A perimetria szerepe a neuroophthalmológiai betegségek diagnózisában és jelentősége a látáspercepció plaszticitásának tanulmányozásában DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Dr Szatmáry Gabriella Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok, Szemészet program Témavezető: Dr. Süveges Ildikó Szigorlati bizottság elnöke: Dr Salacz György Szigorlati bizottság tagjai: Dr Kálmánchey Rozália Dr Balogh Attila Hivatalos bírálók: Dr Janáky Márta Dr Karlinger Kinga Budapest, 2007.
Bevezetés A neuroophthalmológia praxisban a perimetria vizsgálat az egyik leggyakrabban rendelt diagnosztikus eljárás. A látótérvizsgálat azonban igen nehéz lehet olyan betegeken, akik tolókocsival közlekednek, kommunikációs, vagy kognitív fogyatékosságuk, vagy súlyos látásvesztésük van. Jelenleg a manuális Goldmann kinetikus perimetria (GVF) az arany standard az ideggyógyászatilag sérült vagy súlyosan látásvesztett betegek látótérvizsgálatára. Megbízható Goldmann látótérvizsgálat megfelelően képzett szakembert igényel, mellyel azonban nem minden egészségügyi központ rendelkezik. Ezért a neuroophthalmológia szakrendeléseken is szükség van olyan standardizált perimetria vizsgálatra, amely gyors és kevésbé asszisztens igényes. A perimetria vizsgálatok egy új típusa, a SITA Fast stratégia, rendelkezik olyan előnyökkel mely kedvező lehet a fenti betegségcsoportokon, ezért a disszertáció fő részében (Tanulmány A) ezen algoritmus felhasználhatóságát tanulmányoztuk neuroophthalmológiai betegeken. Klinikailag ismert tény, hogy a homonym hemianopiával rendelkező betegek kb. 50%-a spontán javul. Ennek oka, legalábbis részben, a neuronális plaszticitás. Sokkal kevesebbet tudunk azonban az anterior afferens látópályát érintő betegségek által kiváltott látókérgi folyamatokról. Többek között nem értjük, hogy neuritis nervi opticit 2
követően mi határozza meg a visuális funkció restitúcióját, és a restitúció hiányát ischaemiás opticus neuropathia esetén. E kérdések megválaszolásához azonban szükséges egy olyan perimetria vizsgálat kifejlesztése, amellyel a látókéreg funkcionális képlékenységét tanulmányozhatjuk. Ezért a disszertáció második részében (Tanulmány B) a kutatócsoportunk által egy látóidegsérült betegen kifejlesztett új perimetriai eljárást és annak felhasználhatóságát vizsgáltuk. 3
Célkitűzések 1. A disszertáció elsődleges célja (Tanulmány A) a Swedish Interactive Thresholding Algorithm (SITA) Fast automata, statikus perimetria potenciális felhasználhatóságának vizsgálata neuroophthalmológiai betegeken. 2. A disszertáció további célja (Tanulmány B) egy olyan funkcionális perimetria vizsgálat kifejlesztése, mely alkalmas neuroophthalmológiai eredetű látótérkiesés által kiváltott látókérgi képlékenység vizsgálatára. Ezt a vizsgálatot kutatócsoportunk: funkcionális mágneses rezonancia perimetriának (fmri-perimetria) nevezte el. 3. A disszertáció utolsó részében (Tanulmány B) egy pilot kísérletsorozat keretében a fmri-perimetria felhasználhatóságát vizsgáltuk egy látóidegsérült betegen és két egészséges kontrollon. Elsődleges célunk volt a fmri-perimetria összhasonlítása a standard automata perimetriával. 4
Módszerek Tanulmány A-ban prospektív módon vizsgáltunk 64 egymástkövető beteget, akiknek vagy súlyos neurologiai sérülésük (n=50 szem) vagy súlyos látásvesztésük (n=50 szem) volt. Ezen betegeket az Emory Egyetem Neuroophthalmológia szakrendelésén (Atlanta, USA) láttuk 2000 szeptembere és 2001 áprilisa között. A súlyos neurológiai sérülést a következőképpen definiáltuk: az ún. Modified Rankin Skálán (MRS) a 3-as vagy 4-es érték (MRS 3 = közepes fogyatékosság: a járáshoz bizonyos fokú segítségre van szüksége; MRS 4 = járásképtelen, állandó segítséget igényel). A súlyosan látássérült definíciója: a beteg visusa legalább egyik szemén 20/200 vagy ennél rosszabb volt. A következő inklúziós kritériumokat alkalmaztuk: 18 éves vagy annál idősebb, képes a vizsgáló által adott instrukciók végrehajtására, mozgásképesség mely látótérvizsgálat elvégzését lehetővé teszi (a beteg stabil ülő helyzetben tud maradni legalább félóráig és visuális stimulus észlelésekor képes a jelzőgombot megnyomni). Kizártuk azon betegeket, akik nem voltak hajlandók mindkét vizsgálatot (GVF és SITA Fast) ugyanazon a napon elvégezni. A látótérvizsgálathoz a GVF és a Humphrey automata statikus periméter SITA Fast algoritmusát használtuk. Mindkét vizsgálat mindkét szemen ugyanazon a napon történt, a GVF először, majd a SITA Fast. A 5
GVF-t minden esetben ugyanaz a jól képzett asszisztens végezte. A Goldmann perimetriát összehasonlítottuk a SITA Fast minta deviációs (pattern deviation) és szürke tónusú kinyomtatott (greytone printout) eredményével. A csökkent szenzitivitást a minta deviációs ábrán a fekete foltok, a szürke tónuson a sötét területek jelezték. Tanulmány B-ben egy recurrens neuritis nervi opticivel (1996, 2001, 2006) a Semmelweis Egyetem Szemészeti Klinikájának Neuroophthalmológia Szakrendelésén vizsgált beteg esetét ismertetjük. A következő elsődleges végkifejlet jellemzőket használtuk: fmri-perimetria és a 24-2 SITA Standard protokollal végzett automata perimetria. A következő másodlagos struktúrális és funkcionális jellemzőket vizsgáltuk: a retina idegrosréteg vastagsága (RNFL), macula volumen és vastagság, tölcsér és papilla hányadosa, 100 % kontraszt visus, kontraszt szenzitivitás, színlátás és pattern VEP. Inklúziós kritériumaink a következők voltak: unilaterális neuritis nervi optici, a centrális 24º-ot érintő látótérhiány, a beteg hajlandó és képes megbízható fmri és automata perimetria vizsgálatot végrehajtani. A vizsgálati betegünk tökéletes alanynak bizonyult. Ennek bizonyítására a beteg egy órán belül hat alkalommal végzett SITA Standard perimetriát, melyek során egyetlen egy fixációs vesztése volt fals pozitív hibák nélkül. 6
Eredmények Tanulmány A-ban összesen 64 beteg vett részt, 36 férfi és 28 nő. Az átlag életkor 53 év volt (18-92 év között). A betegeket ideggyógyászati státusuktól és visusuktól függően két csoportba soroltuk. Az első csoportot a 25 (17 férfi, 8 nő; átlag életkor, 51 év [18-86 év között]) neurológiailag sérült (MRS 3 vagy 4) beteg alkotta. Mind a 25 beteg végre tudta hajtani mindkét látótérviszgálatot mindkét szemével, ezért az összes 50 szemet analizáltuk. Az átlag MRS 3,4 (3-4 között), és az átlag Barthel index 52,4 volt (25-85 között). Öt neurológiailag sérült betegnek (8 szem) súlyos látásvesztése is volt (visus: 20/200 és kézmozgáslátás között). A többi 42 szem esetén az átlag visus 20/30 (20/20-20/100 között) volt. A második betegségcsoportba a 39 (19 férfi, 20 nő; átlag életkor 54 év [18-92 év között]) súlyosan látásvesztett beteget soroltuk. Ezen 39 beteg között (78 szem) három betegnek egyik szemén fénylátása sem volt, és 25 betegnek az egyik szemén a visusa jobb volt mint 20/200. A 28 szem kizárása után a vizsgálatokat a maradék 50 szemen végeztünk el. Az 50 szem közül 34 esetében a visus igen súlyosan csökkent (20/400 vagy rosszabb) volt. A GVF látótérviszgálatok 77%-a megbízható volt. A SITA Fast stratégiával végzett látótérvizsgálatok szintén a szemek 77%-ban 7
voltak megbízhatóak. Összességében a két látótérvizsgálat hasonló eredményt mutatott a szemek 75%-ban (1, 2, 3, és 4-es csoport). A neurológiailag sérült betegek esetén az 50-ből 35 szem (70%) mutatott hasonló eredményt a két stratégiával. Az ideggyógyászatilag sérült 50 beteg közül azonban 11-nek (22%) teljesen ép volt a látótere (4-es csoport). Abban az esetben, ha ezen egészséges 11 szemet kizárjuk az elemzésekből, akkor a 39-ből 24 szem (61,5 %) mutatott hasonló eredményt a két vizsgálómódszerrel. A súlyos látássérült 50 szem közül 40 (80%) esetében találtunk hasonló látótérkiesést a két vizsgálattal. Szemenként a vizsgálati idő átlaga ± SD a GVF-el 7,97 ± 3.2 perc (3-22 perc között), mely azonban a SITA Fast periméterrel 5.43 ± 1.41 perc (3.03-11.4 perc között) volt. Amikor a betegeket arról kérdeztük, hogy melyik vizsgálómódszert részesítik előnyben akkor a 64 betegből 58 (91%) a GVF-et választotta. Tanulmány B-ben részletezzük a neuroophthalmológiai betegünk visuális funkciós eredményeit, melyek teljesen negatívak voltak az érintetlen bal szemén. A beteg érintett jobb szemén a magas kontrasztú (100%) visus, melyet az Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) és Snellen visus táblával vizsgáltunk a normális tartományon belül volt, 8
kivéve a második vizsgálat során, amikor az ún. maculáris csillag miatt 20/25-re csökkent. Azonban a beteg kontraszt szenzitivitása melyet a Pelli-Robson táblával vizsgáltunk 2,25 kontraszt logaritmus helyett 1,65 volt a második vizsgálat során, mely 1,70-re javult a harmadik alkalomra. A beteg színlátása, amit az Ishihara színlátásvizsgálóval rögzítettünk 10/10-ről 9/10-re (lassú) csökkent. A beteg mindhárom vizsgálata során opticus neuropathiát jelző nagy, 1,8 log-nál nagyobb relatív afferens pupilláris defektust (RAPD) találtunk a jobb szemén. SITA Standard statikus perimetriával a jobb szemen kör alakú, a centrális ~12 -on kívüli eccentrikus scotomát találtunk megtartott centrális látótér mellett. A beteg eredményei jelentősen reprodukálhatóak voltak. Az első functionális MRIperimetria kísérlet során a látótérkiesésnek megfelelő retinotópiás területeken szelektív jelintenzitás csökkenést tapasztaltunk az érintett jobb szemen. A második kísérlet során a SITA Fast minta deviációs térképével igen jól korreláló, csökkent pszichometrikus teljesítményt találtunk. A harmadik kísérlet során a szimulált és pathológiás scotomák fmri aktivációs mintáját hasonlítottuk össze. Ezen vizsgálat jelentős különbséget mutatott a két állapotok között, ugyanis az egészséges kontrollokon végzett szimulált scotoma esetén nem 9
találtunk jelentős aktivitást a blokkolt látótérnek megfelelő V1- es retinotópiás területeken. Ezzel ellentétben a pathológiás scotoma fokozatos aktivitás csökkenést eredményezett, növekvő eccentricitás függvényében. Továbbá, a scotomának megfelelő V1-es retinotópiás területen fennmaradó aktivitást tudtunk detektálni. Az OCT csökkent peripapilláris idegrostréteget és macula vastagságot mutatott az érintett jobb szemen, a bal érintetlen szemmel összehasonlítva az axon vesztésnek megfelelően. Továbbá, a papilla tölcsére is másodlagosan megnagyobbodott az axonvesztés következtében. 10
Következtetések A disszertáció fő részében (Tanulmány A) bemutattuk, hogy a SITA Fast komputerizált statikus perimetria az arany standard Goldmann manuális kinetikus látótérvizsgálóval összehasonlítva, megbízhatóan használható neuroophthalmológiai betegek látótérkiesésének felismerésére és lokalizációjára. Továbbá, eredményeink azt jelzik, hogy a SITA Fast perimetria eredményesebb lehet e komplikált (ideggyógyászatilag és szemészetileg súlyosan sérült) betegségcsoport vizsgálatára, mint a Goldmann látótérvizsgáló, különösen abban az esetben, ha a vizsgálatot nem igen jól képzett asszisztens végzi. A disszertáció második részében (Tanulmány B) egy látóidegsérült beteg látótérvesztésének megfelelő retinotópiás térképet vizsgáltunk kvadránsonként, egy a kutatócsoportunk által először alkalmazott stimulussal: fmri-perimetria. Ezen eljárás az idegrendszer képlékenységét jelző spontán és indukált (rehabilitáció és vagy gyógyszer által) változás tanulmányozását teszi lehetővé. A striatális és peristriatális corticális aktivitás feltérképezése megbízhatónak bizonyult fmri-perimetriával, és jól korrelált a SITA Standard perimetria eredményével. Természetesen azonban a jövőben szükséges ezen eljárás 11
vizsgálata nagyobb neuroophthalmológiai populáción és egyéb opticus neuropáthiával rendelkező betegeken is. 12
Közlemények Az értekezés témájában megjelent saját cikkek: 1. Szatmáry G, Biousse V, Newman NJ. (2001) Can SITA Fast be used as a reliable alternative to Goldmann perimetry in neuro-ophthalmic practice? Neurology, 56: A044. 2. Szatmáry G, Leigh J. (2002) Peripheral and Central Eye Movement Disorders. Review Article. Current Opinion in Neurology, 15: 45-50. Impact factor: 4.336. 3. Szatmáry G, Biousse V, Newman NJ. (2002) Can Swedish Interactive Thresholding Algorithm Fast perimetry be used as an alternative to Goldmann perimetry in neuro-ophthalmic practice? Arch Ophthalmol, 120: 1162-1173. Impact factor: 2.337. 4. Szatmáry G, Kozák L, Vidnyánszky Z. (2007) Functional MRI-Perimetry: a Novel Technique for Simultaneous Neural and Behavioral Mapping of the Visual Field. Neuro- Ophthalmology, In Press. 13
Egyéb saját cikk: 1. Szatmáry G, Fine E. (2000) The Hungarian Charcot. Neurology, 54: A044. Az értekezés témájában tartott előadások és poszter: 1. Szatmáry G. (2000) Horner's Syndrome. Grand Rounds. State University of New York at Buffalo, Buffalo, New York, USA. 2. Szatmáry G, Fine E. (2000) Jendrassik: The Hungarian Charcot. Poster Presentation, 52 nd American Academy of Neurology Meeting. San Diego, California, USA. 3. Szatmáry G, Lincoff N. (2000) Visual Prognosis Following Ischemic Ocular Motor Nerve Palsy. Internal Medicine Clinical Research Symposium. Buffalo, New York, USA. 4. Szatmáry G, Lincoff N. (2000) Prognosis of Ocular Motor Nerve Palsy. Dr Michael E. Cohen Neurology Residents Research Symposium, Department of Neurology. State University of New York at Buffalo, Buffalo, New York, USA. 14
5. Szatmáry G, Biousse V, Newman NJ. (2001) Can SITA Fast be Used as a Reliable Alternative to Goldmann Perimetry in Neuro-Ophthalmic Practice? Platform presentation, North American Neuro-Ophthalmology Society Meeting. Palm Springs, California, USA. 6. Szatmáry G, Biousse V, Newman NJ. (2001) Comparative Study of Goldmann versus SITA Fast Perimetry in Neuro- Ophthalmologic Practice. Platform presentation, American Academy of Neurology. Philadelphia, Pennsylvania, USA. 7. Szatmáry G. (2001) Swollen Optic Nerve. Grand Rounds. LSU Health Sciences Center, Department of Neurology, Shreveport, LA, USA. 8. Szatmáry G. (2001) Intresting Neuro-Ophthalmic Cases. Seminar. Case Western Reserve, Department of Neurology, Cleveland, Ohio, USA. 9. Szatmáry G. (2002) The Changing Face of Stroke. Stroke Conference. Winchester Medical Center, Winchester, VA, USA. 10. Szatmáry G. (2002) Challenging Neuro-ophthalmic cases. Virginia Neurological Society, VA, USA. 15
11. Szatmáry G. (2002) Alzheimer s disease. Phizer Lecture, Winchester, VA, USA. 12. Szatmáry G. (2003) Neuro-Ophthalmological Manifestations of Giant Cell Arthritis. Grand Rounds, Winchester Medical Center, VA, USA. 13. Szatmáry G. (2003) Neuro-ophthalmic manifestations of multiple sclerosis. Shenandoah University, Winchester, VA, USA. 14. Szatmáry G, Fink A, Smith C. (2004) The Eye that Went to the Dogs. Frank B. Walsh Society, Orlando, FL, USA. 15. Szatmáry G. (2006) Interesting Case of Ptosis. Hungarian Ophthalmology Society, Sopron, Hungary. 16. Szatmáry G. (2006) Unusual Case of Third Nerve Palsy. Hungarian Ophthalmology Society, Sopron, Hungary. 17. Szatmáry G, Kozák L, Vidnyánszky Z. (2007) Functional MRI-Perimetry: a Novel Technique for Simultaneous Neural and Behavioral Mapping of the Visual Field. Istanbul, Turkey. 16