Nyilvános Értékelő Jelentés. Flamborin. 500 mg/ml belsőleges oldatos cseppek. (metamizol-nátrium-monohidrát)

Átírás

1 Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: (metamizol-nátrium-monohidrát) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Richter Gedeon Nyrt. Kelt: május 20.

2 Országos Gyógyszerészeti TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ I. Bevezetés II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés II.2 Hatóanyag II.3 Gyógyszerkészítmény II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés III.2 Farmakológia III.3 Farmakokinetika III.4 Toxikológia III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés IV.2 Farmakokinetika IV.3 Farmakodinámia IV.4 Klinikai hatásosság IV.5 Klinikai biztonságosság IV.6 Farmakovigilancia IV.6.1 Farnmakovigilancia rendszer IV.6.2 Kockázatkezelési terv IV.6.3 Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat V.1 Összefoglalás V.2 Osztályozás V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYIL- VÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2

3 Országos Gyógyszerészeti NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Országos Gyógyszerészeti főigazgatósága értékelte a gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Richter Gedeon Nyrt. A készítmény hatóanyaga a metamizol-nátrium-monohidrát. 1 ml (20 csepp) 500 mg metamizol-nátrium-monohidrátot tartalmaz, azaz 1 csepp 25 mg metamizol-nátriummonohidrátot tartalmaz. Egyéb összetevők: vízmentes dinátrium-foszfát, nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát, szacharin-nátrium, szukralóz, málnaaroma (természetes ízesítő anyagok; ízesítő anyagok; ízesítő szerek; 1,2-propán-glikol (E1520); glicerin-triacetát (E1518); maltol) és tisztított víz. Tiszta, sárga színű, málnaízű oldat LDPE cseppentő feltéttel ellátott barna színű, III-as típusú üveg tartályban, amely gyermekbiztonsági záras, HDPE/polipropilén csavaros kupakkal van lezárva. A csepegtető tartály 20 ml cseppet tartalmaz. A metamizol-nátrium-monohidrát a pirazolon-típusú gyógyszerek csoportjába tartozik, a fájdalom és a láz csillapítására szolgál. A t az alábbi esetekben alkalmazzák: - sérüléseket vagy műtéteket követő akut, súlyos fájdalmak, - görcsös (kólikás) hasi fájdalmak, - daganatok okozta fájdalmak, - egyéb akut vagy krónikus, súlyos fájdalmak, ahol más terápiás módszerek nem javallottak, - egyéb kezelésekre nem reagáló magas láz. Tudnivalók a szedése előtt Ne szedje a t - aki allergiás a metamizol-nátriumra, a propifenazonra, a fenazonra, a fenilbutazonra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére; - akinek tudomása van arról, hogy nem tolerálja a fájdalomcsillapítókat (fájdalomcsillapító szer okozta asztmája vagy csalánkiütéses/angioödémás típusú reakciója támad fájdalomcsillapító hatására). Ez azokra a betegekre is vonatkozik, akiknél hörgőgörcs (az alsó légutak hirtelen szűkülete) vagy egyéb túlérzékenységi reakciók alakulnak ki, amikor fájdalomcsillapítót, például szalicilátokat és paracetamolt, vagy egyéb, nem kábító hatású fájdalomcsillapítókat, például diklofenákot, ibuprofént, indometacint vagy naproxént alkalmaznak náluk; - akinek csontvelő-működési rendellenessége van, például daganatellenes citosztatikus 3

4 Országos Gyógyszerészeti kezelések után; - akinek vérképzési zavara van (a vérképzőrendszer megbetegedése); - akinek veleszületett glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiánya van (ritka anyagcserebetegség, aminél fennáll a vörösvértestek szétesésének (hemolízisnek) a kockázata); - aki heveny, visszatérő tünetekkel járó porfíriában szenved (a hemoglobinképzés örökletes betegsége); - aki a terhesség első három és utolsó három hónapjában van; - aki szoptat. A gyógyszert 3 hónaposnál fiatalabb, illetve 5 kg-nál kisebb testsúlyú csecsemők nem kaphatják. Figyelmeztetések és óvintézkedések A szedése előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével - aki tudja, hogy érzékeny a fájdalomcsillapítókra (fájdalomcsillapító iránti intolerancia), - aki allergia által kiváltott hörgőasztmában szenved (rohamokban jelentkező légszomj, ami allergia következtében lép fel), - aki a fehérvérsejtek számának csökkenésével járó betegségben szenved, - aki vesekárosodásban szenved, - aki allergiás, mivel ebben az esetben fokozott a sokk-reakcióra való hajlam (hirtelen keringés-összeomlás), - akinél már kialakult súlyos bőrreakció korábbi gyógyszerszedés során, - akinek alacsony a vérnyomása, - aki folyadékhiánnyal küzd, - akinek nem stabil a vérkeringése (pl. szívinfarktus vagy többszörös traumás sérülés miatt), - aki bármilyen olyan betegségben szenved, amelyet feltehetően allergia okozott (beleértve a kórtörténetében található eseményeket is), mivel ebben az esetben fokozott a sokkreakcióra való hajlama. A következő betegségekben szenvedő betegek különösen veszélyeztetettek a súlyos allergiás reakció előfordulását illetően: - rohamokban jelentkező légszomj a hörgők falának összehúzódása miatt (asztma bronchiale) és a légutak krónikus (tartósan fennálló) gyulladása, - krónikus csalánkiütés, - fájdalomcsillapítókkal és a reumaszerű ízületi gyulladás (reumatoid artritisz) okozta fájdalom csökkentésére alkalmazott gyógyszerekkel szembeni allergia, vagy más gyógyszerekkel szembeni allergia, - ételek, tartósítószerek, vagy alkoholos italok által kiváltott allergia, - állatszőr- vagy hajfesték-allergia. Vese- vagy májműködési rendellenesség esetén a t csak az előnyök és a kockázatok gondos mérlegelését követően, megfelelő elővigyázatossági intézkedések mellett, rövid ideig lehet alkalmazni. Figyelmeztetés 4

5 Országos Gyógyszerészeti A a pirazolon-származék metamizol-nátriumot tartalmazza, amely esetében fennáll a ritka, de életveszélyes sokk (hirtelen keringés-összeomlás) és az agranulocitózis (specifikus fehérvérsejtek számának súlyos csökkenése által okozott akut rendellenesség) kockázata. Gyermekek 3 hónaposnál fiatalabb, illetve 5 kg-nál kisebb testsúlyú csecsemők nem kaphatnak metamizolnátriumot tartalmazó gyógyszert, mivel a biztonságosság tekintetében nincsenek tudományos tapasztalatok. Egyéb gyógyszerek és a Feltétlenül tájékoztatni kell a kezelőorvost a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszerekről. A pirazolonok osztályába tartozó hatóanyagok (ide tartozik a metamizol-nátrium is) közismerten kölcsönhatásba lépnek az alábbi gyógyszerekkel: - véralvadásgátló gyógyszerek, amelyeket a vérrögképződés megelőzésére használnak, - magas vérnyomás és egyes szívbetegségek kezelésére használt gyógyszerek (kaptopril), - pszichés betegségek kezelésére használt gyógyszerek (lítium), - a vizelet termelődését fokozó gyógyszerek (triamterén), - vérnyomáscsökkentők és vizelethajtók, mivel megváltozhat ezen gyógyszerek hatásossága. Milyen egyéb gyógyszerek hatását befolyásolja a? - A metamizol-nátrium csökkentheti a ciklosporin (amelyet az immunrendszer működésének elnyomására használnak) vérszintjét. Együttadás esetén a vérszintek ellenőrzése szükséges. - A daganatok és bizonyos reumás betegségek kezelésére használt metotrexát vérképzésre gyakorolt káros hatása felerősödhet, ezért ezt a gyógyszer-kombinációt kerülni kell. - A kis adagban, a szív- és érrendszer védelmében szedett acetil-szalicilsav vérrögképződést gátló hatását csökkenti a metamizol. - A bupropion (depresszióra szedett gyógyszer) vérszintjének csökkentése miatt az egyidejű szedés során óvatosság ajánlott. - Klórpromazin (pszichés betegségek bizonyos tüneteinek kezelésére alkalmazzák) és metamizol egyidejű alkalmazása súlyos mértékű testhőmérséklet-csökkenést okozhat. Terhesség és szoptatás Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer szedése előtt beszéljen kezelőorvosával. Mivel nem állnak rendelkezésre megfelelő tapasztalatok, a alkalmazása ellenjavallt a terhesség első három hónapjában! A terhesség második három hónapjában is csak az orvossal való előzetes megbeszélést és az előny/kockázat orvos által végzett gondos mérlegelést követően alkalmazható. A terhesség utolsó három hónapjában tilos szedni a t az 5

6 Országos Gyógyszerészeti anyánál és a gyermeknél kialakuló szövődmények (például vérzések, vagy a magzat vérellátása szempontjából fontos Botallo-vezeték idő előtti elzáródása) kockázatának fokozódása miatt! A metamizol bomlástermékei kiválasztódnak az anyatejbe. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a metamizol szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásairól. Nem szabad szoptatni a szedése, valamint az utolsó adag bevételét követő legalább 48 óra során. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ajánlott adagban szedett esetében nincs szükség különleges óvintézkedésekre. A nátriumot tartalmaz A készítmény 1,5 mmol (35 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként (20 csepp), amit kontrollált nátrium-diéta esetén figyelembe kell venni. Hogyan kell szedni a t? Az adagolás a fájdalom erősségétől vagy a láz súlyosságától, valamint a beteg kezelésre adott egyéni válaszának mértékétől függ. A fájdalom, illetve a láz kezelésénél mindig a megfelelő legalacsonyabb adagot kell alkalmazni. A csecsemők kivételével minden korcsoportban 8-16 mg/testsúly kg metamizol-nátriummonohidrát egyszeri adag adható. Az alábbi táblázat az ajánlott egyszeri és a maximális napi adagokat ismerteti a testsúlytól és/vagy az életkortól függően: Amennyiben kezelőorvos másképp nem rendeli, a szokásos adag Testsúly [kg] Egyszeri adag [cseppek száma] Metamizol-nátrium-monohidrát hatóanyagnak felel meg [mg] Maximális napi adag [mg] vagy több A maximális napi adagtól függően az egyszeri dózis legfeljebb naponta négyszer alkalmazható 6-8 órás időközönként. Az idős betegeknél, az általánosan rossz egészségi állapotú, illetve a csökkent veseműködésű betegeknél az adagot csökkenteni kell. A metamizol-nátrium kiürülése lelassulhat. A vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknek a csak rövid ideig adható. 6

7 Országos Gyógyszerészeti Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél Gyermekeknél láz esetén általában elegendő a 10 mg/testtömeg kg metamizol-nátrium adag legfeljebb naponta 4 alkalommal (a napi maximális adag legfeljebb 40 mg/testtömeg kg). Szájon át történő alkalmazást követően perc múlva várható terápiás hatás. Gyermekeknek és 15 évesnél fiatalabb serdülőknek egyszeri adagként 8-16 mg/testtömeg kg metamizol-nátriumot kell adni. A adása ellenjavallt 3 hónaposnál fiatalabb vagy az 5 kg-nál kisebb testtömegű csecsemőknek! Az alkalmazás / adagolás módja Ezt a gyógyszert szájon át, a betegtájékoztatóban leírt módon kell alkalmazni. A kezelés időtartama A kezelés időtartamát a betegség jellege és súlyossága határozza meg, és a kezelőorvos fogja eldönteni. Mit tegyen, aki az előírtnál több t vett be Hívjon orvost, akinél a túladagolás alábbi tüneteinek bármelyike jelentkezik: - hányinger, - szédülés, - gyomor- vagy hasi fájdalom, - veseproblémák, - központi idegrendszeri tünetek, amelyek lehetnek görcsök vagy ájulásérzés egészen kómáig (súlyos eszméletvesztés), - vérnyomásesés, amely olyan súlyos lehet, hogy sokkot idéz elő (a keringés hirtelen összeomlását), - szívritmuszavar (rendszertelen és esetenként gyors szívdobogás). Mit tegyen, aki elfelejtette bevenni a t Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Akinél az alábbi túlérzékenységi mellékhatások bármelyike előfordul, hagyja abba a 7

8 Országos Gyógyszerészeti szedését! Lépjen kapcsolatba orvosával, amilyen gyorsan csak lehet! A leggyakoribb mellékhatásai a túlérzékenységi (allergiás) reakciók. A legfontosabb mellékhatás a sokk (a keringés hirtelen összeomlása) és az agranulocitózis (a specifikus (úgynevezett granulocita) fehérvérsejtek számának súlyos csökkenése) vagy trombocitopénia (a vérlemezkék számának súlyos mértékű csökkenése a vérben). Ezek a reakciók ritkák (1000 kezelt személyből 1-nél kevesebbet érinthetnek) vagy nagyon ritkák ( kezelt személyből 1-nél kevesebbet érinthetnek), de életveszélyesek. Ezek a gyógyszer bevételét követően azonnal vagy órákkal később is kialakulhatnak. Leggyakrabban a gyógyszer bevétele utáni 1 órán belül jelentkeznek. Ezek a reakciók akkor is előfordulhatnak, ha a metamizol-nátrium szedése korábban nem okozott problémát. Az agranulocitózis kockázata fokozódik, ha a metamizol-nátrium alkalmazása egy hétnél tovább tart. Az antibiotikumokat (fertőzések ellen adott gyógyszereket) szedő betegeknél ezek a jelek csekélyek lehetnek. Viszont az egészségi állapot hirtelen romlása az agranulocitózis jele lehet. Az enyhe allergiás (túlérzékenységi) reakciók tünetei: - bőr- és nyálkahártya-reakciók (például viszketés, égő érzés, vörösség, csalánkiütés, duzzanat), - légszomj, - emésztőrendszeri panaszok (például émelygés, emésztési panaszok, hányás). Az ilyen enyhe reakciók súlyosbodhatnak: - a test egészére kiterjedő csalánkiütések, - a bőr és a nyálkahártyák súlyos mértékű duzzanata (angioödéma; benne a gége környékének duzzanatával), - súlyos hörgőgörcs, asztmaroham, - szívritmuszavarok, - a vérnyomás esése (amelyet néha vérnyomás-emelkedés előz meg), - a keringés összeomlása (sokk). A fájdalomcsillapítók által kiváltott asztmában (fájdalomcsillapító szer okozta asztmaszindrómában) szenvedő betegeknél az intolerancia rendszerint rohamokban jelentkező légszomj formájában nyilvánul meg. További mellékhatások - Nem gyakori (100-ból 1-nél kevesebb beteget érinthet): vérnyomáseséssel járó reakciók jelentkezhetnek az alkalmazás során vagy azt követően. Túlérzékenységi reakció csak ritkán okoz súlyos vérnyomásesést. - Bőr- és nyálkahártya-reakciók ritka esetekben fix gyógyszer okozta kiütés vagy egyéb kiütések (múló kiütések) fordulhatnak elő. - Vérképzőszervi reakciók: ritkán leukopénia (csökkent fehérvérsejtszám a vérben) alakul ki. Ez akkor is előfordulhat, ha a metamizol-nátrium szedése korábban nem okozott problémát. 8

9 Országos Gyógyszerészeti A gyógyszer szedésének azonnali abbahagyása nélkülözhetetlen előfeltétele az állapot rendeződésének. - Nagyon ritka ( ből 1-nél kevesebb beteget érinthet): bőr- és nyálkahártya-reakciók. Egyedi esetekben úgynevezett Stevens-Johnson szindróma (allergiás bőrbetegség) vagy Lyell szindróma (életveszélyes, a bőr kiterjedt károsodásával járó betegség) fordulhat elő. Ezért azonnal abba kell hagyni a szedését, ha bőrreakciók jelentkeznek! Egyéb reakciók: nagyon ritkán, különösen a keringő vértérfogat csökkenése, a kórtörténetben szereplő vesebetegség, illetve túladagolás esetén, az alábbi mellékhatások alakulhatnak ki: - a veseműködés károsodása túlságosan csekély vizelet-termelődéssel vagy annak teljes hiányával, - vérfehérje-ürülés a vizelettel, - vesegyulladás, - a vizelet ártalmatlan, vöröses elszíneződése. Nem ismert gyakoriságú mellékhatások (a rendelkezésre álló adatokból a mellékhatás előfordulásának gyakorisága nem állapítható meg): - Vérképzőszervi reakciók: pancytopenia esetei fordultak elő (egyidejű vérszegénység, a vörösvértestszám, a fehérvérsejtszám és a vérlemezkeszám súlyos fokú csökkenése), amelyek végzetesek is lehetnek. Súlyos vérszegénység, amely gyengeséget, véraláfutásokat, illetve a fertőzésekkel szembeni ellenálló képesség csökkenését idézi elő. - Légzőrendszeri reakciók: asztmás krízis előfordulhat, főleg az acetilszalicilsavra érzékeny betegeknél. - Emésztőrendszeri betegségek: hányinger, hányás, gyomorirritáció, hasmenés jelentkezhet. - A szívvel kapcsolatos reakciók: a szívben szorító érzés, amit allergiás folyamatok okoznak. Ellenintézkedések Sokk: figyelmeztető jelei közé tartoznak a hideg verejtékezés, szédülés, kóválygás, hányinger, a bőr elszíneződése és légszomj. Egyéb tünetek az arc duzzanata, a viszketés, a mellkasi szorító érzés, a gyors pulzus és a hidegérzet a karokban és a lábakban (a vérnyomás kritikus mértékű esése). Ezek a tünetek már egy órával a bevételét követően is jelentkezhetnek. A sokk első jeleinek észlelésekor azonnal orvoshoz kell fordulni! Amíg az orvos megérkezik, a felsőtest legyen vízszintes helyzetben és a láb legyen felpolcolva. A hidegrázás megelőzése érdekében a beteg legyen betakarva. Agranulocitózis: tünetei - magas láz - hidegrázás - torokfájás - nyelési nehézség - gyulladás a szájban, az orrban és a torok környékén - gyulladás a nemi szerveken vagy végbéltájékon. A nyirokcsomó duzzanat enyhe lehet vagy hiányozhat. Nem szedheti tovább a t, és hívjon orvosi segítséget, akinél az alábbi tünetek 9

10 Országos Gyógyszerészeti bármelyike előfordul: - az általános egészségi állapot váratlan romlása - csillapíthatatlan vagy kiújuló láz - fájdalmas nyálkahártya-elváltozások, különösen a szájüregben, az orrban és a torokban. A szedését még azelőtt abba kell hagyni, mielőtt a laboratóriumi vizsgálatok (vérsüllyedés, vérkép) eredményei elkészülnek. Fix gyógyszer okozta kiütés és Lyell szindróma: a fix gyógyszer okozta kiütés mélykék vagy sötétvörös színű bőrkiütés, néha hólyagosodással. A Lyell szindróma egy kiterjedt bőrkárosodásokkal járó életveszélyes betegség. A t nem szabad tovább szedni, ha bőrelváltozások alakulnak ki. Orvosi segítséget kell hívni! Hogyan kell a t tárolni? Legalább 20 C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tartható és nem fagyasztható! Felbontás után a 3 hónapig tartható el. Nem alkalmazható ez a gyógyszer, ha kicsapódás észlelhető alacsony hőmérsékleten való tárolás következtében. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 10

11 Országos Gyógyszerészeti Tudományos összefoglaló Ez a modul a forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás május 6-án fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 11

12 Országos Gyógyszerészeti I. BEVEZETÉS A kérelmező az Európai Parlament és a Tanács az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvének 10(1) cikk és I. melléklet II. rész 2. b) pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabály: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendelet 7. (1.) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 2. b) pontjában foglaltaknak megfelelő kérelmet nyújtott be (nemzeti eljárás, generikus beadvány). A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-biztonsági engedélyezte a 500 mg/ml belsőleges oldatos cseppek forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Gedeon Richter Nyrt. A készítmény hatóanyaga a metamizol-nátrium. A 500mg/ml belsőleges oldatos cseppek javallata: - sérüléseket vagy műtéti beavatkozásokat követő akut, súlyos fájdalmak, - kólikás fájdalmak, - tumor okozta fájdalmak, - egyéb akut vagy krónikus, súlyos fájdalmak, ahol más terápiás módszerek nem javallottak, - egyéb kezelésekre nem reagáló magas láz. A javallat és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban (SmPC) található. 12

13 Országos Gyógyszerészeti II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A metamizol-nátrium monohidrátot tartalmaz hatóanyagként. Mivel a hatóanyag a biofarmáciai osztályozási rendszer (BCS) szerint az I. (jól oldódó, jól penetrálódó) osztályba tartozik, és orális gyógyszerformáról van szó, mely a hatóanyagot oldott formában tartalmazza, ezért az előbbiek alapján biowaiver kérelmet nyújtottak be a kifejlesztett készítményre, melyet in vitro, fizikai-kémiai vizsgálati adatok összehasonlításával támasztottak alá. A referens készítmény a metamizol-nátrium monohidrát hatóanyag esetében a Novalgin Tropfen 500 mg/ml oral drops solution (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH) volt. II.2 Hatóanyag A metamizol-nátrium-monohidrát minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező Európai Gyógyszerkönyvi (Ph. Eur.) Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): metamizolum natricum Kémiai név: sodium [(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H- pyrazol-4-yl)-n-methylamino] methanesulphonate monohydrate A metamizol-nátrium monohidrát fehér vagy csaknem fehér, kristályos por, vízben nagyon jól oldódik, etanolban (96%) oldódik, és nem oldódik metilén-kloridban. A molekula kiralitáscentrumot nem tartalmaz és polimorf módosulatai nincsenek. A hatóanyag szerkezetének bizonyítására és gyártására vonatkozó adatokat az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság (EDQM) a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz gyártás-specifikus oldószer-maradékra. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. 13

14 Országos Gyógyszerészeti A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. Stabilitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált paraméterben sem észleltek jelentős változást. A CEP-en megjelölt újravizsgálati időt a megadott csomagolóanyagban az EDQM által értékelt stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A kifejlesztés célja a referens készítményhez hasonló összetételű, azonos gyógyszerformájú, a hatóanyagot azonos koncentrációban tartalmazó összetétel létrehozása volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: vízmentes dinátrium-foszfát, nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát, szacharin-nátrium, szukralóz, málna aroma (természetes ízesítő anyagok; ízesítő anyagok; ízesítő szerek; 1,2-propilén-glikol (E1520); glicerin-triacetát (E1518); maltol) és tisztított víz. A készítmény külleme: tiszta, sárga színű, málnaízű oldat. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével garantált. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma-cikkelyének és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A készítmények minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. 14

15 Országos Gyógyszerészeti A gyógyszer csomagolása: LDPE cseppentő feltéttel ellátott barna színű, III-as típusú üvegtartály, amely gyermekbiztonsági záras, HDPE/polipropilén csavaros kupakkal van lezárva. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns útmutatóknak megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a kért lejárati időt: 36 hónap. Eltartási utasítás: felbontás után legfeljebb 3 hónapig használható. A készítményt nem szabad alkalmazni, ha alacsony hőmérsékleten való tárolás következtében kicsapódás következik be. Legalább 20 C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható. Nem fagyasztható. Az termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyagok és a készítmények megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termékek biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 15

16 Országos Gyógyszerészeti III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A metamizol-nátrium farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat haszon arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyag vonatkozásában nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyag farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen, generikus beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A metamizol az egyéb fájdalomcsillapító szerek csoportjába tartozó pyrazolon-származék, hatását feltehetőleg a prosztaglandin-szintézis centrális és perifériás gátlásán keresztül fejti ki. Fájdalomcsillapító, lázcsillapító hatással rendelkezik valamint mérsékelt gyulladáscsökkentő hatású vegyület. III.3 Farmakokinetika Orális alkalmazás után majdnem teljesen felszívódik, mind állatban, mind emberben. A maximális plazmakoncentrációt 2 óra után éri el, orális biohasznosulása 80% körüli. A 4-metilaminoantipirin (4-MAA) aktív metabolit a cerebrospinális folyadékban kimutatható. A metamizol prodrug, mely a bélben hidrolizálódik 4-MAA-né, ami a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik. 90%-a ürül a vizelettel metabolitok formájában. III. 4 Toxikológia Egerek, patkányok és macskák esetén egyszeri orális és parenterális adagolással központi idegrendszeri hatásokat figyeltek meg mg/ttkg adagolás mellett. Patkányoknál 4 hetes ismételt iv. és szubkután adagolású vizsgálatban (450 mg/kg/nap) csökkent testsúlynövekedést és csökkent étvágyat, retikulocyta-szám növekedést figyeltek meg. Ugyanezt tapasztalták egy 26 hetes vizsgálatban 900mg/ttkg/nap orális adagolás mellett. Ezen hatásoknak klinikai jelentősége nincs, mivel jóval a humán terápiás dózis feletti adagokról van szó. Patkányokon és nyulakon végzett embriotoxicitási vizsgálatokban nem találtak teratogén hatásra utaló bizonyítékot. 16

17 Országos Gyógyszerészeti III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény más gyógyszerformájú, azonos hatóanyagtartalmú gyógyszerek helyettesítésére szolgál, nem növel a hatóanyag mennyiségét a környezetben. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Hivatkozó, generikus beadvány esetében nem szükséges új, saját vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók az metamizol-nátrium farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. A készítmény forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 17

18 Országos Gyógyszerészeti IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A metamizol az egyéb fájdalomcsillapítók csoportjába tartozó hatóanyag, a láz és fájdalom csillapítására évtizedek óta használt hatásos szer. A beadvány a referensnek megjelölt készítménnyel való bioegyenértékűségre alapozott. IV.2 Farmakokinetika Per os adva a metamizol a bélfalban nem-enzimatikus módon hidrolizálódik aktív metabolitokká, melyek közül a legjelentősebb a 4-metilaminoantipirin (4-MAA). A metabolitok a plazma csúcskoncentrációt perc után érik el. Orális biohasznosulása megközelíti a 100%-ot. A plazmafehérjékhez kevéssé kötődik, a 4-MAA teljes proteinkötődése 58%, a 4-aminoantipirin esetében ez 48%. Főleg a vesén keresztül választódik ki inaktív metabolitjai formájában. A beadvány biowaiver kérelmen alapul, azaz arra hivatkozik, hogy a bioegyenértékűsége a referens készítménnyel vizsgálatok nélkül is megállapítható. A referens készítmény az originálisnak tekinthető Novalgin Tropfen 500mg/ml, oral drops solution (Sanofi Aventis Deutschland GmbH) volt. A kérelmező arra hivatkozott, hogy orális alkalmazású vizes oldatok amennyiben a segédanyag-összetétel nem befolyásolja a felszívódást, s az adott esetben ez a feltétel teljesül egyenértékűek. Ez az EMA bioegyenértékűségi útmutatója (CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev. 1) alapján elfogadható. IV.3 Farmakodinámia A metamizol az egyéb fájdalomcsillapítók csoportjába tartozó hatóanyag, a láz és fájdalom csillapítására évtizedek óta használt hatásos szer. A metamizol-nátrium rendelkezik a legerősebb fájdalomcsillapító hatással az összes pirazolon-származék közül. Gátolja a prosztaglandinszintézist, valamint bizonyos mértékben a COX-1 és COX-2 enzimeket is. A metamizolnak spazmolitikus hatást is tulajdonítanak. IV.5 Klinikai hatásosság A készítmény hatásosságát a jóváhagyott indikációkban megfelelő szakirodalmi publikációk eredményeivel és a referens készítménnyel való bioegyenértékűséggel igazolták. 18

19 Országos Gyógyszerészeti IV.6 Klinikai biztonságosság A készítmény biztonságos alkalmazását publikált adatok igazolják. Legkockázatosabb mellékhatása az agranulocytosis, melyet genetikai tényezők befolyásolnak. IV.6 Farmakovigilancia IV.6.1 Farmakovigilancia rendszer A kérelmező által benyújtott Farmakovigilancia rendszer összefoglaló a hatályos szabályozásban (az Európai Bizottság 520/2012-es végrehajtási rendelete által) előírt követelményeknek megfelel. IV.6.2 Kockázatkezelési Terv A gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglalása Fontos azonosított kockázatok Fontos lehetséges kockázatok Hiányzó információ #1. Agranulocytosis és a vér alakos elemeinek egyéb eltérései (pl.: thrombocytopenia, leukopenia, anaemia). #2. Anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók. #3. Súlyos bőrreakciók. #4. Hipotensív reakciók. #5. Vesekárosodás. #6. Gyógyszer-interakciók. #7. Elhúzódó kiürülés egyes beteg csoportokban (idős, legyengült betegek, csökkent creatinine-clearance esetén). #8. Indikáción túli gyógyszerhasználat (3 hónapos kor vagy 5 kg-nál kisebb testtömegű csecsemők esetében). #9. Terhesség 3. trimeszterében történő alkalmazás. #10.Metamizol-nátrium expozíció szoptatás alatt. #11.Gyógyszerelési hiba (ideértve a gyógyszer-túladagolást). #12.Terhesség 1. és 2. trimeszterében történő alkalmazás. #13.Gyógyszerhasználat súlyos máj- és vesekárosodás esetén. Rutin farmakovigilancia tevékenység (mellékhatás-bejelentések gyűjtése, és rendszeres szignál-detekció) elegendő a készítmény alkalmazásával összefüggésbe hozható gyógyszerbiztonsági aggályok további jellemzésére, illetve az ezen aggályokkal kapcsolatos farmakovigilancia adatok gyűjtésére. Rutin kockázatcsökkentő intézkedések (pl. a készítmény alkalmazási előírásában, illetve betegtájékoztatójában található utasítások és információk; vényhez kötött kiadhatóság) ele- 19

20 Országos Gyógyszerészeti gendőek a készítménnyel kapcsolatos gyógyszerbiztonsági aggályok előfordulásának és súlyosságának minimalizálásához. A kockázatcsökkentés érdekében meghatározott pontos információk és instrukciók a készítmény kísérőirataiban találhatók. IV.6.3 Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések A forgalomba hozatali engedély jogosultja az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról szóló 15/2012. (VIII.22.) EMMI rendelet 9. (3) bekezdése értelmében az EMA által az európai internetes gyógyszerportálon közzétett uniós referencia-időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően köteles benyújtani. IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése Generikus beadvány esetén a bioegyenértékűség bizonyítása a követelmény és nem szükséges embereken további hatásbizonyító vizsgálatok elvégzése. A biowaiver kérelem indoklása során bioegyenértékűségét az originálisnak tekinthető Novalgin Tropfen 500mg/ml, oral drops solution (Sanofi Aventis Deutschland GmbH) a kérelmező bizonyította. A hatóanyag farmakológiai, kinetikai, hatékonysági és biztonságossági tulajdonságai jól ismertek, így újabb klinikai vizsgálatok elvégzése nem szükséges. A készítmény forgalomba hozatali engedélykérelme klinikai szempontból nem kifogásolható. 20

21 Országos Gyógyszerészeti V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT V.1 Összefoglalás A beadvány a metamizol-nátrium-monohidrát generikus készítménye. A kért javallatok: - sérüléseket vagy műtéti beavatkozásokat követő akut, súlyos fájdalmak, - kólikás fájdalmak, - tumor okozta fájdalmak, - egyéb akut vagy krónikus, súlyos fájdalmak, ahol más terápiás módszerek nem javallottak, - egyéb kezelésekre nem reagáló magas láz. A beadvány hivatkozó, generikus. A kérelmező az originálisnak tekinthető Novalgin Tropfen 500mg/ml, oral drops solution (Sanofi Aventis Deutschland GmbH) gyógyszert nevezte meg referens készítménynek. A két gyógyszer bioegyenértékűsége miután a hatályos európai útmutató szerint orális alkalmazású vizes oldatok (amennyiben a segédanyag-összetétel nem befolyásolja a felszívódást, s az adott esetben ez a feltétel teljesül) egyenértékűek vizsgálatok nélkül is megállapítható volt. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A metamizolra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.2 Osztályozás Kizárólag orvosi vényre kiadható gyógyszer V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 21

22

23 Országos Gyógyszerészeti VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: