Nyelőcső tumorok kezelésének (új) lehetőségei

Nyelőcső tumorok kezelésének (új) lehetőségei Dr. Csenki Melinda SZTE Onkoterápiás Klinika Kötelelező szintentartó tanfolyam 2018. Szeptember 12-15. Szeged

Világszerte növekvő incidencia (Kelet-Ázsia-squamous cell carcinoma -SCC, nyugati országok-adenocarcinoma) Szövettani típus alapján 2 különböző betegség, jól megkülönböztethető pathogenezis, epidemiológia, prognózis, tumor biológia(beleértve a nyirokcsomó metasztázisok előfordulásást) [1] Mortalitási adatok mind a nő, mind a ffi-akszempontjából enyhe javulást mutat, de továbbra is a rossz prognózisú betegségek közé tartozik.

A terápiás terv meghatározása a daganat lokalizáció, szövettani altípus (squamouscell carcinoma-sccversus adenocarcinoma-ac), TNM stádium(i-iii, vs. IV. stádium) és a beteg PS alapján történik.

Nyelőcső tumorok lokalizáció szerinti felosztása Anatómiai alrégiók: Nyelőcső nyaki szakasz: 18cm-re a felső metszőfogaktól Nyelőcső mellüregi szakasz: - felső: mellkas bemenettől a bifurkációig(24cm) -középső: bifurkációtól a GEJ-igtartó szakasz proximálisfele (32cm) -alsó: bifurkációtól a GEJ-igtartó szakasz disztálisfele (40cm az alsó határa) GEJ: -érintik a gastro-oesophagealisjunkciótés középpontjuk a cardiaelőtti 2 cm-es szakaszra esik (Siewert I/II): nyelőcső carcinomaként osztályozandó - középpontja a gastro-oesophagealis junkciótól >2cm-re disztálisan helyezkedik el a cardiától: gyomor carcinomaként osztályozandó

TNM stádium - T stádium: EUS megfelelő 81-92%-os szenzitivitással és 94-97 %-os specificitással - N stádium: nyak-mellkas, has-kismedence CT és PET/CT, (EUS) - M stádium: FDG PET /CT-vel javasolt - Lokálisan előrehaladott GEJ tumorok (cardiát involváló) esetében: laparoscopia(15%- peritonealis carcinosis) Nutricionálisstátusz ESPEN guideline irányelvek: - Súlycsökkenés (50%- >5% csökkenés, 40%- >10% csökkenés) -A súlycsökkenés rontja a perioperatívrizikót, rontja a beteg életminőségét és a túlélési eredményeket

ct1-t2 cn0 M0 EMR, ESD v.s. oesophagectomia Preop.CRT.n=195,R0 rátát nem javította ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up F. Lordick1, ESMO Guidelines Commi ee Annalsof Oncology27 (Supplement5): v50 v57, 2016. Mariette C, Dahan L, Mornex F et al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for stage I and II esophageal cancer: finalanalysisof randomizedcontrolledphaseiii trialffcd 9901. J ClinOncol2014; 32: 2416 2422. 27. Markar SR, GronnierC, PasquerA et al. Roleof neoadjuvanttreatmentinclinicalt2n0m0 oesophagealcancer: resultsfroma retrospective multi-center European study. Eur J Cancer 2016; 56: 59 68.

Lokálisan előrehaladott ct3-t4 és/vagy N1-3. Sjoquist KM, Burmeister BH, Smithers BM et al. Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma: an updated meta-analysis. Lancet Oncol 2011; 12: 681 692. ConroyT, GalaisMP, Raoul JL et al. DefinitivechemoradiotherapywithFOLFOX versus fluorouraciland cisplatininpatientswithoesophagealcancer(prodige5/ ACCORD17): finalresultsof a randomised, phase 2/3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 305 314.

LancetOncol.2011 Jul;12(7):681-92.17 tanulmányt 7 további klinikai vizsgálat eredményével egészítették ki N= 4188 (korábbi 2933). reszekábilisnyelőcső carcinomábanszenvedő beteg 12 randomizáltstudy: neoadjuváns kemoradioterápia versus egyedüli műtét (n=1854) 9 neoadjuvánskemoterápia versusegyedüli műtét (n=1981) 2 neoadjuváns kemoradioterápia versusneoadjuvánskemoterápia (n=194) A kockázati arány (HR) a teljes mortalitásra neoadj. KRT esetén 0.78 (p<0.0001); laphámcc 0.80 (0.68-0.93; p=0.004) adenocarcinoma 0.75 (0.59-0.95; p=0.02.

Lokálisan előrehaladott ct3-t4 és/vagy N1-3 heti carboboplatin +heti paclitaxel (50 mg/m2) 5 hétig+konkurrentrt (41.4 Gy/23 frakció, majd műtét Shapiro J, van Lanschot JJ, Hulshof MC et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer(cross): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16: 1090 1098.

Lokálisan előrehaladott ct3-t4 és/vagy N1-3 - RT (41,4-50,4 Gy) +cisplatin/5-fu - heti carboboplatin +heti paclitaxel (50 mg/m2) 5 hétig+konkurrentrt (41.4 Gy/23 frakció, majd műtét - oxaliplatin/5-fu, 2w Ronellenfitsch U, Schwarzbach M, Hofheinz R et al. Preoperative chemo(radio) therapy versus primary surgery for gastroesophageal adenocarcinoma: systematicreviewwithmeta-analysiscombiningindividualpatientand aggregatedata. EurJ Cancer2013; 49: 3149 3158. 25. Allum WH, Stenning SP, Bancewicz J et al. Long-term results of a randomized trial of surgery with or without preoperative chemotherapy in esophageal cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 5062 5067

Kemoradioterápia1. LA nyelőcsődaganat standard terápiája jelenleg a neoadjuvánsvagy definitív kemoradioterápia - dózis 41.4-50.4 Gy (neoadjuvánsdefinitív kezelés) - konkomittáns Cisplatin- 5FU, paclitaxel-carboplatin, Oxaliplatin-5-FU [1 Cooper et al, 1999: Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology Group. [2] ConroyT, GalaisMP, Raoul JL et al. DefinitivechemoradiotherapywithFOLFOX versus fluorouraciland cisplatinin patients with oesophageal cancer(prodige5/ ACCORD17): final results of a randomised, phase 2/3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 305 314.

Kemoradioterápia2. A preoperatív kemoradioterápia adásával erősen korrelál az OS és a DFS. -N: 235 beteg, progresszívan csökkent a túlélés a regressziót alig mutató betegeknél(>50% residualis carcinoma), a pcr és partial response-t mutató betegekhez képest(1-50% residualis carcinoma a rezekált specimenben)(1). standard dózisú kemoradioterápiamellett a betegek >50%-a mutat a későbbiekben lokális kiújulást vagy távoli metasztázist és belehal a betegségbe (1)Rohatgi PR, et al. Failure patterns correlate with the proportion of residual carcinoma after preoperative chemoradiotherapy for carcinoma of the esophagus. Cancer. 2005 Oct 1. 104(7):1349-55.

Pro kevésbé, kontra többségében 1. RT dózis eszkaláció? - RTOG study (#90-12) dózisemelés 64.8 Gy ignem hozott előnyt a standard dózissal szemben, viszont emelte a kezeléssel összefüggésbe hozható halál incidenciát(1) - INT0123 trial, dózisemelés 50.4-ről 64.8 Gy-re: nem javította OS(2) A nem nagy számban elvégzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján feltételezhető, hogy a dózisemelésből néhány beteg profitálhat csak(jobb lokális kontroll és túlélés) (1)MinskyBD, NeubergD, KelsenDP, et al. Finalreportof intergrouptrial0122 (ECOG PE-289, RTOG 90-12): Phase II trial of neoadjuvant chemotherapy plus concurrent chemotherapy and high-dose radiation for squamous cell carcinoma of the esophagus. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;43(3):517 523. (2)Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol. 2002;20(5):1167 1174.

Individualizált dózis-eszkaláció, tumor FDG felvételétől függően A tumorok csökkenő FDGfelvétele korrelálhat aoseredményekkel és a pathologiai válasszal nyelőcső tumorokban Cuenca et al közölte, hogy a metabolikus válasz a CRTalatterős prognosztikus értékkel bír LA nyelőcső tumorokban (1) - 2-évesOS: 62% and 27%(p=0.016): jó metabolikusválasz v.s. alacsony metabolikus válasz Javeriet al: Nyelőcső tumoros betegek közül kezelést követően jobb túlélési eredményt mutattak, akiknél nagyobb mértékben csökkent a tumor FDG felvétele (2) (1). CuencaX, HennequinC, Hindié E, et al. Evaluation of early response to concomitant chemoradiotherapy by interim 18F-FDG PET/CT imaging in patients with locally advanced oesophageal carcinomas EurJ NuclMedMol Imaging. 2013;40(4):477 485. (2) Javeri H, Xiao L, Rohren E, et al. The higher the decrease in the standardized uptake value of positron emission tomography after chemoradiation, thebetter thesurvivalof patientswithgastroesophagealadenocarcinoma. Cancer. 2009;115(22):5184 5192. (3) StilesBM, SalzlerG, Jorgensen A, et al. Complete metabolic response is not uniformly predictive of complete pathologic response after induction therapy for esophageal cancer Ann Thorac Surg. 2013;96(5):1820 1825.

European Organization for Research and Treatment of Cancer criteria, A metabolikus választól függően 4 altipus: complete metabolic response (CMR), partial metabolic response (PMR), stable metabolic disease, and progressive metabolic disease. (1)(2) CMR may not need to receive dose escalation after the standard radiation of 50.4 Gy, which may reduce the treatment-related toxicities. PMRmay benefit from dose escalation after a conventional radiation dose of 50.4 Gy. Of those with minor residual tumor after planned radiation, limited dose escalation would achieve CMR without increasing toxicities. Ezek a betegek profitálhatnak legtöbbet a dózis eszkalációból. Majorresidual tumor and no metabolic response after planned radiation, limited dose escalation may not change the persistence of local disease because of tumor resistance to CRT. (1)Young H, BaumR, CremeriusU, et al. Measurement of clinical and subclinical tumour response using[18f]-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography: review EORTC recommendations. European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC) PET Study Group. Eur J Cancer. 1999;35(13): (2) Kim MK, RyuJS, Kim SB, et al. Value of complete metabolic response by(18)f-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography in oesophageal cancer forprediction of pathologicresponseand survivalafterpreoperative chemoradiotherapy. EurJ Cancer. 2007;43(9): 1385 1391.

Phase III randomized trial eredményéből nincs evidencia, ami alátámasztaná a RT dóziseszkalációjának hasznát.

RT dóziseszkaláció A radioterápia dózisának emelése a jövőben a különböző fenotípusúbetegségek megkülönböztetésével, prediktív faktorok meghatározásával és funkcionális képalkotás felhasználásával elképzelhető. A magasabb RT dózis azonban az emelkedett posztoperatív morbiditással és mortalitással összekapcsolódik. Modern sugárterápiás technikák (IMRT, VMAT, SIB) alkalmazása is lehetővé teszi a kis volument érintő dóziseszkalációt, a környező szövetek védelme mellett (1) Markar S, et al. Salvage surgery after chemoradiotherapy in the management of esophageal cancer: is it a viable therapeutic option? J Clin Oncol 2015; 33: 3866 3873.

2. Radioterápiával konkomittánsanadható szerek? preoperatív chemoradioterápia(category 1): - Paclitaxel és carboplatin(cross-trial) - Fluorouracil és cisplatin - Fluorouracil és oxaliplatin Egyéb preoperatív chemoradioterápia szerek(category 2B): - Irinotecan és cisplatin - Paclitaxel és fluoropyrimidine(fluorouracil vagy capecitabine) definitive chemoradioterápia: - Fluorouracil és cisplatin(category 1) - Fluorouracil és oxaliplatin(category 1)(PRODIGE5/ ACCORD17-trial) - Paclitaxel és carboplatin (1)van Hagen P,et al. Preoperativechemoradiotherapyforesophagealorjunctionalcancer. N EnglJ Med2012; 366: 2074 2084. (2)Shapiro J, van Lanschot JJ, Hulshof MC et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer(cross): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16: 1090 1098. (3)Conroy T, et al. Definitive chemoradiotherapy with FOLFOX versus fluorouracil and cisplatin in patients with oesophageal cancer(prodige5/ ACCORD17): final results of a randomised, phase 2/3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 305 314.

Lokálisan recidíváló, előrehaladott/metasztatikus nyelőcsőtumorok A palliatív kezelés megválasztása a klinikai állapottól függ - dysphagia esetén - Temporary self-expanding metal stents (SEMS) - External beam radiation therapy (EBRT) - Brachytherapia(1) multicenter randomized trial, single-dose brachytherapy was associated with fewer complications and better long-term relief of dysphagia compared with metal stents. - Chemotherapia -Laser -műtét -kemoterápia (PFS): AC- a gyomorrák protokollja szerint 5FU-Cisplatin, FOLFOX, Capecitabine, taxán kombo: first-line, taxánmonoterápia: 2nd-line,Trastuzumab+ 1st-line chemotherápia, Ramucirumabmono/ paclitacelkombo: 2nd line SC-platina alapú (1)Homs MY,. Single-dose brachytherapy versus metal stent placement for the palliation of dysphagia from oesophageal cancer: multicentre randomised trial. The Lancet. 2004 Oct 29;364(9444):1497-504.

A jövő