A NET terápiája Torday László
A diffúz endokrin rendszer (DES) sejtjei
Az endokrin sejtek jellemzői
A malignitásokszélesskálája Más NET-ek Sok helyen Pancreatikus NET-ek Funkcionáló Gastrinoma Insulinoma Glucagonoma VIPoma Somatostatinoma Pancreaticus polypeptidoma Nem funkcionáló Sporadikus Örökletes kórképek (MEN-1, VHL, NF1) Előbél Tüdők Gyomor Duodenum orális fél Középbél Duodenum caudális fél Jejunum Ileum Appendix Jobbcolonfél, transversum Utóbél Bal colonfél, sigma Rectum Egyéb helyek Ovárium Mellékvesevelő Paraganglionok Klasszifikáció/ Stádiumbeosztás: WHO ENETS AJCC
Neuroendokrinneopláziák: egy betegség (?), rengeteg arccal
A neuroendokrinneopláziákszáma növekszik Modlin IM et al. Lancet Oncol 2008:9(1), 61-72
A neuroendokrintumorok nómenklatúrája Klimstra DS1, Modlin IR, Coppola D, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):707-12
Grading
Grading Gyomor, pancreas, középbél és utóbél NET-ek Vagya mitotikusrátát, vagya Ki67-et meg kellhatározni. Ha mindkettőmeghatározásrakerült, akkora magasabbnakhatározottgrade-et kellelfogadni. Ha a minta nem megfelelő, újabb biopszia végzése javasolt. 2013 NANETS Guidelines
pnens, WHO 2017
Differencia a G3 NET és a NEC között
pnenstaging
A prognózist meghatározó tényezők pnenesetén
A túlélési mutatókat befolyásoló egyéb tényezők
A NET-ekkivizsgálási algoritmusa Ramage JK, Ahmed A, Ardill J, et al. Gut. 2012 Jan;61(1):6-32.
Új entitás
A NET tumorok kezelési algoritmusa Ramage JK, Ahmed A, Ardill J, et al. Gut. 2012 Jan;61(1):6-32.
Evidenciaprobléma Kevésa prospektívrandomizáltvizsgálata kezelési opciókra A legtöbb ajánlás kontrollcsoport nélküli vizsgálatokon, vagy a specialisták véleményén alapul, pl. a Sebészi kezelés Különfélelokoregionális(embolizáció, kemoembolizáció) vagy ablatív technikák RFA) SIRT (selective internal radiation therapy), Szisztémás kemoterápia
Van, aholnincsevidenciaprobléma A NEN kezelésében placebokontrollált vizsgálatokban értékelték: Somatostatin analógok(ssa) Sunitinib(TKI) Everolimus(mTORI) PRRT Ezek a szerekantiproliferatív kezelésként regisztráltaka neuroendocrine tumorok(net) altípusainak kezelésében
A NET-ekkezelése Háromalapelv Sebészi Tüneti Antiproliferatív kezelés kezelés kezelés Kuratív Debulking Komplikációk kezelése/megelőzése A hormonális tünetek kontrollja A tumoros növekedés kontrollja Javulótúlélés?
A NET-ekkezelése Háromalapelv Sebészi kezelés Tüneti kezelés Antiproliferatív kezelés Kuratív Debulking Komplikációk kezelése/megelőzése A hormonális tünetek kontrollja A tumoros növekedés kontrollja Javulótúlélés?
Lokoregionáliskezelések Nincsenek nagy összehasonlító vizsgálatok Az ablatív lehetőségeket a beteg és a betegség karakterisztikája határozza meg: Embolizáció Kemoembolizáció Radioembolizáció RFA Mikrohullámú destrukció A lokoregionális kezelési lehetőségek ismételhetőek A SIRT (selective internal radiation therapy) megfelelő hatásossági és tolerabilitási adatok hiányába még mindig csak vizsgálat alatt lévő terápiás lehetőség
A debulking A lokoregionális kezelések alternatívája Nem kontrollálható funkcionáló tumornál: carcinoid syndroma, refracter insulinóma glucagonóma VIP-óma PTH-related peptidet elválasztó tumor Nem funkcionáló tumorral rendelkező betegek esetén: ha a betegség6 hónaponátnemprogrediál de a beteg a tumor tömegéből adódó problémáktól szenved a májáttétek műtéte javíthatja a túlélést A kuratívcélúműtétekeseténsajnosmagasa 3-5 éves visszaesések aránya
Májtranszplantáció Nem ajánlott általánosságban Csak erősen válogatott betegek részére: Karcinoid szindrómás, vagy funkcionáló NET esetén Kiterjedt májérintettség Korai rezisztencia SSA-ra, IFN-alphára, locoregionális kezelésekre és PRRT-ra Jól differenciált NET Nincs extrahepatikus érintettség Alacsony szérum bilirubin Azötévetúlélésirátátnövelheti
A NET-ekkezelése Háromalapelv Sebészi Tüneti Antiproliferatív kezelés kezelés kezelés kezelés Kuratív Debulking Komplikációk kezelése/megelőzése Bioterápia Somatostatin analógok(ssa-k) Interferon-α Specifikus gyógyszerek PPI, diazoxide... A tumoros növekedés kontrollja Javulótúlélés?
A DES elemei a NEN tumorok kiindulási sejtjei
Funkcionáló pancreatikusendokrin tumor (PET) szindrómák
Evolution of somatostatin analogues in NET Synthesis of the somatostatin analogue OCTREOTIDE Approval of LANREOTIDE in carcinoid syndrome in Europe OCTREOTIDE inhibits tumor growth LANREOTIDE inhibits tumor growth First description of carcinoid by Oberdorfer Approval of OCTREOTIDE + INTERFERON for carcinoid syndrome 1907 1982 1984 1990 1996 2000 2010 2011 2013 2014 111In Pentetreotide PPRT PASIREOTIDE in trials for carcinoid syndrome 68Ga-DOTA peptide PET PASIREOTIDE in trials with everolimus Clinical trials
A somatostatin receptorok(sstr (SSTR) a legtöbbnet-ben expresszálódnak Prevalence on NET type: SSTR1 SSTR2 SSTR3 SSTR4 SSTR5 Pancreas 68% 95% 46% 93% 57% Midgut 80% 86% 65% 35% 75% Inhibíciós hatás Hormonszekréció + + + Proliferáció + + + + Apoptózisindukció + + AzSSTR2 a GEP-NET-ekenleginkábbmegtalálhatóreceptor, ésinhibítoroshatást iindukál a hormonszekréció és a NET proliferációja szempontjából A somatostatin hatásosankontrolláljaa NET-telösszefüggőhormonálistüneteket A somatostatin klinikaihasználataazonbanrövidféléletidejemiattkorlátozott Basu B, et al. Endocr Relat Cancer. 2010;17(1):R75-R90. Modlin IM, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(2):169-188. Hofland LJ. J Endocrinol Invest. 2003;26(8 Suppl):8-13. Ferrante E, et al. Endocr Relat Cancer. 2006;13(3):955-962.
Szomatosztatinanalógok H Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe H D Phe Cys Phe S S Trp Lys S S D-Trp Lys OH Cys Ser Thr Phe Thr Ac Thr Cys Thr Natív somatostatin-14 Octreotid H D-BNAL Cys Tyr H D Phe Cys Tyr S S D-Trp Lys S S D-Trp Lys H 2 N Cys Val NH 2 Trp Cys Val Lanreotid RC 160 Susini C, Buscail L. Ann Oncol 2006;17:1733 42
A szomatosztatinanalógok (SSA) és a Kezelés tünetek kontrollja SSA Karcinoid szindróma ++++ IFN Inzulinóma Gasztrinóma ++ (50%) PPI (+++) Alternatív (2. választás) Más Diazoxide +++ SSA Vipóma +++ IFN Glucagonóma +++ IFN Pasireotide TACE Everolimus CTX TACE CTX TACE CTX TACE
A tünetikontroll SSA az első vonalbeli kezelés: Funkcionálisan aktív NEN esetén, beleértve a karcinoid szindrómával asszociált eseteket is Funkcionálisanaktívendokrinpancreas NET (mint pl. vipoma, ésglucagonoma). Az octreotide és a lanreotide hasonlóan hatásos A hosszú hatású készítmények használata ajámlott a közepes, ill. A rövid hatásúakkal szemben Refrakter betegség esetén A törzskönyvi dózis fölé való dóziseszkaláció egy opció Általában a dóziseszkalációt az injekciók közötti intervallumok rövidítésével érjük el Telotristat etiprate Orális szerotonin szintézis inhibítor Új lehetőség a refrakter karcinoid szindróma kezelésében Pavel M, O'Toole D, Costa F, Capdevila J, et al. Neuroendocrinology. 2016;103(2):172-85.
Hogyan kezeljük a refrakter karcinoidszindrómát: telotristat Kulke MH, Hörsch D, Caplin ME, et al. J Clin Oncol. 2017 Jan;35(1):14-23. Epub 2016 Oct 28.
A TELESTAR vizsgálat Beválasztási kritériumok Jól differenciált metasztatikus NET Karcinoid szindróma az anamnézisben Átlagosan négy, vagy annál több bélmozgás naponta Legalább 3 hónapos előkezelés stabil dózisú SSA-val Megengedett volt az 5-HIAA normál tartományban lévő szintje Kulke MH, Hörsch D, Caplin ME, et al. J Clin Oncol. 2017 Jan;35(1):14-23. Epub 2016 Oct 28.
TELESTAR vizsgálat végpontok Elsődlegesvégpont: a napi bélmozgások átlagos számának csökkenése, 12 hét átlagában vizsgálva Választmutatókdefiníciója: azonbetegek, akiktöbb, mint 30%-osbélmozgáscsökkenésttapasztalnaka vizsgált időintervallum több, mint 50%-ában Másodlagosvégpontok: Vizelet 5-HIAA szint csökkenés 12 hétnél A napi flushing epizódok számának csökkenése A hasi fájdalom súlyossága Kulke MH, Hörsch D, Caplin ME, et al. J Clin Oncol. 2017 Jan;35(1):14-23. Epub 2016 Oct 28.
TELESTAR: elsődleges végpont Kulke MH, Hörsch D, Caplin ME, et al. J Clin Oncol. 2017 Jan;35(1):14-23. Epub 2016 Oct 28.
A NET-ekkezelése Háromalapelv Sebészi Tüneti Antiproliferatív kezelés kezelés kezelés kezelés Kuratív Debulking Komplikációk kezelése/megelőzése A hormonális tünetek kontrollja A tumoros növekedés kontrollja Javulótúlélés?
A NET-ekkezelése NégyHáromalapelv Obszerváció? Sebészi kezelés Tüneti kezelés Progreszszió Antiproliferatív kezelés Kuratív Debulking Komplikációk kezelése/megelőzése A hormonális tünetek kontrollja A tumoros növekedés kontrollja Javulótúlélés?
A válaszolók százaléka 100 75 50 25 Aszomatosztatinanalógok szekrécióés proliferációgátlóhatása Több, mint ~550 beteg adataiból Tüneti válasz (74.2) (71) (77.3) (75) (63.0) (63) (67.5) (63) A válaszolók százaléka 100 75 50 25 Tumorválasz (SD+PR) (57.4) (50) (69.8) (75) (46.6) (39.6) (64.4) (62.9) 0 OCT OCT LAR LAN LAN SR+AG Studies n=11 n=7* n=1 n=7 Betegek n=261 n=122 n=30 n=185 Octreotide Lanreotide 0 OCT OCT LAR LAN LAN SR/AG Studies n=7 n=3 n=4 n=8 Betegek n=207 n=43 n=87 n=220 Octreotide Lanreotide Modlin IM et al. Aliment Pharmacol & Therap2010
A NET-ekkezelése NégyHáromalapelv Obszerváció? Sebészi kezelés Tüneti kezelés Antiproliferatív kezelés Kuratív Debulking Komplikációk kezelése/megelőzése Bioterápia Somatostatin analógok Interferon-α Specifikus gyógyszerek PPI, diazoxide... Kemoterápia Peptidreceptor radioterápia(prrt) Molekuláriscélzott kezelések
A PROMID vizsgálat Placebo kontrollált, dupla vak, randomizált vizsgálat: az octreotide LAR hatása az előrehaladott középbéli NET-ek növekedésének kontrolljára 1 Progressziómentes túlélés(pfs Progressziómentese ek aránya 0.75 0.5 0.25 Octreotide LAR: 42 beteg/ 26 esemény Medián 14.3 hónap [95% CI: 11.0 28.8] Placebo: 43 beteg / 40 esemény Medián 6.0 hónap [95% CI: 3.7 9.4] 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Idő (hónapok) 85 újonnan diagnosztizált terápia naiv lokálisan inoperábilis vagy metasztatikus jól differenciált középbéli NET-ben szenvedő beteg, 30 mg octreotide LAR im. vs placebo im. 4 hetente Rinke A, et al. J Clin Oncol 2009;27:4656 4663
PROMID: Mittanultunkbelőle? Tanulságok AzoctreotidLAR daganatellenes hatást mutatott: Középbéleredetűtumorokon A májkicsitumoros involvációja esetén(<10%) Grade 1 tumorokesetén Korlátok(voltak) AzSSA-k hatásosságanem(volt) ismert: Nemközépbéleredetű tumorokon Magasabbtumoros májinvolváció esetén Grade 2 tumorokesetén Progresszívbetegségesetén Kérdés a PROMID után: reprodukálható-e az antiproliferatív hatás lanreotiddal nagyobb populáción és előrehaladottabb állapotú GEP-NET-es betegeken? Rinke A, et al. J Clin Oncol 2009;27:4656 4663
A CLARINET vizsgálat
A CLARINET Core & Open Label Extension (OLE) vizsgálatok Caplinet al. New EnglJ Med. 2014
CLARINET Lanreotide Lanreotide autogel vs. placebo előrehaladott enteropankreatikus NET-ben A lanreotide a placebóhozképestszignifikánsan, 53%-kalredukáltaa progressziórizikóját 1 A median PFS-t a kezeltcsoportbannemértékel (2 éventúl), míga placebo csoportbanez18 hónapvolt (HR: 0.47; 95% CI: 0.30-0.73; p =.0002) 2,3 Végső multivariáns modell* A primer tumor helye: A máj tumoros terhelése: A tumor grádusa: A primer tumor eltávolítva: A dignózistól eltelt évek száma: Pancreas Középbél Utóbél Más/Ismeretlen <=25% >25% G1 G2 Igen Nem <=0.5 >0.5 to <=2 >2 to <=5 >5 n 204 91 73 14 26 137 67 141 61 79 125 37 93 42 32 A lanreotide autogel120 mg a jobb A placebo a jobb 0.01 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 Hazard Ratio (95% CI) PFS = progression-free survival; ITT=intent to treat; HR=Hazard ratio; PH=Proportional hazards The final multivariate model is a Cox PH model with terms for treatment, primary tumour type, hepatic tumour load and grade of tumour. Note: All HRs are the relative hazards for lanreotide Autogel vs. placebo. The results for subgroups are derived from a Cox PH model with a single term for treatment. Az alcsoportanalízisek szerint a lanreotide kezelés minden alcsoport számára előnyt adott 1. Ipsen Press Release (Data presented at : ECCO 17-38th ESMO-32nd ESTRO; Sep 28, 2013) Available at: http://www.ipsen.com/wp-content/uploads/2013/09/pr-results-clarinet-esmo.pdf 2. Caplin M., et al. Poster presented at North American NeuroEndocrine Tumour Symposium, Charleston, South Carolina, USA, October 04 05, 2013 3. Caplin 47 ME, Pavel M, Ćwikła JB et al,. N Engl J Med2014;371:224-233. Available at: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1316158
CLARINET-OLE vizsgálat: a lanreotide a progresszív enteropancreatikus NET-ekre is hat A progresszióig eltelt idő(time to progression: TTP) a placebo karon progrediáló betegek esetén (32 betegkapottlanreotidota progresszívbetegségdiagnózisátkövetően: PBO-LAN csoport) Caplin M, et al. J Clin Oncol. 2014;32(5s): Abstract 4107.
Most két vizsgálatunk van PROMID Betegszám: 85 Csak jól differenciált (Ki67 2%) tumorok kerültek vizsgálatra Csak középbéli vagy ismeretlen eredetű NET tumoros betegeket vizsgált Nem volt pnet-es beteg a vizsgálatban A betegek háromnegyedénél a máj tumoros involvációja 10% volt A betegek 40%-ának funkcionáló tumora volt CLARINET Betegszám: 204 Jól (Ki67 2%)(~70%) és közepesen (Ki67 3-10%)(~30%) differenciált NET tumorok kerültek vizsgálatra Mind gasztrointesztinális, mint pankreatikusnet-es(pnet) betegek is vizsgálatra kerültek 45% volt a pnet-esbetegek aránya A betegek egyharmadánál a máj tumoros involvációja >25% volt Nem volt funkcionáló tumor a vizsgálatban (A klinikus a karcinoidszindróma rosszabbodásával járó minor tumornövekedést is progressziónak ítélhet.) A CLARINET vizsgálat konfirmálta az SSA-kantiproliferatíveffektusát, és ez az eredmény a NET-es betegek szélesebb csoportjára alkalmazható (a PROMID eredményei a klinikai rutin gyakorlat szempontjából számos betegcsoportra vonatkozóan nem adnak adatokat a klinikus számára)
A NET-ekkezelése NégyHáromalapelv Obszerváció? Sebészi kezelés Tüneti kezelés Progreszszió Antiproliferatív kezelés Kuratív Debulking Komplikációk kezelése/megelőzése A hormonális tünetek kontrollja A tumoros növekedés kontrollja Javulótúlélés?
AzSSA indikációjaazirányelvek szerint(már2014 előttis!!!) Öberg K, et al. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii124 vii130; Pavel M, et al. Neuroendocrinology. 2012;95(2):157 176; Boudreaux JP, et al Pancreas. 2010;39(6):753-766
ENETS Guideline2016 AzSSA-kazintesztinálisNET-ekantiproliferatívcélúkezelésének2 placebo kontrollált vizsgálat eredményeinek alapján elfogadott lehetőségei(promid és CLARINET vizsgálatok) Mindkét szer, az octreotide LAR és a lanreotide Autogel ajánlott a középbéli NETek első vonalas kezelésére, a tumor növekedés kontrolljának céljából. Egyetértés van afelől, hogy az SSA-k a pankreatikus NET-ek(Ki67<10%) első vonalbeli kezelésében ajánlottak, figyelembe véve a toxicitás hiányát, s bár az SSA-k antiproliferatívhatásátazssa-krajellemzőnekgondolják, a CLARINET vizsgálatalapjána lanreotide autogel használatapreferálandópankreatikusnet esetén, mert octreotide LAR-ral hiányoznak a prospektív adatok Az SSA-k ajánlottak lehetnek a tumoros növekedés gátlására és prevenciójára mind intesztinális, mind pankreatikus NET esetén.
CLARINET: Alcsoport analízis (ITT) Középbél vs. pancreasnet Életben lévő és proggresszió ót nem mutató betegek (%) Középbél NET (n=73) Lanreotide Autogel 120 mg 8 esemény/ 33 beteg Medián: nem érték el Placebo 21 esemény/40 beteg Medián, 21.1 hónap [ 95% CI: 17.0, NC] Lanreotide Autogel 120 mg 18 esemény/ 42 beteg Medián: nem érték el Placebo 31 esemény/49 beteg Medián, 12.1 hónap [ 95% CI: 9.4, 18.3] Idő (hónapok) Idő (hónapok)
ENETS Guideline2016 A CLARINET vizsgálat eredményei alapján az SSA GEP-NET-ben a ki67 10%-os értékéig használható. A CLARINET vizsgálat alcsoportanalízisei alapjánazssa olyanbetegeknélis ajánlott, akiknél a máj tumoros terheltsége magas (>25% májérintettség).
CLARINET: Alcsoport analízis (ITT) Grade I vs. Grade II Életben lévő és proggresszió ót nem mutató betegek (%) Lanreotide Autogel 120 mg 19 esemény/ 69 beteg Medián: nem érték el Placebo 40 esemény/72 beteg Medián, 18.3 hónap [ 95% CI: 12.7, 24.0] Lanreotide Autogel 120 mg 13 esemény/ 32 beteg Medián: nem érték el Placebo 19 esemény/29 beteg Medián, 12.1 hónap [ 95% CI: 9.0, 18.0] Idő (hónapok) Idő (hónapok)
CLARINET: Alcsoport analízis (ITT) Kisebb vs. előrehaladottabb májérintettség Életben lévő és proggresszió ót nem mutató betegek (%) Lanreotide Autogel 120 mg 14 esemény/ 62 beteg Medián: nem érték el Placebo 21 esemény/40 beteg Medián, 21.1 hónap [ 95% CI: 17.0, NC] Placebo 19 esemény / 28 beteg Medián, 9.4 hónap [ 95% CI: 6.3, 12.0] Lanreotide Autogel 120 mg 18 esemény/ 39 beteg Medián, 24.1 hónap [ 95% CI: 9.3, NC] Idő (hónapok)
ENETS Guideline2016 Ellentmondásos azonban, hogy az SSA-t a kezdeti diagnózist követően, vagy a spontán tumoros növekedés megfigyelése alatt bekövetkezett progresszió esetén kell indítani. Konszenzus van affelől, hogy az SSA-t a diagnózist követően kell indítani olyan esetekben, amikor magas a májtumorosterheltsége, vagya betegségkiterjedt, mivel ezek megléte rossz prognosztikai factor.
Megfigyelés, vagyssa indítása? Válasz: 14.1 vs 32 hónap
ENETS Guideline2016 A koraissa terápiamellettszólazis, ha a primer tumor pankreatikus, mivel ezekben az esetekben a IV. stádiumú betegség 5 éves túlélése nem haladja meg a 40-60%-ot. AzSSA-k máshelyenelőfordulónet-ek(pl. rektális, bronchiális) eseténis használhatóak, ha az SSTR receptor státusz is pozitív(szomatosztatin képalkotóval, vagyhisztológiailag), éslassannövekszenek, G1 vagyg2 esetben, elsősorban ha a Ki-67 <10%.
Az SSA-kjól tolerálhatóak,ae-k AE a betegek 1%-ánál enteropankreatikusnet esetén lanreotiddal, AE a betegek 12%-ánál középbéli NET esetén octreotiddal Gasztrointesztinális problémák: Hasi diszkomfort, fájdalom, flatulencia, Diarrhoe/steatorrhoe, pancreaszenzim inszufficiencia miatt Epe sludge, illetve epekő az epehólyagban B12 vitaminhiány Zsírban oldódó vitaminok hiánya hosszú ( 18 hónap) SSA kezelés alatt: Legalább egy zsírban oldódó vitamin hiánya a betegek 70%-ában Többszörös hiány abetegek 38%-ában Transiens hipoglikémia Bradikardia, Nagyon ritka sc. vagy nagydózisú iv. octreotid után TSH szekréció szupressziója Hajhullás
Interferon-alfa A funkcionálisanaktívnen másodvonalas(éskiegészítő) kezelésére(refrakter carcinoid szindrómában és funkcionáló pancreatikus tumorok esetén) SWOG S0518 (2015): 400 octreotide kezelt carcinoid tumoros beteg bevacizumab vs. interferon-alfa megegyező PFS: 15,4 hónap az IFN-alfa karon van azifn-alfánakantiproliferatívhatása(g2/2 előrehaladottnet, progresszív NET, egyéb kedvezőtlen prognosztikai jellemzők esetén) Xao J et al. JCO, 2015, 33(suppl):abstr 4004
A NET-ekkezelése: az SSA-k integrációja NégyHáromalapelv SSA? Progreszszió Sebészi kezelés Tüneti kezelés Antiproliferatív kezelés Kuratív Debulking Komplikációk kezelése/megelőzése SSA Interferon-α PPI, diazoxide... Kemoterápia Peptidreceptor radioterápia(prrt) Molekuláriscélzott kezelések
A6181111 Sunitinib Sunitinib vs. placebo in advanced/metastatic pancreatic NETs A sunitinib a placebohoz képest (11.4 vs. 5.5 hónap,hr0.418,p=.0001) AZ RR a sunitinib csoportban 9.3%, a placebo csoportban pedig 0%volt (p =.007). Asunitinib csoprtban a betegek 22%-a egy évnél hosszabb tumorválaszt mutatott Across-overellenérejobvoltasunitinibkarOSe,mintaplacebokaré Proportion of patients 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Sunitinib Placebo 0 0 5 10 15 20 25 Time, months Median PFS 11.4 months (95% CI: 7.4 19.8) 5.5 months (95% CI: 3.6 7.4) HR = 0.418(95% CI: 0.263-0.662) p<.001 Number at risk Sunitinib 86 39 19 4 0 0 Placebo 85 28 7 2 1 0 Proportion of patients 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 Initial OS analysis at time of trial termination (cut-off, April 2009) Early crossover Adapted with permission from Raymond E. GETNE; 2011 Sunitinib (deaths = 9) Placebo (deaths = 21) HR 0.41 (95% CI 0.91, 0.89) p =.02 5 10 15 20 25 Time, months Changes in overall survival 1 1. Raymond E. Poster presented at: 7th Congress of the Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos (GETNE); September 30, 2011; Barcelona; Spain. 2. Raymond E., et al. N Engl J Med. 2011;364(6):501 513. 3. Raymond E., et al. Poster presented at: American Society of Clinical Oncology (ASCO); June 3-7, 2011; Chicago; IL, USA 4. Ishak 69J., et al. Poster presented at: 8th Annual congress of European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS); March 9-11, 2011; Lisbon; Portugal. Proportion of patients 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 HR = 0.737 (95% CI: 0.465-1.168) p =.1926 0 3 Changes in PFS in months 1 Updated OS analysis (cut-off, June 2010) Sunitinib (N=86, deaths = 34) Median 30.5 months Placebo (N=85, deaths = 39) Median 24.4 months 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time, months
Sunitinib, kinek? (ENETS Guideline2017) Indikáció: progresszív, nem reszekábilis, lokálisan előrehaladott, vagy metasztatikus jól differenciált pnet AE-s: Hypertenzió Neutropénia GI toxicitás Fáradtság, aszténia Dermatológiai AE-k Orális toxicitás Pajzsmirigydiszfunkciók Kardiovaszkuláris mellékhatások (QT-megnyúlás, stb.) Tromboembóliás események Interakció: grapefruit, CYP3A4 inhibítorok és induktorok
RADIANT-3 Everolimus(Afinitor) Everolimus vs. placebo in advanced pancreatic NET Azeverolimusa placebohozképestjavítottaa PFS-t (11 hónapvs. 4.6 hónap; HR: 0,35, p <.001) 1, 2 17 hónapos median utánkövetésnél még egyik karon sem érték el a median OS-t AzORR 5% volt azeverolimus, és2% a placebo karon 1. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. N Engl J Med. 2011;364(6):514 523. Available at: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1009290#t=articlediscussion 2. Hobday TJ., et al. Poster presented at: American Society of Clinical Oncology (ASCO); June 3-7, 2011; Chicago; IL, USA 71
ENETS Guideline2016 Mivel a sunitinibre és az everolimusra vonatkozóan nincsenek összehasonlító adatok, a használt célzott terápia kiválasztása a beteg anamnézisének, a gyógyszer mellékhatásprofiljának, és elérhetőségének függvénye Lehetneka pankreatikusnet elsővonalbelikezelésiopciói, de konszenzus van arra vonatkozóan, hogy nem szabad őket széles körben első vonalban használni Nincs evidencia arra vonatkozóan, hogy mi az optimális szekvencia
RADIANT-4 Study Design Patients with welldifferentiated (G1/G2), advanced, progressive, nonfunctional NET of lung or GI origin (N=302) Absence of active or any history of carcinoid syndrome Pathologically confirmed advanced disease Radiologic disease progression in 6 months R A N D O M I Z E 2:1 Placebo E N=97 Everolimus 10 mg/day N=205 Treated until PD, intolerable AE, or consent withdrawal Endpoints: Primary: PFS (central) Key Secondary: OS Secondary: ORR, DCR, safety, HRQoL (FACT-G), WHO PS, NSE/CgA, PK Stratified by: Prior SSA treatment (yes vs. no) Tumor origin (stratum A vs. B)* WHO PS (0 vs. 1) *Based on prognostic level, grouped as: Stratum A (better prognosis) appendix, caecum, jejunum, ileum, duodenum, and NET of unknown primary. Stratum B (worst prognosis) lung, stomach, rectum, and colon except caecum. Crossover to open-label everolimus after progression in the placebo arm was not allowed prior to the primary analysis. Yao et al. ECCO 2015
Primary Endpoint: PFS Probability of Progression- -free Survival (%) 52% reduction in the relative risk of progression or death with everolimus vs placebo 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 No.of patients still at risk HR = 0.48 (95% CI, 0.35-0.67); P < 0.00001 Censoring Times Everolimus (n/n = 113/205) Placebo (n/n = 65/97) Kaplan Meier medians Everolimus: 11.0 months (95% CI, 9.23-13.31) Placebo: 3.9 months(95% CI, 3.58-7.43) 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 Months Everolimus Placebo 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 0 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 0 P-value is obtained from the stratified one-sided log-rank test; Hazard ratio is obtained from stratified Cox model. CI, confidence interval; HR, hazard ratio. Yao et al. ECCO 2015
ENETS Guideline2016 Az everolimus előrehaladott nem pankreatikus NET-ben (intesztinális és tüdő eredetű NET-ben) betegség progressziójakor ajánlható Használható középbél eredetű NET kezelésére is, másod- és harmadvonalban, SSA, IFN-alfa, és PRRT után is. Ezek az ajánlások a RADIANT-4 adatai alapján történtek Döntésa PRRT ésazeverolimusközt SSTR expressziós szint limitáló állapotok: PRRT: extenzív máj- és csontérintettség, beszűkült vesefunkció everolimus: diabetes, tüdőbetegségek A célzott kezelések mellé adott SSA kezelés standard gyakorlat
Everolimus, kinek? (ENETS Guideline2017) ProgresszívpNET-ek, valamint előrehaladott, progresszív grade1/2 nemfunkcionáló gasztrointesztinális és tüdő NET-ek AE-s: Sztomatitisz Bőrkiütés Hasmenés Myelotoxicitás Infekció Nem infekciózus pneumonitis Metabolikus abnormalitások(hiperglikémia, hiperlipidémia, hipofoszfatémia) Vesefunkciók Aszténia, fáradtság Perifériás ödéma Interakció:CYP3A4 inhibítorok és induktorok
Theranosztikus párok Célzott molekuláris képalkotás és kezelés Azt kezeljük, amit látunk
Somatostatinanalógok: javuló SST receptor affinitás
90 Yttrium vs 177 Lutécium
Radiofarmakonok
A PRRT (PeptideReceptor RadioTherapy) története
Különféle PRRT kezelésekkel kezelt GEP-NET-esbetegek túlélési adatai ENETS Guidelines 2017
NETTER-1 DOTATATE (Lutathera) 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate vs. octreotide LAR in midgut carcinoid tumour Patients with inoperable, progressive, SSA receptor positive, midgut carcinoid tumour; Ki67 index 20%, prior treatment with octreotide LAR (20mg or 30mg) KPS 60 N=200 Phase 3 RANDOMISATION Dose 1 Dose 2 Dose 3 Dose 4 4 admin. of 7.4 GBq (200 mci) Lu- Octreotate + 30 mg Octreotide LAR every 8 weeks. Octreotide LAR High dose (60 mg) every 4 weeks 30 mg Octreotide LAR every 4 weeks Primary endpoint: PFS (RECIST) Treatment and Assessments (18 months); Follow-up: 6 months to 3 years Secondary endpoints: Safety, ORR, TTP, OS, QoL Key Exclusion Criteria: Pre-treatment with >30 mg octreotide LAR within 12 weeks prior to enrollment, radiotherapy (external beam), chemotherapy, embolisation, interferons, mtor-inhibitors within 12 weeks prior to enrollment 1. Advanced Accelerator Applications - AAA. Available at: http://www.adacap.com/press_news.php?l=eng&c=00028 2. A Study Comparing Treatment With 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate to Octreotide LAR in Patients With Inoperable, Progressive, Somatostatin Receptor Positive Midgut Carcinoid Tumours. Available at: http://www.clinicaltrial.gov/ct2/show/nct01578239 3. Molecular imaging program (Erik Mittra). PRRT: From Europe to the US. http://www.snm.org/docs/mwm13/presentations/thursday/novel%20radionuclide%20therapies%20-%20erik%20mittra.pdf; 83 http://jco.ascopubs.org/content/26/13/2124.long
Progression-Free Survival Presented By Jonathan Strosberg at 2016 ASCO Annual Meeting
Overall Survival (interim analysis) Presented By Jonathan Strosberg at 2016 ASCO Annual Meeting
PRRT: beválasztási kritériumok Inoperábilis/metasztatikus jól differenciált (grade 1/2) NET Jól differenciált grade3 NET esetén is meggondolandó (további adatok szükségesek) Megfelelő felvétel a tumor részéről a diagnosztikus SST szcintigráfián Megfelelő csontvelőrezerv Megfelelő vesefunkciók (egfr >50ml/min) KPS >50 Várható túlélés >3 hónap Aláírt beleegyező nyilatkozat ENETS Guidelines 2017
ENETS Guideline2016 PRRT: progresszív homogén SSTR expressziót mutate SSTR-pozitív középbél eredetű NET esetén Más NET esetén csak az egyéb kezelési lehetőségek kimerítése után
Összefoglalva: mink van most?
Az előrehaladott NET-ekkezelési lehetőségei
ENETS Guideline2016 Szisztémás kemoterápiás kezelés ajánlott progresszív vagy nagy tumortömeget jelentő(bulky) pankreatikus NET STZ/5FU (???) vagyg3 NEN esetén G3 NEN: jól-ésközepesendifferenciálttumorok, 20%nál magasabbki67-tel, illetvea G3 NEC (nagy, vagy kissejtes tumorok) cisplatin-bázisú kezelés Szisztémás kemoterápiás kezelés első vonalban nem ajánlott nem pakreatikus NET-ben, kivéve: agresszív viselkedésű G2 nem pancreatikus tumorok(3-6 hónapon belüli progresszió) SSTR negatív tumorok
Leggyakrabbanhasználtkemoterápiás protokolloknet-ben Etoposid-cisplatin/carboplatin FOLFOX CAPOX FOLFIRI FOLFOXIRI CAP-TEM-(BEVA)
A kényelmeskemoterápia: XELOX NET Overall G3 G1-2 OS 32 months 5 months 40 months TTP 18 months 4 months 20 months CR 0 % 0% 0% PR 27.5% 23% 30% SD 35% 7% 48% PD 37.5% 70% 22%
A randomized phase II study of temozolomide or temozolomide and capecitabine in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E2211) Tem vs. Cap/Tem; előrehaladott pankreatikus NET, fázis II
Background Key Temozolomide studies Cap/Tem: bára betegszámnagyon kicsi, de a PFS ésa RR jobb, mint az egyéb Tem-combók esetében
E2211 Study Design A vizsgálati terv PROGRESSZÍV, G1/G2 (!), pancreatikus NET MAXIMUM 13 CIKLUST!
Progression Free Survival A Cap/Tem szignifikáns PFS előnyt mutat a Tem-hez képest (A Cap/Tem medián PFS-e majdnem KÉT év(!))
Overall Survival A Cap/Tem szignifikáns OS előnyt mutat a Tem-hez képest (A Tem mediános-e majdnemtöbb, mint HÁROM kétév(!)) Presented By Pamela Kunz at 2018 ASCO Annual Meeting
Response Rates Impresszív ORR, és DCR Presented By Pamela Kunz at 2018 ASCO Annual Meeting
CAP-TEM-BEVA (capecitabin-temozolomid-bevacizumab) Jelenleg is folyó fázis II. vizsgálat (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01525082 ) Megdöbbentően jó eredmények minden grádus esetén(orr: ~40%; SD: ~50%) Alig van melékhatás Egyedi méltányossági engedéllyel Van saját tapasztalat
Az első vonalas kezeléseket meghatározó tényezők, ENETS Guideline 2016
Iskolapélda arra, hogy mire jó egy jó registry
Igazi problémaazonosítás: honnan a leggyakrabban?
Nem sokkal több, mint egynegyed funkcionál Jó, hogy van antiproliferítav SSA indikáció
Iskolapélda arra, hogy mire jó egy jó registry Ilyet sem nagyon láttunk még
Iskolapélda arra, hogy mire jó egy jó registry Az áttétek leggyakoribb helye
Iskolapélda arra, hogy mire jó egy jó registry SSA, CTX, targeted therapy, PRRT: érdekes számok
CLARINET FORTE 2 hetente adott lanreotid
REMINET lanreotidmaintenance kemo-vagy célzott terápia után
SPINET lanreotidtüdő carcinoidban
ATLANT: lanreotid+temozolomidtüdő NET-ben
MetNET-2: lanreotid+metformin, GI és tüdő NET
PRELUDE: lanreotid+prrt
COMPETE: PRRT vseverolimus
OCLURANDOM: PRRT vs. sunitinib