéni betegadat rendelkezésre állt, amely lehetővé tette az események kockázatának időbeni lefutásának analízisét is (Kaplan-Meier görbe elkészítése). Így a a halálozás, a miokardiális infarktus, a stroke előfordulásának kockázatcsökkenése kb. egy év időtartamú pioglitazon kezelés után kezd különbözni az összehasonlító terápiáktól. A szívelégtelenséggel kapcsolatban érdemes hangsúlyozni, hogy ennek rizikója elsősorban inzulinnal való együttadás illetve az anamnézisben előforduló szívelégtelenség esetén növekszik, azonban a Competact alkalmazási előírás szerint a NYHA I-IV kontraindikáció figyelembevétele esetén metformin + pioglitazon kezelés során a szívelégtelenség kockázata elhanyagolható. 35

A VICTORY (Vein-Coronary Atherosclerosis and Rosiglitazone After Bypass Surgery) vizsgálat és az APPROACH (Rosiglitazone Versus a Sulfonylurea On Progression Of Atherosclerosis In Patients With Heart Disease And Type 2 Diabetes) vizsgálat eredményeit még nem publikálták, a kongresszusi előadások szerint a roziglitazon hatása a primer végpontra, azaz a coronaria plakk volumenre nem volt szignifikáns; ellentétben a PERISCOPE vizsgálatban kimutatott kedvező pioglitazon hatással. Ellentétben a PROACTIVE vizsgálattal, a CV végpontú RECORD vizsgálatban kedvező hatás nem igazolódott, az ISZB alcsoportban pedig a primer végpont (CV halálozás vagy hospitalizáció) tendenciaszerűen növekedett (részletezve az utolsó háttérdián). Az Avandia/Avandamet alkalmazási előírása: Ellenjavallat: akut coronaria szindróma (instabil angina, NSTEMI és STEMI) Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések: A már alkalmazott roziglitazon-kezeléshez csak kivételes esetben, és szoros ellenőrzés mellett adható inzulin. Ischaemiás szívbetegségben és/vagy perifériás artériás betegségben szenvedő betegeknél elővigyázatosságból a roziglitazon alkalmazása nem ajánlott, különösen azoknál nem, akiknek myocardiális ischaemiás tünetei vannak. Mellékhatások: cardialis ischaemia gyakori 42 rövidtávú klinikai vizsgálat összesített adatainak retrospektív elemzésében a cardialis ischaemiához jellemzően társuló események összes előfordulása gyakoribb volt a roziglitazont tartalmazó kezelések (1,99%), mint az aktív és placebo komparátorok kombinációja esetén (1,51%) [relatív hazárd 1,31 (95%-os konfidencia intervallum 1,01-1,70)]. A kockázat fokozódott, amikor a roziglitazont a már bevezetett inzulinkezeléshez adták hozzá, valamint ha a beteg nitrátot is kapott ismert ischaemiás szívbetegségére.

37

38

39

Az utolsó ponthoz kiegészítés: Nagyon fontos megkülönböztető tényező a Competact kezelés választásához a PROactive vizsgálat és a pioglitazon meta-analízis eredménye. Az említett vizsgálatok igazolták, hogy a Competact kezelés mellett nem várhatók hosszú távon sem iszkémiás eredetű kardiovaszkuláris problémák. (A pioglitazon meta-analízis külön erőssége, hogy a vizsgálatokban az összes egyéni betegadat rendelkezésre állt). A halálozás, a miokardiális infarktus, a stroke előfordulásának kockázatcsökkenése kb. egy év időtartamú pioglitazon kezelés után kezd különbözni az összehasonlító terápiáktól a pioglitazon meta-analízis szerint. Elmondható, hogy a Competact hosszú távon is hatékony orális antidiabetikum kombináció, amely az iszkémiás jellegű kardiovaszkuláris biztonságosság terén egyedülálló a többi per os antidiabetikum között, kiváltképp a roziglitazonhoz képest, mert egyedül a pioglitazon rendelkezik nagy betegszámú, magas kardiovaszkuláris kockázatú T2DM betegekben végzett, placebó kontrollált kardiovaszkuláris végpontú klinikai vizsgálati eredménnyel (a metforminról a UKPDS vizsgálatban csak 342 túlsúlyos beteg alcsoportjában igazolódott a makrovaszkuláris eseményeket csökkentő hatás) 41

42

43