A sugárter rterápia szerepe a reumatológiai ellátásban Dr. Mangel László Pécsi Tudományegyetem, Onkoterápiás Intézet OFTEX továbbképzés, Harkány, 2012.10.12.
Az előadás tartalma, amiről beszélni lehetne és amiről beszélni kellene Az onkológia, a sugárterápia és a reumatológia határterületei Csont- és lágyrész tumorok kivizsgálása, kezelése Csontelváltozások differenciál diagnosztikája Reumatológiai kórképek sugaras kezelése Más kezelésre nem reagáló, krónikus rheumás panaszok fájdalomcsillapító besugárzása Nem daganatos csont-ízületi betegségek tüneti vagy definitív kezelése (pl. exostosis calcanei, anurysmás csontcysta, desmoid, csigolya heamangioma stb.) Preventív besugárzás orthopédiai nagyműtétek (csípő protézis beültetés) után heterotóp osszifikáció megelőzése céljából Közös kezelési stratégiák (ld. biszfoszfonátok) Az onkológiai kezelések reumatológiai mellékhatásai Az onkológiai műtétek mozgásszervi következményei A sugárterápia szövődményei A kemoterápia, a biológiai válaszmódosító kezelések (immunterápia, hormonterápia, célzott biológiai terápia) csont-ízületi következményei A sugárterápia és az onkológia jelen helyzete
Az onkológia, mint önálló szakterület A daganatos megbetegedések növekvő száma Idősödő népesség, környezeti ártalmak Népegészségügyi probléma, 2. leggyakoribb halálok Az elvesztett aktív életévek szempontjából a vezető betegség ill. halálok Minden második ember élete folyamán átesik egy depressziós epizódon és egy daganatos megbetegedésen, kb. minden 3. műtét, ill. belgyógyászati kivizsgálás daganatos betegség miatt (is) történik Mind pontosabb diagnosztikai módszerek és egyre hatékonyabb kezelések, szűrések Egyre inkább speciális kezelések, komoly számítógépes háttér, bonyolult berendezések Az egész medicinán belül az egyik legdinamikusabban fejlődő ágazat az onkológia, folyamatos technikai fejlesztések, újabb és újabb hatékony gyógyszermolekulák
Onkológia: a múltm lt,, a jelen és s a közeljövő A múlt: perifériás szakma, korlátozott terápiás lehetőségek, nagyfokú szkepticizmus, daganatos betegek kezelése a társszakmák keretein belül, nagyfokú szkepticizmus A jelen: új terápiás lehetőségek, célzott, egyénre szabott kezelések, ugyanakkor terápiás szabályok-protokollok, onko-team döntések, önálló onkológiai osztályok, az életminőség szem előtt tartása De az nagyon fontos, hogy tudjuk mit kell és mit érdemes kezelni! A közeljövő: a további fejlődéssel együtt járó dilemmák (finanszírozás, elvárások stb.)
CRT vs RT: Survival time advantage ERBITUX + RT 6 19.7 Cisplatin + HFX-RT 5 18 Az adjuváns kemoterápia fejlődésének lépcsl pcsői emlőrákos betegeknél Terápi piás effektus Cisplatin + 5-FU/FA + accelerated RT 4 Carboplatin + 5-FU + conventional RT 3 Carboplatin + 5-FU + HFX-RT (CB) 2 Mitomycin C + 5-FU + HFX-RT (CB) 1 CB = concomitant boost HFX-RT = hyperfractionated RT 7 7 7 0 5 10 15 20 Median survival advantage (months) 1 Budach V, et al. J Clin Oncol 2005; 2 Semrau R, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 3 Denis F, et al. J Clin Oncol 2004; 4 Wendt TG, et al. J Clin Oncol 1998; 5 Huguenin P, et al. J Clin Oncol 2004; 6 Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006; Reviewed by Bernier J, Schneider D. Eur J Cancer 2007;43:35 45 Phase III study: Overall survival % 14 +++ ++ Temozolamide (TMZ) and Radiotherapy (RT) in Newly Diagnosed GlioblastomaG 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 + ± L-PAM, MF CMF x 6 AC x 4 0 6 12 18 24 30 36 42 O N Number of patients at risk : 261 286 240 144 59 23 2 0 219 287 246 174 109 57 27 4 R Stupp, et al. Proc ASCO 2004; abs #2. TAC x 6 FEC docetaxel +++ AC paclitaxel dose-dense dense FAC FEC x 6 ++ A(E) CMF AC x 4 Paclitaxel x 4 + 1970 s 1980 s 1990 s 2000 s RT TMZ/RT Median OS, mo: 12.1 14.6 2-yr survival: 10% 26% HR [95% C.I.]: 0.63 [0.52-0.75] 0.75] p <0.0001 RT TMZ/RT +++ ADJUVÁNS TRASTUZUMAB +++ (months) Adapted with permission from G. Hortobagyi WBRT RT + Herceptin kezelés meghosszabbítja a TMZ/RT túlélést HER-2 pozitív metasztatikus emlőrákban ± Overall survival (%) 100 80 60 40 20 0 3-year survival rate 29.3 49.0 ERBITUX + RT 55% 0 10 20 30 40 50 60 70 Time (months) Hazard ratio = 0.74 (95% CI: 0.57 0.97) Log-rank p=0.03 RT 45% ERBITUX + RT (n=211) RT (n=213) p-value 0.05 Bonner J, et al. N Engl J Med 2006;354:567 578 Túlélés (%) 100 80 60 40 20 0 HER-2 pozitív, folyamatos Herceptin kezelés HER-2 pozitív, folymatos KT HER-2 pozitív, nincs további kezelés 0 10 20 30 40 Agyi metasztázis dignózisától eltelt idő (hónapok) Bartsch et al 2007
Gén expressziós minták és s várhatv rható betegség g lezajlás s emlőrákos betegeknél avagy az emlőrák újra jra-klasszifikációja ER- ER+ HER-2-like Basal-like like 1 Basal-like like 2 Luminal 1 Luminal 2 Luminal 3 RFS Sotiriou, PNAS, 2003,, Van de Vijver,, N Engl J Med., 2002)
Közös s megbeszélés egyedi mérlegelm rlegelés onkoteam döntés
A besugárz rzás s hatása A besugárz rzás s biológiai célpontjai: c 1.DNS 2. membránok, egyéb b sejtalkotók k 3. erek Fizikai, kémiai k és s biológiai fázis f Komplex intra- és extracellularis történések, kaszkádszer dszerű folyamatok, másodlagos m reaktív mechanizmusok, repair és az oxidatív v stressz szerepe Apoptózis indukálása, osztódás-gátl tlás, nekrózis kialakulása Nem csak a daganatos sejtek károsodnak! k Sugaras mellékhat khatásokat illetően en becslősk skálák A kezelés s elviselését t nehezítő akut mellékhat khatások Előfordulhatnak irreverzibilis, életminőséget jelentősen rontó késői i mellékhat khatások, ld. radionekrózis
Röviden a sugárter rterápiás s kezelésekr sekről és s azok indikáci ciójáról Lokális terápi piás s modalitás, a sebészeti szeti beavatkozások alternatívája és/vagy kiegész szítője Definitív v sugárter rterápia elsősorban sorban azon betegségekn geknél, ahol a lokális lis vagy loko-region regionális kontroll a legfontosabb a gyógyul gyulás s szempontjából l (és( ahol viszonylag sugár érzékeny szövettanr vettanról l van szó), ld. fej-nyaki laphám karcinoma,, agydaganatok, méhnyakm hnyak-daganat, nyelőcs csőrák De ezen betegségekben gekben is egyre gyakoribb szóródás Definitív v sugárkezel rkezelés s manapság g szinte mindig radio-kemoter kemoterápia formájában Sürgősségi esetekben általában az első modalitás s a sugárter rterápia, a gyorsabban jelentkező effektus miatt (ld. VCS szindróma) Szisztémás s onkológiai betegség állapot esetén n is lehet a sugárkezel rkezelés s az elsődleges, ha a gyógyszeres gyszeres kezelés s effektusa kérdk rdéses (ld. szervezeti tartalékok, ill. várhatv rhatóan an minimális terápi piás s hatékonys konyság), hiszen általában az életminőséget kevéss ssé rontja pl. bulky áttétek tek vagy fenyegető kompresszió Csont-ill. agyi áttétek tek esetén általában szintén n az első terápi piás s választv lasztás
Röviden a sugárter rterápiás s kezelésekr sekről és azok indikáci ciójáról l II. Radiokemoterápia (RKT): Lokális kezelési modalitás, ahol a szimultán n (és( általában csökkentett dózisd zisú) ) kemoterápia (esetleg bioterápia pia) ) a sugárkezel rkezelés s effektusát t növeli n és s csak másodlagosan m várhatv rható esetleg a távoli áttétek tek kialakulási esély lyének csökken kkenése Tehát t a RKT nem sugárter rterápia és s kemoterápia együtt, azon betegségekben gekben ahol mindkét t kezelési modalitás s ugyanolyan fontos (ld. rektum tumorok), ott a radiokemoterápi piát citosztatikus kezelés s követi k (vagy előzi meg) RKT nem (vagy csak nagyon különleges k esetekben) indikálhat lható metasztatikus betegségben gben vagy palliatív v céllal, c ill. elesett állapotú betegeknél A sugárter rterápia elmúlt lt 10-20 éves fejlődésének a legfontosabb összegzése: se: mind pontosabb céltc ltérfogat meghatároz rozás és s mind konformálisabb sugártervez rtervezés és s kezelési kivitelezés Normál l szöveti védelemv Magasabb dózisok d kiszolgáltat ltatásának lehetősége Radiokemoterápia
Új j lineáris gyorsító Pécsett Infravörös kamera: légzéskapuzás HD MLC 2,5 mm 3D CRT IMRT, IMAT egésztest sztereotaxia kv ConeBeam CT IGRT MV Röntgen kv padló Röntgen IGRT 6D betegpozícionálás
Besugárz rzás - teleterápia konvencionális (1D) konformális (3D) inzenzitás-modulált (IMRT) (3D)
IGRT- Novalis TX Képalkotási lehetőségek MV röntgen r (terápi piás sugár) Kezelés s közbenk kv-os CT (CBCT) Kezelés s előtt/ut tt/után kv-os PadlóRtg Kezelés s előtt/k tt/közben Infravörös s kamera (ExacTrac) Kezelés s előtt/k tt/közben
Agyi sugárseb rsebészetszet
SBRT Sztereotaxiás testbesugárz rzás s vagy (extrakraniális) sugárseb rsebészetszet
Új kezelési lehetőségek Meningeoma Funkcionális kórképek pl. trigeminus neuralgia Fej-nyaki tumorok Nyaki csigolya áttét Neurofibroma C3-C4 Thoracalis gerinctumor Tüdő- multiplex áttét Máj adenocarcinoma.
Együttes teljes koponya besugárz rzás és stereotaxiás pontbesugárz rzás, a hippocampus régió védelmével (RapidArc( módszer) Hsu és mtsai: Whole Brain Radiotherapy With Hippocampal Avoidance and Simultaneous Integrated Boost for 1 3 Brain Metastases: : A Feasibility Study Using Volumetric Modulated Arc Therapy,, Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. Vol. 76, April 2010, pp. 1480-1485
IMRT
IGRT
Csontmetasztázisok Csont metasztázis: akár 85%-ban prosztata-, emlő-, tüdőráknál, de pl. csak 5-15%-ban gasztro-intestinális tumoroknál, ritkán nőgyógyászati tumoroknál, irodalmi ritkaság pl. agydaganatoknál Hosszabb túlélés emlő-és prosztataráknál Leggyakrabban gerinc (L gerinc), medence és bordaérintettség (koponya metasztázis emlő-, lapocka met. vese-, fibula-tíbia propagáció tüdőráknál típusos) Metafízis, ill. trabekuláris állomány, és vörös csontvelő a leggyakoribb kiindulás Litikus vagy sclerotikus (ld. prosztatarák) metasztázisok Kezdeti tünetek: Fájdalom 60-70%, path. törés 5-15%, hypercalcaemia 5%, neurológiai tünetek 10-30% Kivizsgálás: konvencionális röntgen, Tc-99 csontscan (65-85%-os szenzitivitás), CT, MRI (90-100%-os érzékenység), PET Kezelési lehetőségek: műtét, sugárterápia, izotópkezelés, biszfoszfonátok, tüneti ellátás, esetleg kemoterápia, biológiai válaszmódosító kezelés stb.
Csontmetasztázisok előfordulási gyakorisága Tumor típus Emlő Prevalencia 5é/100e 3860 Csontmet. Incidencia 65-75% Med.túlélés a dg.-tól, hónap 19-25 Prostata 1555 65-75% 12-53 Pajzsm. 475 60% 48 Hólyag 1000 40% 6-9 Tüdő 1394 30-40% 6-7 Vese 480 20-25% 12 Mel.mal 533 15-45% 6
Csontmetasztázisok sugárterápia Csontátépülés (remodelling): normál kóros, tumorsejtek által termelt citokinek, növekedési faktorok fokozott osteoclaszt aktivitás, savi ph eltolódás, collagén-, fehérje-,hidroxiapatit kristály bontás; nekrózis faktorok, osteoprotegerinek, interleukinek, RANK ligandok felszaporodása ; (transforming, inzulin-like, vasculáris stb.) növekedési faktorok megjelenése, kaszkád-mechanizmus beindulása Sugárkezelés hatása: a direkt tumor hatáson kívül az osteoblast-, osteoclaszt-, fibroblast aktiváció módosítása, és gyulladásos reakció csökkentése, reaktív meszesedés beindítása Általában egyszerű technikákat és gyorsított kezeléseket használunk 60-80-90 %-os panasz csökkentés, 15-40-50 %-os teljes fájdalom mentesség Válasz időtartam betegek felénél > 6 hónap, végleges tünetmentesség elérése: 10% Patológiás fraktúra megelőzése 10-20% 1,5-3%, gerincvelő kompresszió megelőzése, oldása, teljes remisszió: 30-50% Lyticus áttétek recalcificatioja (65-85%) Hatékonyság növelése szimultán biszfoszfonát kezeléssel
Sugárterápiás technikák és dózisok a csont áttétek kezelésénél Lágyabb, kisebb energiája (nem megavoltos) készülékek (röntgen besugárzó készülék, telekobalt) is alkalmasak csontmetasztázisok kezelésére Általában egyszerű (1-vagy 2 irányú) technikák komolyabb előkészület, 3D CT tervezés nélkül, szimulációs és/vagy verifikációs kontroll azonban szükséges/javasolt Alacsonyabb sugárfizikai vagy sugárbiológiai dózisok is hatékonyak mind fájdalom csillapítás, mind másodlagos csontesemények megelőzése céljából Leggyakrabban alkalmazott frakcionálási sémák és teljes dózisok: 10x3 Gy, 5-6X4 Gy, ill. 1x 6-8-10 Gy, vagy esetleg 40-50/2 Gy, 35-45/2,5 Gy
A kisebb alkalmazott sugárdózisoknak is lehet biológiai hatása, az erek áteresztő képessége megváltozhat, a gyulladásos folyamatokban szerepet játszó és általában nagyon gyorsan osztódó- sejtek károsodhatnak, a különböző humorális faktorok aránya szintén módosulhat. Mindez a jelenség néha gyulladásos jelenségek kialakításában, de gyakrabban gyulladás- és fájdalomcsillapító hatásként mutatkozik. A besugárzás ezen antiinflammatórikus hatását már sok évtizeddel ezelőtt is kihasználták, és gyógyítottak így keléseket, felszín közeli gyulladásos kórképeket, gyermekágyi emlőgyulladást, és természetesen fájdalmas ízületi problémákat. Az antibiotikumok, korszerű fájdalomcsillapítók és gyulladásellenes gyógyszerek megjelenése azonban gyakorlatilag feleslegessé tették ezen beavatkozásokat. Így a sugárterápia ezen ága a perifériára szorult, azonban hosszú évek alatt kiderült, hogy vannak gyógyszer-rezisztens esetek, vagy egyszerűen a tablettás kezelés nem lehetséges, illetve a mellékhatásai nem elviselhetők. Az ilyen esetekben is persze hatékonyak lehetnek a különböző fizikoterápiás, balneoterápiás ellátási formák, azonban természetesen ezeknek is lehetnek korlátai, vagy éppen sok betegnek nem elérhetők, hosszúak a kezelések illetve várakozási idők. Tehát nem baj, ha van még egy terápiás modalitás, amit bizonyos esetekben alkalmazhatunk.
Egy besugárzási kurzus ambulánsan is elvégezhető, rövid, egyegy kezelés csak néhány percig illetve néhány napig tart, a kisdózisú sugárkezelés gyakorlatilag akut mellékhatást nem okoz, és a késői szövődmények eshetősége is minimális. Ui. az onkológiai dózisok tized-huszadrészét használjuk, és miután általában idősebb betegekről van szó pl. a több évtizeddel később kialakuló daganatképződéstől sem kell tartanunk. Persze a nem malignus betegségek sugárkezelésének reneszánszában is sokat segített a technológiai fejlődés, a korszerűbb készülékek megjelenése és a sugárhatás jobb megismerése. Így nagyon sok sugárterápiás centrumban sugárkezelést végeznek például ortopédiai nagyműtétek, csípő protézis beültetések után a posztoperatív gyulladások, másodlagos csontképződés megelőzésére vagy terápiarezisztens arthrotikus ízületi fájdalmak esetében. A szakirodalom szerint az eredmények változóak, de a betegek 50-80%-nál elérhető tünetenyhítő effektus (illetve a gyógyszerszedés gyakoriságának csökkenése), és sokaknál a fájdalomcsillapító hatás 0,5-2 évig is eltart. A MOZGÁSSZERVI BETEGSÉGEK SUGÁRTERÁPIÁS ELLÁTÁSI RENDSZERÉNEK KIALAKÍTÁSA
Évente kb. 30 000 ellátási esemény, ugyanakkor 2011-ben a Pécsi Onkoterápiás Intézetben 15 rheumatológiai beteg sugárkezelése történt csak
Nem daganatos kórképek, csont-izületi betegségek sugárkezelése: Kisdózisú besugárzás hatásmechanizmusa: nem direkt vagy indirekt citotoxikus hatás, hanem vsz. : különböző subcelluláris és membrán funkciók módosítása fibroblast aktiváció csökkentése érhatás citokin (interleukinek, nekrózis faktorok, prosztaglandinok) termelés módosítása gyulladás (növelő, majd) csökkentő hatás fehérvérsejt migráció gátlása fájdalom csillapító effektus Indikációs kör: degeneratív osteoarthritis, tendinitis, bursitis, rotátor köpeny szindróma, teniszkönyök, sarkantyú okozta panaszok Sugárkezelés abban az esetben, ha a hagyományos, konzervatív rheumatológiai kezelések nem járnak eredménnyel, ill. műtét nem jön szóba
Nem daganatos kórképek, csont-izületi betegségek sugárkezelése Általában rendkívül egyszerű technikákkal, komolyabb sugártervezési folyamat és előkészületek nélkül, egyszerűbb, alacsony sugárenergiát biztosító készülékekkel (pl. hagyományos röntgen besugárzó, kobaltágyú) Általában alacsony alkalmazott dózisok és frakciók (pl. 3-6/0,5-1 Gy) Átmeneti gyulladás-fokozódás előfordulhat, hatás napok-hetek alatt fejlődik ki Panaszok, fájdalmak csökkenése 50-80%-ban, teljes panaszmentesség elérése 10-20%-ban
Niewald, 2007, Radiation Oncology
Köszönöm m a figyelmüket és s kollegáimnak a közreműködést