Gyógyszernév: (formoterol-fumarát-dihidrát) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Sager Pharma Kft. Kelt: 2013. július 10. 1
TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ...... 10 I. Bevezetés... 11 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés... 12 II.2 Hatóanyag... 12 II.3 Gyógyszerkészítmény... 13 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése... 14 III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés... 15 III.2 Farmakológia... 15 III.3 Farmakokinetika... 15 III.4 Toxikológia... 15 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés... 15 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése... 16 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés... 17 IV. 2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok... 17 IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat... 17 IV.3 Farmakodinámia... 18 IV.4 Klinikai hatásosság... 18 IV.5 Klinikai biztonságosság... 19 IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése... 19 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat... 20 V.1 A forgalomba hozatal feltételei... 20 V.2 Alkalmazási előírás... 21 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával... 21 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2
NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a 12 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A inhalációs gyógyszer. A készítmény hatóanyaga: formoterol-fumarátdihidrát. A formoterol a hosszúhatású béta-agonisták vagy hörgőtágítók elnevezésű gyógyszercsaládba tartozik. Hatását a hörgők simaizomzatának ellazítása által fejti ki, ezáltal lehetővé téve a könnyebb légvételt. A színtelen, átlátszó kemény kapszulába töltött fehér színű por. A kapszulák nedvességmegkötő (szilikagél) betéttel ellátott gyermekbiztos műanyag csavaros kupakkal lezárt fehér színű műanyag tartályban vannak. A kiszerelési egység tartalmaz még egy darab belélegző készüléket. A belégző készülék egyadagos, belégzésre aktiválódó műanyag porinhalátor kapszulákhoz. Az inhalátor világoskék védőkupakból, szűrőt tartalmazó fehér szájfeltétből és világoskék talpú fehér készüléktestből áll. A készüléktest tartalmazza a perforáló rendszert, mely két oldalon egy-egy piros gombból és a hozzá kapcsolódó tűkből áll. Egy kemény kapszula 12 mikrogramm formoterol-fumarátot tartalmaz, míg 9 mikrogramm formoterol-fumarát van az egyszeri alkalmazott adagban (belélegzett mennyiség). Egyéb összetevők: vízmentes laktóz, laktóz-monohidrát, hipromellóz (kapszulahéj). A közepesen súlyos és súlyos, tartósan fennálló tüdőasztmában alkalmazott gyógyszer. Olyan felnőtt és 6 éven felüli betegek kezelésére használják, akiknek a hosszú időtartamú gyulladáscsökkentő kezelésen felül kiegészítő jelleggel rendszeres hörgőtágító kezelésre is szükségük van. A glükokortikoid kezelést rendszeres jelleggel kell végezni. A továbbá krónikus obstruktív légúti betegség (COPD) esetén a hörgőszűkület által okozott tünetek (a hörgők szűkülete következtében kialakult légszomj) enyhítésére is javallott felnőtt betegek számára. A kezelést tüdőgyógyász szakorvos javaslatára ajánlott elkezdeni. 3
Tudnivalók a alkalmazása előtt Ne alkalmazza a 12 mikrogramm inhalációs port, ha allergiás a formoterolra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére. Figyelmeztetések és óvintézkedések Általános tanácsok - A nem teljesen azonos más formoterolt tartalmazó inhalációs készítményekkel, ezért nem szabad lecserélnie más formoterolt tartalmazó inhalációs készítményt a -re (illetve fordítva) orvosi felügyelet nélkül. - A csak akkor alkalmazható, ha hosszú időtartamú, rendszeres hörgőtágító gyógyszeres kezelés szükséges. Akut asztmás roham esetén nem alternatívája a rövid hatástartamú béta-2-adrenoreceptor-serkentőknek. Ilyen roham alkalmával rövid hatástartamú béta-2-adrenoreceptor-serkentőket kell használni. - A gyógyszer iránti rendszeres igény a fizikai terhelés okozta hörgőszűkület megelőzése céljából a megfelelő alapterápia helyett az asztma rosszul beállított kezelésének a jele lehet, és ennek szakorvosi felülvizsgálatát, valamint a kezelési utasítások beteg általi betartásának áttekintését teszi szükségessé. Gyulladáscsökkentő kezelés Ha a betegnek asztmás betegként rendszeres béta-2-adrenoreceptor-serkentő kezelésre van szüksége, egyúttal megfelelő és rendszeres terápiában kell részesülnie inhalációs vagy szájon át alkalmazott kortikoszteroiddal is. Önmagától nem szabad csökkentenie a gyulladáscsökkentő kezelést, még akkor sem, ha tünetei javulnak a rel való kezelés megkezdése után. Ha a tünetek nem javulnak, vagy ha a Reviform Axahaler adagjának növelése szükséges a tünetek kontrollálása céljából, ez rendszerint a betegség romlásának jele. Ilyen esetben az asztma kezelésének orvosi felülvizsgálata indokolt. Asztmás rohamok Asztmás roham idején nem szabad a használatát elkezdeni, vagy a kezelőorvos által javasolt adagot növelni. Az asztmás betegek a -t ne használják a hirtelen fellépő nehézlégzés enyhítésére. Mindig legyen náluk egy rövid hatású béta-2-agonista gyógyszer (egy rohamoldó, például szalbutamol hatóanyaggal) a hirtelen kialakuló asztmás tünetek kezelésére. Ne változtassanak a légzési panaszaik megszüntetésére vagy kezelésére alkalmazott gyógyszereken, és ne hagyják abba azok alkalmazását, az inhalációs kortikoszteroidokét sem. Szükség esetén kezelőorvos fog változtatni a gyógyszerein. Társbetegségek Az adagolási határok szigorú betartását megkülönböztetett módon kell figyelemmel kísérni az alábbi társbetegségek fennállása esetén: - szívbetegség, pl. szívritmuszavar (felgyorsult szívverés, a szív ingerület-vezetésének súlyos zavara), szívbillentyű-hibák (idiopátiás szubvalvuláris aorta sztenózis), a szívizom megvastagodása (hipertrófiás obstruktív kardiomiopátia) vagy bizonyos EKGelváltozások (QT-megnyúlás, QTc > 0,44 másodperc), különösen egy közelmúltban lezajlott szívroham, koszorúér-betegség, súlyos szívizom-gyengeség (szívelégtelenség), 4
- súlyos pajzsmirigy-túltengés (hipertireózis), - az érátmérő szűkületével járó betegség (okkluzív érbetegség), különösen verőérszűkület (arterioszklerózis), magas vérnyomás (hipertónia) vagy az érfal kóros kitágulása (aneurizmák), - nehezen kontrollálható cukorbetegség (diabétesz mellituszban). A béta-2- adrenoreceptor-serkentők, pl. a vércukorszint emelő hatására tekintettel szükséges a vércukorszint szorosabb megfigyelése, gyakrabban végzett vércukormérésekkel, - a mellékvesevelő egy bizonyos betegsége (feokromocitóma). Mindez akkor is igaz, ha e betegségek korábban fordultak elő. Alacsony kálium vérszint (hipokalémia) A béta-2-adrenoreceptor-serkentőkkel végzett kezelés a kálium vérszint súlyos csökkenését okozhatja. Különös óvatosság szükséges akut, súlyos asztmában, mivel az oxigénhiány fokozza az alacsony kálium vérszint kockázatát. Ilyen esetben a kálium vérszint orvosa általi rendszeres nyomon követése ajánlott. Paradox hörgőszűkület Mint minden inhalációs kezelés esetén, ritkán paradox hörgőszűkület (a légszomj inhalálást követő hirtelen romlása) fordulhat elő. Ebben az esetben a gyógyszer használatát azonnal fel kell függeszteni és a kezelést más módszerrel kell folytatni. Dopping-ellenőrzés A használata pozitív dopping-vizsgálati eredményt adhat. Egyéb gyógyszerek és a - Egyidejű alkalmazás esetén mellékhatásként szívritmuszavar és/vagy EKG-elváltozások (QT-megnyúlás) fordulhatnak elő olyan gyógyszerekkel, amelyeket szívritmuszavarokra (kinidin, dizopiramid, prokainamid), szívelégtelenségre (szívglikozidok), malária ellen (kinidin), allergiára vagy skizofréniában (fenotiazinok), illetve depresszióban (triciklusos antidepresszánsok) adnak. - Szívritmuszavar vagy asztma kezelésére adott gyógyszerekkel (béta-agonisták, katekolaminok, antikolinerg szerek és kortikoszteroidok) való egyidejű alkalmazás fokozhatja a mellékhatásait. - A és a xantinszármazékok (pl. teofillin asztma elleni gyógyszer), egyéb asztmaellenes gyógyszerek (szteroidok), továbbá vizelethajtók (diuretikumok) egyidejű alkalmazása növelheti a káliumszint-csökkentő hatását. A szívglikozidokkal kezelt betegeknél az alacsony kálium vérszint fokozhatja a szívritmuszavarok kockázatát. - A és egyes depresszió elleni gyógyszerek (monoamino-oxidázgátlók és triciklusos antidepresszánsok) csak óvatosan alkalmazhatók egyidejűleg. - Egyes műtéti altatáshoz használt általános érzéstelenítők (halogénezett érzéstelenítők, pl. halotán, metoxiflurán, illetve enflurán) alkalmazása esetén figyelembe kell venni a súlyos szívritmuszavarok kockázatának esetleges fokozódását, amennyiben Önt egyidejűleg -rel is kezelik. - A béta-receptorgátlók (magas vérnyomás, szívbetegségek, pajzsmirigy-túltengés, migrén, valamint emelkedett szembelnyomás csökkentésére alkalmazott gyógyszerek) gyengíthetik vagy gátolhatják a hatását. Ha asztmás, csak nagyon indokolt esetben használhat a szervezet egészére hatást kifejtő (nem szelektív) bétareceptorgátlókat (beleértve a szemcseppeket). A béta-receptorgátlók asztmás rohamot idézhetnek elő. 5
A kezelés kiegészítése antikolinerg szerekkel (mint például a tiotropium vagy az ipratropium-bromid) segíthet a légutak további kitágításában. Gyermekek A hat éves vagy idősebb korú gyermekek kezelésére alkalmas. Gyermekek csak abban az esetben alkalmazhatják a -t, ha képesek rendeltetésszerűen használni az inhaláló készüléket, más esetben csak felnőtt segítségével használhatják az inhalátort. Időskorúak Az időseknek általában nincs szükségük eltérő adagolásra. Figyelembe kell azonban venni, hogy az életkor előrehaladtával fokozódik az egyéb betegségek előfordulási gyakorisága és a beteg további gyógyszereket kaphat. A egyidejű alkalmazása étellel vagy itallal: a étkezéstől függetlenül alkalmazható. Terhesség, szoptatás és termékenység A terhesek, szoptatók, valamint azok, akiknél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretnének, a gyógyszer alkalmazását beszéljék meg kezelőorvosukkal. Terhesség idején csak az orvos utasítására alkalmazható a, miután a kezelőorvos tájékoztatást adott a terhesség során történő alkalmazásának lehetséges kockázatairól. Nem ismert, hogy a hatóanyag átjut-e az anyatejbe, így elővigyázatossági okokból a szoptató anyák nem alkalmazhatják a -t. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre: beszámoltak arról, hogy a formoterol egyes betegeknél szédülést okozhat. Amennyiben szédül, ne vezessen gépjárművet, ne kezeljen gépeket és ne végezzen koncentrálást igénylő tevékenységeket. A egyik komponensével kapcsolatos figyelmeztetés: a készítmény laktózt tartalmaz. Amennyiben kezelőorvosa korábban már figyelmeztette a beteget, hogy tejcukorra érzékeny, a gyógyszer szedése előtt konzultálni kell az orvossal. Hogyan kell alkalmazni a -t? Kizárólag inhalációs alkalmazásra szolgál, hatóanyagát a lélegzetvétel juttatja a légutakba. A helyes alkalmazása kulcsfontosságú a kezelés sikere szempontjából. Fontos, hogy alkalmazása előtt mossanak kezet, s azt szárazra kell törölni. Sem az Axahaler belégzőkészülék, sem a kapszulák nem kerülhetnek érintkezésbe nedvességgel. 6
Az Axahaler belégzőkészülék (inhalátor) használata részletesen le van írva a betegtájékoztatóban. A kapszulák kizárólag csak az Axahaler belégzőkészülékben használhatók. Semmilyen esetben sem szabad más típusú készüléket alkalmazni. Kizárólag csak a kapszulákat használja az Axahaler belégzőkészülékben, és semmilyen más kapszulát. Ha az orvos másként nem rendelte, a készítmény ajánlott adagja: Asztma esetén: Hosszú időtartamú alkalmazás: o Felnőttek számára naponta 1-2 ízben 1 inhalálás. Egyedi esetekben naponta 1-2 ízben 2 inhalálás lehet szükséges. Felnőttek számára a legnagyobb ajánlott napi adag 4 kapszula. o A hat éves vagy idősebb gyermekek számára javasolt adag naponta 2 ízben 1 inhalálás. Gyermekek számára a legnagyobb ajánlott napi adag 2 kapszula. A fizikai terhelés okozta, vagy ismert allergiát kiváltó tényező (allergén) hatására kialakuló asztmás roham megelőzésére: o Mind felnőttek, mind hat éves vagy idősebb gyermekek számára 1 inhalálás a várható terhelés előtt kb. 15 perccel. Szükség esetén az orvos ezt az adagot felnőttek esetében 2 inhalálásra növelheti. Felnőttek számára a legnagyobb ajánlott napi adag 4 kapszula. 1 alkalommal legfeljebb 2 inhalálás végezhető. A készítmény hat évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható. Krónikus obstruktív légúti betegség (COPD) esetén (ez esetben csak felnőttek számára alkalmazható!) o Hosszú időtartamú alkalmazás: naponta 1-2 ízben 1 inhalálás. o Rendszeres alkalmazás esetén naponta legfeljebb 2 inhalálás végezhető. A tünetek enyhítése érdekében, szükség esetén a szokásoson felül további inhalálások végezhetők, a legnagyobb napi adagot jelentő 4 inhalálásig (amelyben benne van a szokásos és az azon felüli adag is). 1 alkalommal legfeljebb 2 inhalálás végezhető. Speciális betegcsoportok: Vese- vagy májelégtelenség esetén, valamint időskorú betegek esetén nem szükséges az adag módosítása. Aki más formoterol-tartalmú inhalációs készítményről áll át -re, figyelembe kell vennie, hogy az adag módosítása válhat szükségessé. A hetente 2-nél gyakrabban alkalmazott napi 2-nél több adag az alapkezelés nem megfelelő hatásosságát jelzi. Ebben az esetben felül kell vizsgálni az alapkezelést. 7
A nagyobb adagok alkalmazása rendszerint nem jár nagyobb előnyökkel, azonban emelkedhet a mellékhatások, köztük a súlyos mellékhatások valószínűsége. Ha az előírtnál több -t alkalmazott A túladagolás tünetei azonosak a mellékhatásokkal, de ebben az esetben nagyon gyorsan, és esetlegesen súlyosabb mértékben alakulnak ki. Ha véletlenül az előírtnál több -t lélegzett be émelygés, hányás, fejfájás, szívdobogás, rendszertelen és/vagy felgyorsult szívverés, erős remegés (különösen a kezeken), szédülés, nyugtalanság, aluszékonyság és mellkasi fájdalom jelentkezhet. Ilyen esetben haladéktalanul forduljon kezelőorvosához, vagy keresse fel a legközelebbi kórház sürgősségi osztályát, mert orvosi ellátásra lehet szüksége. Vigye magával a gyógyszerét és annak dobozát. Ha elfelejtette alkalmazni a -t Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. A kihagyott adag pótlása általában nem szükséges, de lehetséges, ha mégis szükség van rá. A következő szokásos adag alkalmazásáig legalább 6 órának kell eltelnie. Ha idő előtt abbahagyja a alkalmazását tájékoztassa kezelőorvosát a kezelés megszakításáról vagy abbahagyásáról, és kérjük, mondja el neki ennek okát (pl. mellékhatások, stb.). Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A formoterollal végzett klinikai vizsgálatok némelyikében súlyos asztmás rohamokat (légszomj, köhögés, ziháló légzés, vagy mellkasi szorító érzés súlyos fokozódása, amely kórházi felvételt igényelhet) figyeltek meg. Súlyos mellékhatások: Hörgőszűkület léphet fel zihálással, köhögéssel és nehézlégzéssel. Ez a mellékhatás nem gyakori (100 betegből kevesebb, mint 1 betegnél jelentkezik). Allergiás reakció alakulhat ki, pl. gyengeséggel, ájulással (alacsony vérnyomás), bőrkiütéssel, viszketéssel vagy arcduzzadással, nehézlégzéssel. Szívritmuszavara (beleértve a gyors szívverést is) alakulhat ki. Ez a két utóbbi mellékhatás ritka (1000 betegből kevesebb, mint 1-10 betegnél jelentkeznek) Olyan tünetek jelentkezhetnek, mint pl. izomgyengeség, izomgörcs, vagy rendellenes szívritmus (ezek utalhatnak arra, hogy alacsony a vérében a kálium szintje). 8
Szorító mellkasi fájdalom-érzés (angina pektorisz tünete). Ezek az utóbbi mellékhatások nagyon ritkák (10 000 betegből kevesebb, mint 1 betegnél jelentkeznek) Aki ilyen tüneteket tapasztal, haladéktalanul értesítse a kezelőorvosát! Egyéb mellékhatások Gyakori mellékhatások (100 betegből 1-10 betegnél jelentkeznek): - fejfájás - remegés - szívdobogás Nem gyakori mellékhatások (1000 betegből kevesebb, mint 1 betegnél jelentkeznek): - izgatottság - szorongás - nyugtalanság - álmatlanság - szédülés - szapora szívverés - torokirritáció (torokkaparás) - izomgörcsök - izomfájdalom. Ritka mellékhatások (1000 betegből 1-10 betegnél jelentkezik) - alacsony káliumszint Nagyon ritka mellékhatások (10 000 betegből kevesebb, mint 1 betegnél jelentkezik) - hányinger - az ízérzékelés zavara - a kézfej, a boka vagy a lábfej duzzadása - túlzott szomjúság, gyakori vizelés és fáradtság, mely hosszú időn keresztül fennáll (ez emelkedett vércukorszintre utalhat) Előfordult még (gyakorisága ismeretlen): - köhögés - bőrkiütés - fejfájás és szédülés (melyek a magas vérnyomás tünetei). Egyes mellékhatások megszűnhetnek, amint a beteg hozzászokik a gyógyszerhez. Hogyan kell a -t tárolni? Legfeljebb 25 C-on, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 9
Tudományos összefoglaló Ez a modul a forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2013. január 18-án fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 10
I. BEVEZETÉS A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a GYEMSZI engedélyezte a Reviform Axahaler forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Sager Pharma Kft. A készítmény hatóanyaga a formoterol. A asthma bronchiale és irreverzíbilis krónikus obstruktív légúti betegségben (COPD) kezelésére javasolt. A javallat és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. A forgalomba hozatali engedély az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 7. (1) bekezdése alapján (nemzeti eljárás, generikus beadvány) került kiadásra. A 12 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában készítménynek a referencia-gyógyszerrel való egyenértékűségét megfelelő vizsgálatokkal igazolták. A referens készítmény a Foradil 12 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában (Novartis Hungária Kft.), Magyarországon 1995-ben kapott forgalomba hozatali engedélyt. 11
II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A gyógyszerkészítmény kapszulánként 12µg formoterol-fumarát-dihidrátot tartalmaz hatóanyagként. A forgalomba hozatali engedély iránti kérelem jogalapja: nemzeti, generikus. A referens gyógyszerrel való bioegyenértékűséget megfelelő összehasonlító biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A referens Foradil (Novartis) készítményt 1995-ben nemzeti eljárás során engedélyezték. II.2 Hatóanyag A formoterol-fumarát-dihidrát hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező Európai Gyógyszerkönyvi (Ph. Eur.) Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): Kémiai név: Szerkezet: formoterol fumarate dihydrate N-[2-hidroxi5-[(1RS)-1-hidroxi-2-[[(1RS)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenil]formamid-(E)-buténdioát-dihidrát A formoterol-fumarát-dihidrát fehér vagy csaknem fehér vagy sárga por, vízben és 2- propanolban kevéssé, metanolban oldódik, acetonitrilben nem oldódik. A molekula a két optikai izomer 1:1 arányú keveréke. A gyártó adatokkal igazolta, hogy gyártás során mindig ugyanaz a módosulat keletkezik A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásról. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. A hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság (EDQM) a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz gyártás-specifikus oldószer-maradék és újravizsgálati idő vonatkozásában. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. 12
A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszer 3-as méretű, színtelen, átlátszó kemény hipromellóz kapszulába töltött 24 mg töltettömegű, fehér színű, szabadon folyó inhalációs por. A gyógyszerészeti fejlesztés célja a referens gyógyszerhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és menynyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a készítmény a következő összetevőket tartalmazza: mikronizált formoterol-fumarát, vízmentes laktóz, laktóz-monohidrát, valamint a hipromellóz kapszulahéj. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegségtől (TSE) - összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével - garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referens termékkel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referenciaanyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. 13
A kapszulák csomagolása: 60 db kemény kapszula szilikagél nedvességmegkötő betéttel ellátott gyermekbiztos, csavaros, polipropilén kupakkal lezárt, fehér színű HDPE tartályban. Egy, két vagy három tartály dobozban, mellékelve egy db Axahaler inhalátor. Az Axahaler inhlátor: egyadagos, belégzésre aktiválódó akrilonitril-butadién-sztirol porinhalátor 3-as méretű kapszulához. Világoskék védőkupakból, szűrőt tartalmazó fehér szájfeltétből és világoskék talpú fehér készüléktestből áll. A készüléktest tartalmazza a perforáló rendszert, mely két oldalon egy-egy piros gombból és a hozzá kapcsolódó tűkből áll. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A készítmény stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 3 éves lejárati időt. A készítmény legfeljebb 25 ºC-on tárolandó, a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban. A termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A gyógyszerkészítmény minősége a kért lejárati idő végéig megfelel az érvényes hatósági követelményeknek. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból a forgalomba hozatali engedély kiadása javasolható. 14
III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A Revoform Axahaler készítmény formoterolt (fumarátsó, dihidrát formájában) tartalmaz hatóanyagként. A formoterol farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat haszon arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyag vonatkozásában nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyag farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A formoterol hatékony béta-2-receptor agonista, amely szelektíven hat a simaizmok béta-2- receptoraira. Erős bronchodilatáns hatása van, amely 1-3 percen belül beáll és még 12 órával az inhalációt követően is jelentős mértékű. A formoterol passzívan szenzibilizált pulmonális hízósejtekben gátolja a hisztamin és a leukotriének felszabadulását. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a formoterol rendelkezik bizonyos gyulladáscsökkentő hatással, pl. oedemaellenes és a gyulladásos sejtek felhalmozódását gátló hatással. Emberben ez a gyógyszer gátolja az allergének, a fizikai terhelés, a hideg levegő, a hisztamin, illetve a metakolin által okozott bronchospasmust. III.3 Farmakokinetika A per os adagolt formoterol-fumarát-dihidrát 300 mikrogrammos dózisig könnyen felszívódik az emésztőrendszerből. A formoterol 61-64%-ban kötődik a plazmafehérjékhez (34%-ban főként albuminhoz). A terápiás dózisokból származó formoterol plazmaszintek nem okoznak telítődést a kötőhelyeken. A formoterol elsődlegesen közvetlen glükuronidálást követően eliminálódik. Az O-demetilálás utáni glükuronidáció a metabolizmus másik útja. III. 4 Toxikológia A hatóanyagra vonatkozóan új toxikológia vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ilyenek elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyaga jól ismert vegyület ismert toxikológiai tulajdonságokkal. 15
III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Hivatkozó, generikus beadvány esetében nem szükséges új, saját nem-klinikai (állatkísérletes) vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a formoterol farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. Mindezek alapján a forgalomba hozatali engedély kiadása nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 16
IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A Revoform Axahaler készítmény formoterolt (fumarátsó, dihidrát formájában) tartalmaz hatóanyagként. A formoterol kiegészítő terápiaként javallott az asthma inhalációs kortikoszteroidokkal végzett fenntartó kezeléséhez valamint krónikus obstruktív légúti betegségben (COPD-ben) is javallott a broncho-obstrukciós tünetek kezelésére. A beadvány nemzeti, generikus, a referens készítménnyel való bioegyenértékűség igazolására alapozott, de egy összehasonlító klinikai terápiás vizsgálat eredményeit is tartalmazza. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok Az inhalált dózis kb. 90%-át a beteg lenyeli és a hatóanyag az emésztőrendszerből szívódik fel. Ez azt jelenti, hogy a per os adott dózis farmakokinetikája nagymértékben releváns az inhalált dózisra nézve is. A formoterol farmakokinetikája a vizsgált dózistartományban (per os 20-300 mikrogramm) lineáris. Az ismételt per os adagolás (napi 40-160 mikrogramm) nem vezet kumulációhoz. A formoterol vérkeringésből történő eliminációja polifázisosnak tűnik; a látszólagos felezési idő függ a figyelembe vett időtartam hosszától. A per os beadást követően 6, 8, illetve 12 órával levett vérmintákból végzett mérések alapján az eliminációs felezési időt kb. 2-3 órában határozták meg. A 3-16 órával az inhalálás után mért vizelet kiválasztódási ráták alapján kb. 5 órás felezési időt számoltak. IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat A készítmény bioegyenértékűségét a referencia-készítménnyel nyílt, randomizált, többszöri adagolású, kétkarú, két-periódusú, szabványos elrendezésű keresztezett vizsgálatban ellenőrizték. A referencia-gyógyszer a Foradil 12 mikrogramm/adag adagolt inhalációs por (Novartis) volt. Az önkéntesek 7 napon kapták a teszt-, illetve a referencia-készítményt. A dózis napi 2 ízben 2 kapszula volt mindkét készítményből. A két periódus között 7 nap kimosási idő volt. A vizsgálati napon a készítmény inhalálása előtt 50 g aktivált szenet adtak az önkénteseknek, hogy megakadályozzák a hatóanyag gastroenterális felszívódást. A hatóanyagot a plazmában validált HPLC/ MS/ MS eljárással határozták meg. 17
Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonatkozó GCP követelményeknek Az adatok kiértékelése A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozzák meg a vizsgálati és a referens készítmények esetében: elsődleges paraméterek: AUC 0-12h, C max,. C min, másodlagos paraméterek: t max. A t max kivételével a kinetikai számítások eredményeképpen kapott farmakokinetikai paramétereket logaritmikusan transzformálták, majd kiszámolták a vizsgálati készítmény (T) és az originális készítmény (R) kinetikai paramétereinek átlag-arányát, valamint azok 90%-os konfidencia intervallumát. A bioekvivalenciát akkor tekintették igazoltnak, ha AUC 0-12h, C max, és C min konfidencia-intervallumai a kiindulási skálán a 80.0-125.0% intervallumba estek. Eredmények Farmakokinetikai paraméter Arány T/R Konfidenciaintervallum AUC 0-12h 88.57% 84-93% C max 98.71% 93-105% C min 87.17% 81-94% Az eredmények szerint a kemény kapszula egyenértékű a referens készítménnyel. IV.3 Farmakodinámia A hatóanyag, a formoterol hatékony béta-2-agonista, amely szelektíven hat a simaizmok béta- 2-receptoraira. Erős bronchodilatáns hatása van, amely 1-3 percen belül beáll és még 12 órával az inhalációt követően is jelentős mértékű. Terápiás adagban a formoterol szív- és érrendszeri hatásai általában enyhék és nem gyakoriak. IV.4 Klinikai hatásosság A kérelmezett és a bioegyenértékűségi vizsgálat során referensként választott gyógyszerek terápiás hatását egy enyhe-középsúlyos asztmás betegekből álló klinikai terápiás vizsgálatban is összehasonlították. Az elsődleges paraméter a FEV1, az erőltetett kilégzéskor egy másodperc alatt kilélegzett levegőtérfogat volt. A két készítmény között érdemi különbség nem találtak, a FEV1 konfidencia intervalluma 99-104% volt. 18
IV.5 Klinikai biztonságosság A benyújtott saját klinikai vizsgálatok során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. Az összehasonlító farmakokinetikai vizsgálat bizonyította, hogy a kérelmezett gyógyszer egyenértékű a referencia-gyógyszerrel, így klinikai biztonságosságuk is azonosnak tekinthető. IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése Generikus beadvány esetén a bioegyenértékűség bizonyítása a követelmény, de e készítmény esetében klinikai egyenértékűséget további összehasonlító terápiás vizsgálatban is igazolták. A (Sager Pharma Kft) bioegyenértékűségét a Foradil 12 mikrogramm/adag adagolt inhalációs por (Novartis) a kérelmező bizonyította, ezért klinikai szempontból a forgalomba hozatali engedély megadása javasolható. 19
V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT A Revoform Axahaler készítmény formoterolt (fumarátsó, dihidrát formájában) tartalmaz hatóanyagként. A formoterol a hosszúhatású béta-agonisták vagy hörgőtágítók elnevezésű gyógyszercsaládba tartozik. Hatását a hörgők simaizomzatának ellazítása által fejti, ezáltal lehetővé téve a könnyebb légvételt. A kiegészítő terápiaként javallott az asthma inhalációs kortikoszteroidokkal végzett fenntartó kezeléséhez valamint krónikus obstruktív légúti betegségben (COPD-ben) is javallott a broncho-obstrukciós tünetek kezelésére. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A formoterolra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A készítmény bioegyenértékűségét a Foradil 12 mikrogramm inhalációs por kemény kapszulában (Novartis Hungária Kft.) referens gyógyszerrel, amely Magyarországon 1995- ben kapott forgalomba hozatali engedélyt, a kérelmező bizonyította. Ezzel a generikus beadvány feltételei teljesültek. Továbbá, a kérelmezett és a bioegyenértékűségi vizsgálat során referensként választott gyógyszerek terápiás hatását egy enyhe-középsúlyos asztmás betegekből álló klinikai terápiás vizsgálatban is összehasonlították. A két készítmény között érdemi különbség nem találtak. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.1 A forgalomba hozatali engedély feltételei Forgalomba hozatal utáni speciális kötelezettségek Ilyen előírása nem szükséges. Farmakovigilancia rendszer A kérelmező farmakovigilancia rendszerének leírása megfelel a követelményeknek. A kérelmezőnek folyamatosan rendelkezésére áll a farmakovigilancia meghatalmazott személy. Biztosított, hogy bármely, a gyógyszerrel kapcsolatos kedvezőtlen hatás akár az Európai Közösségen belül, akár azon kívül észlelik bejelentésre és feldolgozásra kerül. 20
Kockázatkezelési terv A kérelmező úgy érvelt, hogy kockázatkezelési terv amint azt a vonatkozó útmutató: EMEA/CHMP/96268/2005 meghatározza benyújtása az adott esetben nem szükséges, mert a szóban forgó generikus beadványban szereplő hatóanyag biztonságossága jól ismert, s alkalmazására első sorban másik, azonos hatóanyag-tartalmú gyógyszer helyettesítésekor kerül sor. Ezért a kérelmező a benyújtott kísérőiratokban lévő biztonságosságra vonatkozó ajánlásokat elegendőnek találja a gyógyszer biztonságos alkalmazásának fenntartásához. A kérelmező rutin farmakovigilancia tevékenységen túlmenően kiegészítő kockázatcsökkentő tevékenységet nem tervez. Ez az indoklás elfogadható. Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (PSUR) Erre a gyógyszerre vonatkozóan nem kell időszakos gyógyszerbiztonsági jelentést benyújtani mindaddig, amíg a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7.) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referencia-időpontok listáján (EURD lista) erről másképpen nem rendelkeznek. Osztályozás Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. V.2 Alkalmazási előírás Az alkalmazási előírás mind orvosi, mind gyógyszerészeti szempontból megfelelő, s kellő mértékben harmonizált a referencia-készítményével. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint 21
VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a Nyilvános értékelő jelentés szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: