Új irányok az izotópdiagnosztikában és terápiában. A nukleáris medicina szerepe a gyógyszerfejlesztésben Eltérések a radiológia és a nukleáris medicina között ( néhány példa ) Radiologia: (zártabb-anatómia) Alkalmazott fizika ( Önmagában is mőködik) Elsı: az eszköz Summ.Rtg, CT, MR, UH Nuclear medicina (nyitottabb- biológia) Alkalmazott molekuláris biológia (Csak élı, mőködı rendszerben alkalmazható.) Elsı: a radiofararmakon (Funkcióhoz, szervhez,szövethez rendelt) Második:a kontraszt anyag. Második: a leképezı eszköz Planaris, SPECT, PET kamerák Galuska László Grad. 100423 A fı információk: Struktúrális, Anatómiai Hybrid technikák: CT + Közös probléma: A fı informáci: functionalis, metabolikus. SPECT, PET CT esetén Sugárterhelés! 1 2 A nukleáris medicina fejlıdésének hatása a humán betegellátásra és kutatásra A nukleáris medicina helye a (molekuláris) leképezı technikák között, ezek jellemzıi (N. Tamaki könyvébıl 2010) 3 4 A nukleáris medicina fejlıdésének legfontosabb tényezıi: A: Új radiofarmakonok - diagnosztikában - terápiában B: Új leképezı eszközök: - egyfotonos technikák - kétfotonos PET tecnikák - hibrid leképezések (+CT. MR ) C: Preklinikai nukleáris medicina (alapkutatásokban, gyógyszerkutatásokban fontos.) A: Új radiofarmakonok diagnosztikában -példák Egyfotonos izotópok 99m Tc- jelzett, specifikusan kötıdı radiofarmakonok Pl: 99mTc- Depreotide. (somatostatin analóg) 99mTc- annexin (apoptosis kimutatása tumorokban) Kétfotonos PET izotópok- a lehetıségek tárháza szinte végtelen, de Új PET izotópforrások a PET izotóp generátorok A: Új radiofarmakonok: terápiában Béta sugárzókkal jelzett specifikus monoklionális antitestek (Zevalin) a tumor terápiában Béta sugárzókkal jelzett colloidok az ízületi gyulladás kezelésében 5 6 Néhány PET Radiofarmakon F-18 FDG Aminosav transzport C-11 MET C-11 Cholin F-18 FET Celluláris proliferáció: F-18 FLT Glukóz uptake ~ tumor grade sejt denzitás aggressziv növekedés MET uptake ~ carrier mediált aminosav transzport sejt proliferáció Ki-67 expressio sejt nukleáris ag. proliferáció mikroerek denzitása B sejt CD20 antigén CD20 antigén MX-DTPA 90 Y IDEC-Y2B8 Hydrofób, 35 kd phosphoprotein Csak a B sejtvonalon expresszált Fontos a sejtciklus beinditásában és a differenciálódásban Nem válik le, nem internalizálódik, nem módosul Példa a monoclonáris terápiára a radiofarmakon IDEC-Y2B8 antitest Egér IDEC-2B8 MX-DTPA( tiuxetan) erıs kelátot képez az antitesttel Stabil 90 Y kötés Yttrium-90 t 1/2 = 64 óra Ambulánsan alkalmazható Beta emisszió X 90 = 5 mm 7 8
Izotóp választás terápiához 111In-jelzett Zevalin monoclonalis antitest : az izotópeloszlás ábrázolása-diagnosztika 4 óra 66 óra 139 óra 131I Abdominalis SPECT Tulajdonságo 90Yttriu k m 131Jód Felezési idı 192 óra Sugárzás jellege és energiája 9 Gamma (0,36MeV) Béta (ß) (0,6 MeV) 5mm 0,8mm 7% 7 napon belül Egyénileg változó 46-90% 2 napon belül Dózis Testsúly Clearance és alapján thromboc egyénileg yta szám Nyomjelzıdózis, alapján majd dozimetria Alkalmazá s Ambuláns legjobb izotóp választás radioimmun-terápia céljára (2,3MeV) Kiválasztás a vizelettel hatótávolsága miatt a Abdominalis CT Béta (ß) Hatótávolság 90Y magasabb energiájú ß sugárzása és nagyobb 64 óra Kórházi 10 Elkülönítést igényel A Zevalin kezelés menete 1. nap : 250 mg/m2 rituximab iv. inf. 4 h-n belül 111 In- Zevalin iv. injekciója ( 10 min) A biodisztribúció értékelése: 1.kép 2-24 h múlva 2.kép 48-72 h múlva 3.kép opcionális 90-120 h múlva B: Új leképezı eszközök: - egyfotonos technikák Nem elfogadható Speciális célberendezések vagy CT vel kombináltak Elfogadható 7.- 9. nap: 250 mg/m2 rituximab iv. inf 4 h-n belül 90-Y Zevalin iv. injekciója ( 10 min): 0,4 mci/ kg, ha a thrombocytaszám norm. 0,3 mci/kg,ha a thrombocytaszám 100 000-149 000 /mm3 NEM SZABAD KEZELNI: ha a thrombocytaszám 100 000/mm3 alatt van MAXIMÁLIS 90-Y Zevalin dózis: 32 mci ( 1184 MBq) 11 Egyfotonos leképezı eszközök ma, a nukleáris medicinában, 12 A nukleáris medicina a radiofarmakonnal kezdıdik! A hibrid leképezés elvei: A lehetıségek tárháza bıvül (de ki fogja megfizetni?) Hibrid leképezés 1.: CT (transzmisszió) Hibrid leképezés 2: emisszió, PET Gammakamera, SPECT CT (fent) EKG vezérelt vizsgálatok! ElnyeléskorrekciÓ Cardio - SPECT (lent) 14 13 Hibrid leképezés, SPECT-CT elınyei a sebészetben (99mTc-MIBI parathyreoidea adenoma) Modularitáson alapuló konfigurációk Planáris Hibrid Alap konfiguráció: SPECT + vizsgálóágy Dual modality SPECT konfiguráció: SPECT + CT16 + vizsgálóágy Dual modality PET konfiguráció: PET + CT16 + vizsgálóágy Triple modality PET+SPECT konfiguráció: SPECT + CT16 + PET + vizsgálóágy 15 Prof.Zámbó Katalin képanyagából 16
Hibrid leképezés SPECT-CT elınyei: Példa: pajzsmirígy papilláris cc. metast. (131-Jóddal) Új irányzat a kardiológiai leképezésben Képfúzió- speciális szoftver szükséges 3D volume-rendered fusion images 17 Protocols in the CardIQ Fusion software (a d). The main protocols include tools for image coregistration, epicardial contour detection, coronary artery segmentation. 18 Az egy fotonos (SPECT) leképezés elınyei: (A pótolhatatlan információ a fokális radiofarmakon halmozás, vagy hiány!) Multimodalitású eszköz lehetıségek -célzott biológiai alkalmazhatóság, sokoldalúság (kutatás, klinikum) -Kombinálható más modalitással CT, MR -Milliméter alatti térbeli felbontás lehetısége Korlátai: -kórképhez elıválasztott radiofarmakon, felvételi és értékelési protokoll. -Izotóp lebomlás idıkorlátai -A térbeli felbontás korlátai, a javítás lehetıségei, SPECT-CT, kisállat -A képek értékelési nehézségei, SPECT, SPECT-CT Szoftver! mőtermékek, nagyobb sugárterhelés! DEOEC Nukleáris medicina Intézet 19 20 B: Új leképezı eszközök: kétfotonos PET technikák 18 F-FDG PET-CT elönyei: az ismeretlen eredető primaer tu. Keresése! Speciális célberendezések vagy CT vel kombináltak PET képjavító technikák: TOF nálunk is!! Aspirációs tő biopszia nyaki ny. csomó áttét. PET-CT feladat: primaer tumor keresés W. Mohnike és mtsai nyomán 21 Dr. Fekésházy A. képanyaga 22 Eredmény: nasopharinx tu 18 F-FDG PET-CT elönyei Klinikai alkalmazás Onkológia A Triple modality rendszer növeli a tumor lokalizáció pontosságát. 23 Nagy L. képanyaga 24
félvezetı detektorok (CdTe) 3D humán agyi PET leképezésben A nukleáris medicina eszköz fejlıdési irányai a leképezésben: A félvezetı detektorok (CdTe) és hagyományos PET leképezés eltérései 25 26 félvezetı detektorok (CdTe) 3D humán agyi PET leképezésben A hagyományos szcintillátoros és félvezetı detektoros (CdTe) készülékek Humán összehasonlító vizsgálatának eredménye a humán koponya PET leképezésben1- nagyobb nasopharingeális tu 27 A hagyományos szcintillátoros és félvezetı detektoros (CdTe) készülékek Humán összehasonlító vizsgálatának eredménye a humán koponya PET leképezésben- 28 Az új félvezetı detektoros koponya tomográf a besugárzástervezésben is pontosabb 2.-kis nasopharingeális tu (jobban látszik) 29 30 Négy detektoros pre-clinical SPECT/CT C: Preklinikai nukleáris medicina : (alapkutatásokban,gyógyszerkutatásokbanfontos.) Ultrahigh SPECT felbontás: <0.5 mm (<125nL) NanoSPECT/ CT TM MMP SPECT (multiplexed, multi-pinhole SPECT) technológia: 36 pinholes/system Az elsı kérdés itt is a radiofarmakon!!! Az eszközök kis állatok vizsgálatára adaptáltak. Ultrahigh CT resolution: <0.05 mm (pixelméret) with 0.009 mm spotsize Ultrahigh érzékenység: >1000-4000 cps/mbq Kvantitativ mérırendszer: error <5% Rekonstruált Field of View: CT 73 mm, Length 290 mm SPECT 65 mm, Length 300 mm Helical SPECT és CT leképezés Beépített EKG 31 Nagy L. képanyaga 32
Conventional SPECT: Pinhole SPECT: Parallel-hole collimator, large FOV Magnification, but small FOV Resolution: hole diamter, collimator thickness Lower limit: pinhole diameter (0.7 to Multiplexing Multi-Pinhole Imaging Lower limit: intrinsic detector resolution (3 to 4mm) 1.5mm) Spatial resolution: 5 to 6mm @ 35mm ROR Spatial resolution: ~1mm @ 35mm ROR Sensitivity: 50cps/MBq (~constant) Sensitivity: 50cps/MBq Object Object 1:1 projection Magnification 2 to 6 7 to 15 pinholes Tilted, different opening angles, different diameters magnifying projection NaI(Tl) PMT NaI(Tl) PMT Intrinsic resolution Intrinsic resolution Overlapping projections High Sensitivity High Resolution MLEM Reconstruction Nagy L. képanyaga 33 34 Új preklinikai vizsgálóeszköz: Inveon (Siemenes) integrált PET-SPECT-CT paraméterei. Új preklinikai leképezı hibrid eszköz: Inveon (Siemenes) integrált PET-SPECT-CT 36 35 Nem könnyő a kis állatot életben tartani! Példák mini PET preklinikai kutatásokra Hegszövet elkülönítése patkánykísérletben ( Agranulómában kevésbé dúsul a metionin.) 37 38 Példa a preklinikai vizsgálatokra: atherosclerotikus plakkok annexin és FDG felvétele Példák mini PET preklinikai kutatásokra, a tumor terápiás válasz lemérésére: Baloldal-fokozott apoptózis igazolása Jobboldal- csökent tu glukóz felvétel kimutatása 39 40
A debreceni MiniPET-II kamera A vizsgálat befejezı autoradiográfiás eredményei- (az FDG jobban dúsult.) győrők 1 győrő átmérı(mm) 211 Detektor/győrő 12 kristály/detektor 35 x 35 kritályelem méret 1.27 x 1.27 x 12 kristály anyag LYSO centrális felbontás 1.4 mm (FBP) 1mm (EM) érzékenység 0.8 % uniformitás 7.99 % NEC csúcs 55kcps (39MBq) szórt hányad (egér fantom) 12.27 % DE Nukleáris Medicina Intézet és az ATOMKI Elektronikai osztály munkatársai által kifejlesztett eszköz. A Mediso Kft. által koordinált Jedlik projekt egyik mellékterméke. 42 41 MiniPET-II alkalmazása biológiai projektekben 18F-Fallypride-dal injektált patkány agyáról készített azonos elhelyezkedéső metszetképek. A bal oldalon MiniPET-II 18F-Fallypride, középen autoradiográfiás, míg a jobb oldalon optikai felvétel látható Humán 0 fázisú PET agyvizsgálatok jelentısége a gyógyszerkutatásban. (A histaminerg receptorokat befolyásoló gyógyszer hatása.) 43 44 PET a gyógyszerkutatásban: a lehetséges molekulák kiválasztása, Diagnosztikai és terápiás célra- a mikrodózis concepció. Gyógyszerkutatás és PET: Amyloid PET térképek Alzheimer kórban 5-FU egy új tumordiagnosztikai PET tracer? 45 5-FU: egy új tumordiagnosztikai PET tracer? In vivo PET radiofarmakon eloszlás önkéntesben. 46 Lehetıség a ciklotronok helyettesítésére: 82Rb- egy új pozitron sugárzó izotóp, generátorból. Az izotópdúsulás mechanizmusa a szívizomban ( Thallium ananlóg ) 47 48
Lehetıség a ciklotronok helyettesítésére: A 82Sr-82Rb generátor elve Új irány a radiokémiában: microfluid szintézis 49 50 Néhány japán példa a radiofarmakon palettára Néhány új molekuláris leképezési lehetıség: -Az angiogenezis leképezése (cyclikus arginin-glicin-aspartáttal (18F-galacto-RGD, integrin specifikus) - Csontvelıi ıssejt átültetés hatás vizsgálata idegrendszeri betegségekben (optikai leképezéssel, patkányokon- Emberen 18F-FDG PET lehetısége) -İssejt élettartam követés 18 F jelzett vegyületekkel. ( - 18-F jelzett Fluoro uracil a tumordiagnosztikában - 64 Cu és 82 Rubidium (pozitronsugárzókkal jelzett ) radiofarmakonok 51 52