A hagyományos és a gyógyszer-kibocsátó koronária stentek (bare-metal stents BMS és drug-eluting stents DES) összehasonlítása, a szakirodalom áttekintése és a stent beültetések Magyarországon Kárpáti Krisztián 1, Dr. Horváth Iván 2, Dr. Ungi Imre 3, Dr. Fontos Géza 4, Májer István 1, Dr. Gulácsi László 1 1 Budapesti Corvinus Egyetem 2 Pécsi Tudományegyetem 3 Szegedi Tudományegyetem 4 Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet A koronária szûkület okozta szívizomsejt-elhalás a leggyakoribb oka az akut miokardiális infarktus (MI) kialakulásának, mely vezetô haláloknak számít hazánkban is. A véráramlás helyreállítására több biztonságos és hatásos technológia áll rendelkezésre, amelyek közül az elmúlt néhány évben a perkután intervenció területén különösen jelentôs a fejlôdés. Javulás történt a klinikai kimeneteket illetôen is. A koronária stentek gyógyszerkibocsátó változataival (DES) 60-80%-kal is csökkenthetô a restenosisok száma, relatív gyakorisága, így javulhat a beteg eseménymentes túlélésének esélye és nagyszámú reintervenció lesz elkerülhetô (cél-lesio revaszkularizáció abszolút kockázat csökkentés: 10-16%, 3,3-3,5% vs. 12-18,5%, relatív kockázat relative risk, RR: 0,20-0,29). A DES elterjedésének gátját magas ára jelenti, hiszen alkalmazása semmilyen más többlet forrást nem igényel, ezért világszerte a finanszírozók a megfelelô restenosis rizikójú betegcsoport kiválasztására törekednek, akiknél a technológia költség-hatékonysága az elfogadható tartományba esik. Jelen összeállítás a gyógyszer-kibocsátó koronária stentek hatásosságát, eredményességét mutatja be összehasonlítva a hagyományos stentekkel, a téma nemzetközi, hazai, orvosi és egészség-gazdaságtani publikációi alapján. A koronária megbetegedés koronária szûkület és elzáródás okozta szívizomsejt-elhalás a leggyakoribb oka az akut miokardiális infarktus kialakulásának, ami országonként eltérô mértékben, de vezetô haláloknak számít világszerte. Elôfordulása gyakoribb a férfiak esetén, a betegség incidenciája a korral nô, illetve szegényebbek esetén gyakoribb, mint a jobb anyagi körülmények között élôknél. A fejlett országokban a miokardiális infarktus okozta halálozás az elmúlt 20 év során fokozatosan csökkenô tendenciát mutat [1]. Ugyanakkor a kardiovaszkuláris mortalitás a világ magasabb jövedelmû részén még mindig az összhalálozás több mint 40%-át teszi ki. Ennek ellenére a halálozásban megfigyelhetô a csökkenés, amelyet az akut kórképek kórházi ellátási eredményességének jelentôs javulása eredményezett, természetesen folyamatos pluszköltségek árán. A KORONÁRIA MEGBETEGEDÉS MORBIDITÁSA ÉS MORTALITÁSA MAGYARORSZÁGON A kérdést világszerte folyamatosan az érdeklôdés homlokterében tartó statisztikai adatok Magyarországon különösen riasztóak: egyrészt az évente elôforduló halálesetek fele kardiovaszkuláris eredetû, másrészt a halálozás növekedése ugyan megállni látszik, de a fejlett országokban már 20 éve érezhetô csökkenés hazánkban még nem kezdôdött el. A 100 ezer lakosra jutó halálozás férfiak körében 2003-ban meghaladta a 309-et (1. táblázat). 2002-ben a 19 éven felüliek között a betegség 302,5 ezer férfit és 387 ezer nôt érintett, akik közül az aktív keresô korba (25-64 év) mintegy 280 ezren tartoztak. A KORONÁRIA MEGBETEGEDÉS JELENTÔSÉGE 1. táblázat Halálozás koronária megbetegedés (I20-I25) következtében, 1999 és 2003; összes népesség KORONÁRIA STENTEK A szívizom vérellátását biztosító érhálózatban, egy vagy akár több helyen is, fokozatosan kialakulhatnak plakkok, szûkületek, melyek paraméterei (elhelyezkedése, lézióhossz, szûkület-, kalcifikáció mértéke) meghatározók a lehetséges beavatkozásokat, annak sürgôsségét illetôen. Jelen tanulmány csak az elektíven (tervezetten) végrehajtott beavatkozások eredményeit vizsgálja, és az elemzett publi- 32 IME V. ÉVFOLYAM 3. SZÁM 2006. ÁPRILIS
kációk legtöbb esetben csak egy szûkület kezelésérôl adnak felvilágosítást. A ballonos tágítással korrigált érszûkület legtöbbször (az esetek több mint 60%-ában) csak átmenti megoldást jelent a pácienseknek, mivel az érintett érszakasz rövid idôn belül újra beszûkült, elzárult, ezáltal újabb beavatkozásra (PCI perkután koronária intervenció vagy CABG koronária artéria bypass graft) kell, hogy sor kerüljön. Ezen reintervenciók elkerüléséért fejlesztették tovább a PCI eljárást és kezdtek el stenteket, azaz rugalmas fémhálókat (BMS), beültetni az érintett érszakaszba, amelyek támaszt biztosítanak az érfalnak, így gátova az újabb szûkület kialakulását. Az eljárás sikere nyomán jelentôsen csökkent a restenosisok gyakorisága, de ez még továbbra is elég magas, 10-30%, klinikai definíció szerint (ugyanez angiográfiailag 20-50% körül mozgott), amelynek a klinikai és gazdasági következményei még mindig jelentôsek [2]. Tehát a fejlesztések folytatódtak, párhuzamosan a stentek egyre szélesebb körû elterjedésével. Így például Ausztráliában, a koronária beavatkozások több mint 80%-ában már stenteket használnak, míg ez az arány 1995-ben még csak 30% volt [3]. Többek között, újabb, pl.: más felszín kialakítású stenteket is kipróbáltak, az áttörést azonban a gyógyszerbevonat kifejlesztése jelentette, vagyis a lokálisan antiproliferatív szert kibocsátó stent (DES). Jelenleg is folynak kutatások a legjobb hatóanyag és stent profil megtalálására, hiszen az eddig bevezetett és széleskörben elterjedt DES-ek mellett is elôfordul az ún. in-stent restenosis, bár ennek gyakorisága már csak kb. 5-10%. A koronária símaizom sejtjei a tágítás okozta trauma és a stent jelenléte miatt kialakuló helyi gyulladásos folyamat következtében kezdenek el túlburjánzani az erre hajlamos páciensekben, és ezáltal okoznak újabb elzáródást. Egészen a legutóbbi évekig nem állt rendelkezésre olyan gyógyszeres, vagy orvostechnikai eszközhöz kötött terápiás stratégia, amely megbízhatóan gátolja a neointimális proliferációt az in-stent restenosis elsôdleges okát. Jelenleg az antiproliferatív gyógyszerkibocsátó stentek igen jó megoldást kínálnak a restenózis elsôdleges prevenciójára. Ezek a magas koncentrációjú, biológiailag aktív hatóanyagok, közvetlenül az érsérülés területén hatnak és drámai mértékben csökkentik a neointimális proliferációt, ennek következtében pedig a bekövetkezô restenosis miatt szükségessé váló revaszkularizációt. A gyógyszerkibocsátó stent felületére speciálisan felvitt (citosztatikus, citotoxikus) gyógyszer alacsony adagban, ellenôrzötten és lokálisan fejti ki hatását, mintegy 35-40 napig, így a szisztémás (általános) hatása elhanyagolható, mellékhatások nincsenek. Az utóbbi idôkben jelentôs elôrelépések történtek a koszorúér-szûkület perkután intervenciós ellátásában (PCI), vagyis a tágításban és stentelésben, amelyek számos betegnek jelent csökkentett megterhelést koszorúér szûkületük kezelésében. Ennek ellenére továbbra is fennáll az újraszûkülés (resztenózis) problémája, amely rontja a klinikai kimenetet (outcome-ot). A resztenózisok miatt végzett ismételt beavatkozások jelentôsen csökkentik a betegek életminôségét, újabb kapacitást kötnek le és ezáltal nagymértékû többletkiadással járnak. A restenosisok elkerülését, vagy csak késôbbre tolódását egyes szerzôk további hosszú távú klinikai vizsgálatok eredményei alapján látják tisztázhatónak [4], míg 12 hónapon belül egyértelmû ezen események elôfordulásának csökkenése. A randomizált kontrollált vizsgálatok publikációi közt már találhatók eredmények 2 éves utánkövetésrôl, amelyek alátámasztják a hosszú távú hatásosságot. A BETEGEK ELLÁTÁSA HAZÁNKBAN A felnôtt iszkémiás szívbetegek invazív ellátása Magyarországon jelenleg 10 centrumban (2001-ben 7) történik: az egyetemi centrumok (SOTE, DEOEC, POTE, SZ(A)OTE) mellett Balatonfüreden, Zalaegerszegen illetve Budapesten 4 helyen (Bajcsy-Zsilinszky Kórház, Budai Irgalmas Kórház BIK, Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet GOKI, Országos Gyógyintézeti Központ OGYK). Százalékosan kifejezve a magyar ellátás fejlôdését a benyomás lehet impozáns, de ez még csak a kiindulási, kezdeti alacsony esetszámnak az eredménye. A 2002. év legnagyobb elôrelépésének az invazív kardiológia és a perkután katéter terápiás eljárások nagyütemû emelkedését tartják egyes források (GOKI 2003), amihez hozzájárult a BIK centrum beindulása, a többi centrum kapacitásának magasabb kihasználása, valamint az akut ST-elevációval járó miokardiális infarktus primer angioplasztikájának elôtérbe kerülése és újabb ôrzött koronária ágyak beállítása (1. ábra). 1. ábra Szívkatéterezési vizsgálatok alakulása Ugyanakkor napjainkban már nem elégséges csak ezen adatok, összesített, megfigyelése, hiszen már teljesen más eredményességet mutatnak fel a beavatkozások, stentek, továbbfejlesztett formáival, amikor a több éren, több stent egyszeri beültetése is rutin feladatnak számít. Magyarországon még igen ritka a gyógyszer-kibocsátó stentek alkalmazása a hagyományos stentekhez képest. Ennek használatát csak a beültetett eszköz elérhetôsége korlátozza, hiszen egyébként a hagyományossal megegyezô beavatkozást igényel, egyébként a DES célcsoportok arányát a koronária megbetegedésben szenvedôk 20-40%-ára teszik a IME V. ÉVFOLYAM 3. SZÁM 2006. ÁPRILIS 33
fejlett országokban. Az adatbázisok 2002. óta közlik a DESek számát, arányát, míg korábban csak a stent kategória szerepelt összefoglalóan. Ennél részletesebb adatok gyakorlatilag nem elérhetôk, mivel egyéb rendszerezett adatgyûjtés nem történik, regiszterek még nem léteznek (2. táblázat) [5]. 2. táblázat Stent DES esetszámok Magyarországon 2002-2004 A GYÓGYSZER-KIBOCSÁTÓ KORONÁRIA STENTEK HATÁSOSSÁGA RANDOMIZÁLT KONTROLLÁLT VIZSGÁLATOK (RCT) ALAPJÁN Az iszkémiás szívbetegség kezelésének egyes technológiái, melyek közül az elsôt 1958-ban már alkalmazták, jelentôs eltéréseket mutatnak egymáshoz képest is a beavatkozást illetôen (pl.: CABG, PTCA). Kivétel a hagyományos stent és DES beültetés, melyek csak a beültetett eszközben különböznek. Azonban lényegesek az eltérések a beavatkozások kimenetelének (megtartott koronária áramlás), a mellékhatások elôfordulásának tekintetében, melyek jelentôsen módosíthatják a választott eljárás eredményességét, hiszen esetlegesen egy újabb, akár jóval költségesebb beavatkozást indikálhatnak. A revaszkularizációs eljárások közül a CABG és a stentelés alkalmazhatóságát vizsgálta [6] stabil és instabil anginás betegek körében. 775 stabil és 450 instabil anginás beteg adatai alapján nem találtak különbséget az anginák típusa alapján a várható MACCE-ben (Major Adverse Cardiac and Cerebral Events fô kardiális és cerebrális nem-kívánt események) 1 éven belül. Megegyezô a szükséges revaszkularizáció aránya az angina két csoportjában CABG és stent esetén is. Eefting az off-pump bypass mûtét és a hagyományos stentek eredményességét és költség-hatékonyságát elemezte 280 beteg bevonásával, randomizált kontrollált vizsgálatban, ahol a stroke, a MI, a revaszkularizáció, az angina, a kórházi tartózkodás és az életminôség végpontokat figyelte [7]. Az 1 éves eredmények a stentek elôtérbe kerülését eredményezték, amely a hasonló kardiális kimeneteknek, életminôséggel korrigált életéveknek és az alacsonyabb összköltségnek volt köszönhetô. A koronária stentek alkalmazásakor elôforduló nem kívánatos események (MACE major adverse cardiovascular events) is hangsúlyos kutatási terület, hiszen ezek jelentkezése további, igen jelentôs terheket ró betegre, finanszírozóra, közösségre egyaránt. Legrand 3 éves eredményei 1205 betegen nem mutattak különbséget a CABG és a hagyományos stent csoport tagjainak stroke és miokardiális infarktus elkerülési gyakoriságában [8]. A stent költség-hatékonysági rátája is megerôsíti a PCI szerepének fontosságát koronária revaszkularizációban. Vizsgálatok bizonyítják, hogy a gyógyszerkibocsátó stent beültetés igen hatásos terápia, amely jól azonosítható elsôdleges végpontban (outcome) restenosis / revaszkularizáció képes drámai javulást elôidézni. Mind a paclitaxel, mind a sirolimus DES-ek biztonságosan alkalmazhatók a koronária stenosis kezelésében és a hagyományos stentekhez viszonyítva jelentôsen ritkább a restenosis-ok elôfordulása. Jó minôségû kettôs-vak vizsgálatok bizonyítják a gyógyszerkibocsátó stentek hatásosságát a BMS-hez viszonyítva az újraszûkülés elkerülését illetôen, amit korábban emelkedett ún. stent-trombózis kockázattal emlegettek, azonban a legújabb eredmények, meta-analízisek nem támasztják alá az eltérést. A hagyományos stentekkel kezelt betegekhez képest a DES-ekkel kezelteknél nincs bizonyíték a mortalitás különbségekre, illetve a MI gyakoriságában is csak egy-egy cikk közölt elônyöket a sirolimus-os stentek esetén [9]. A DES vizsgálatokban a kemény végpontok mellett a restenosis volt a megfigyelt végpontok egyike, azonban ezek meghatározása többféle kritérium alapján történt, cél-lézió (target-lesio revascularization TLR) a kezelt szûkület, illetve esetenként elôtte-utána 5 mm, cél-ér (targetvessel revascularization TVR) stb. A különféle végpontok alkalmazása megnehezíti az eredmények összesítését (meta-analízisét). Összetett (kombinált) végpontként gyakorlatilag minden RCT közöl MACE értékeket, azonban ezek összetétele igen eltérô, minden esetben tartalmazza a MI elôfordulását, a halálozást, de ezek mellett már változó, hogy TLR, TVR vagy egyéb kimeneteket találunk (subakut trombózis, ér-átmérô csökkenés stb.) (3. táblázat). A MACE értékekben jelentôsen jobb a DES a BMS-hez képest, de ezek értékeit az elkerült restenosisok csökkentése határozza meg, vezérli. A cerebrovaszkuláris kimenetekkel kibôvített MACCE ritkábban regisztrált végpont ezekben a vizsgálatokban, de a követés során mért végpontok hasonló javulást mutatnak. 3. táblázat A MACE összetett végpont komponensei az egyes DES vizsgálatokban A DES-ek kettôs-vak, randomizált, multicentrikus vizsgálatokban bizonyították jobb klinikai hatásosságukat a BMSekkel szemben. Mind a paclitaxel, mind a sirolimus gyógy- 34 IME V. ÉVFOLYAM 3. SZÁM 2006. ÁPRILIS
szerkibocsátó stentekkel már korábban 250-500 fôs (TAXUS-II, RAVEL, utánkövetés 12 hónap), alacsonyabb restenosis rizikójú betegekkel RCT-ket publikáltak, 2003-2004-ben megjelentek a nagyobb (n>1000) követések eredményei is, ahol a stenosis hosszabb volt, és magasabb volt a DM-es (diabetes mellitus) betegek aránya. A TAXUS-IV (TAXUS EXPRESS2 stent vs. EXPRESS stent, Boston Scientific) vizsgálatban [10] 1314 beteg bevonására került sor. 10-28 mm hosszú (átlag: 13,4 mm) szûkületeket tágítottak 2,5-3,75 mm átmérôjû éren (átlag: 2,75 mm), a betegek közt a diabetes-mellitus elôfordulása 24,2% volt. Többféle megfigyelt restenosis kategóriában közöltek eredményeket 12 hónap után. A DES vs. BMS TLR érték 4,4% vs. 15,1% (RR: 0,27; 95% konfidencia intervallum CI: 0,18-0,41, p<0,0001), az angiográfiával megfigyelt alcsoportban a restenosis 5,7% vs. 18,4%. A TLR legerôteljesebb meghatározóinak a szerzôk a stent típust, a lesio hosszát, a nemet és a megelôzô MI-t találták. A fô nem-kívánt kardiális hatások közül a halálozásban, a MI-ban és a stent trombózisban a két csoport hasonló volt, míg a szükséges re-intervenciók aránya kisebb a DES csoportban. A sirolimus kibocsátó stent vs. hagyományos stent (CYPHER vs. Bx Velocity, Cordis) klinikai sikerességét 1058 betegen elemezte a SIRIUS vizsgálat, ahol a kezelt stenosis átlagosan 14,4 mm hosszú volt, 2,80 mm átmérôjû éren, és a beválogatott betegek 26% szenvedett diabetesben. A TLR 4,9% vs. 20,0%, (p<0,001) 12 hónapos követéssel, ahol a tágításhoz átlagosan 1,4 stentet használtak betegenként és így az átlagos stentelt hossz 21,4 mm, ami a lesiohoz képest 1,6-szeres lefedést jelent [11]. Az angiográfiás ellenôrzés során a stenten belüli szûkület sokkal kisebb volt a sirolimus stent esetén, mint a hagyományos stenttel (3,2% vs. 35,4%). A MACE elôfordulása szintén kedvezôbb a SES (sirolimus-eluting stents) alkalmazásával (8,3% vs. 22,3%), amit ebben a vizsgálatban is elsôsorban a szükséges revaszkularizáció csökkenése határoz meg. A TLR elôfordulását leginkább a stent típus, a teljes stent-hossz, a beavatkozást követô minimum ér-átmérô, a diabetes fennállása (Odds Ratio esélyhányados, OR: 1,74, p=0,007), korábbi CABG és súlyosabb kardiovaszkuláris állapot (III vagy IV osztály a Kanadai Kardiovaszkuláris Társaság szerint) határozta meg (4. táblázat). 5. táblázat DES vizsgálatok TLR eredményeinek meta-analízise A DES VS. BMS HATÁSOSSÁGÁNAK VIZSGÁLATA META-ANALÍZISEK ALAPJÁN A DES-ek vs. a BMS-ek hatásosságát elemzô vizsgálatok meta-analíziseit közölte több vezetô szakmai folyóirat is, melyek mindegyike megerôsítette a gyógyszerkibocsátó stentek elônyét a tágított érszakasz átmérôjének megtartásában, keresztmetszetének kisebb csökkenésében (5. táblázat). Katritsis szerint 10 RCT 5066 betegének 6-12 hónapos megfigyelése alapján a DES használata biztonságos, hiszen nem emelkedett a halálozások és a MI gyakorisága, valamint nem szignifikáns az eltérés a stent-trombózis elôfordulásában sem, bár az egyes vizsgálatok eredményei elég heterogének [12]. A szerzôk az egyes hatóanyagok szerint összesítették a megfigyeléseket, és az elemzést a paclitaxel polimerizált formájával végezték. Egyéb alcsoportokat nem képeztek a meta-analízis során. Indolfi 3860 beteg (8 RCT) adatainak analízise alapján azt találta, hogy a paclitaxel vagy sirolimus kibocsátó stentek klinikai hatásossága jobb, mint a hagyományos stenteké, azonban meg kell jegyezni, hogy ezek a vizsgálatok több paraméterben is különböznek (pl: után-követés tartama, érátmérô, lézió-hossz, komparator eszköz stb.), így az összesítés eredménye bizonyos fenntartásokkal fogadható el [13]. A DES kezeléssel a BMS-ekhez képest a relatív kockázat 0,30 (95% CI: 0,22-0,40) a TVR bekövetkezésében, míg a CABG esetén ugyanez 0,54 (95% CI: 0,32-0,89). Az összesítésben külön elemezték a trombózis gyakoriságát, ami szintén nem emelkedett a gyógyszer-kibocsátó stentekkel RR: 0,70 (95% CI: 0,30-1,63) (6. táblázat). 4. táblázat DES vizsgálatok betegeinek fôbb paraméterei és a fôbb kimenetelek 6. táblázat Fô nem kívánatos kimenetelek DES RCT-k meta-analízise alapján IME V. ÉVFOLYAM 3. SZÁM 2006. ÁPRILIS 35
13 RCT összesítése alapján (n= 4372), Shafiq szerint, a hagyományos stentekkel gyakoribb a fô nem-kívánatos kardiális események (OR 0,35; 95% CI 0,24-0,50), a restenosis (OR 0,27; 95% CI 0,15-0,47) elôfordulása, illetve nagyobb az érátmérô késôi csökkenése (közepes különbség 0,57 mm, 95% CI 0,49-0,68), mint a DES-ekkel [14]. A metaanalízis általánosíthatóságát jelentôsen csökkenti, hogy a polimerizált és nem-polimerizált paclitaxel, valamint a sirolimus stentek eredményeit egyesíti, noha a nem-polimerizált PES (paclitaxel-eluting stents) kiszorult a forgalomból. Az elmúlt néhány hónapban jelentek meg a különbözô gyógyszer-kibocsátó koronária stenteket (PES SES) közvetlen összehasonlító RCT vizsgálatok (mint pl.: [15], [16], [17], [18]), melyek eredményeinek bemutatása azonban egy következô tanulmány témáját jelentheti, ezért ezek ismertetésétôl jelen keretek között eltekintünk. különbözô betegkövetésekben rögzített események összehasonlítása, illetve azok eltérô definícióinak bemutatása teszi ki (pl.: MACE, klinikailag igazolt revaszkularizációk stb.). Megállapításuk szerint még nem kellôen tisztázott a DES kezelést kísérô stent-trombózis és a késôi restenosis gyakorisága, ami további hosszú-távú vizsgálatokat tesznek szükségessé (csak állatkísérletes modellek adatai álltak rendelkezésre ezekben a kérdésekben). Mindezek mellett részletes alcsoport elemzéseket készítettek az egyes kockázati csoportok szerint (7. táblázat), valamint az érintett szûkült erek száma alapján is, amelyekre különbözô gazdaságossági mutatókat is számítottak (költség-hatékonyság, növekményi költségek stb.). Mivel a megjelenés óta eltelt idôben sok új bizonyíték napvilágot látott a DES és BMS viszonylatában, valamint, mivel az NHS újabb elemzés kiadását tervezi (várhatóan 2006-ban) megállapításaik további ismertetésétôl itt eltekintünk [20]. KÖLTSÉGHATÉKONYSÁGI EREDMÉNYEK A továbbfejlesztett stentekkel elérhetô javulás intenzíven foglalkoztatja az egészségügyi döntéshozókat szerte a világban, az ausztrál HTA (Health Technology Assessment egészség-gazdaságtani elemzés) elemzésben (7 RCT adatait felhasználva, n= 2890) nem találtak szignifikáns eltérést a halálozás, a MI és a CABG gyakoriságában a DES és a BMS között [3]. Megerôsítették viszont, hogy a de-novo egyér betegeknél a cél-lesio revaszkularizáció gyakorisága a gyógyszerkibocsátó stentekkel sokkal kisebb (RR: 0,20-0,29). A különbözô rizikócsoportoknál esetlegesen eltérô hatásosság ellenôrzésére alcsoport analízist igyekeztek készíteni a szerzôk, diabeteses státusz, érátmérô és érhossz szerint, azonban a minta elemszáma nem tett lehetôvé szignifikáns statisztikai értékelést, ezért ehhez további vizsgálatokra van szükség. A technológia értékelés eredménye szerint a DES többlet költsége 620$ 632$ a BMS-hez képest, növekményi költség-hatékonysági rátája 3746$ 6117$ elkerült TLR-enként, míg elkerült MACE-nként 3955$ 6583$ 12 hónapra. Az adatokat kiegészítették az életminôség változásával (Quality Adjusted Life Year életminôséggel kiigazított életév, QALY, hasznosság 0,77 ismételt katéterezésnél, 0,85 eseménymentesen) is, s ez alapján számítottak az életminôséggel korrigált életévnyereség növekményi költségét, ami 46.829$ 76.467$ elkerült TLRenként. Az NHS (National Health Service, Egyesült Királyság, 2004. szeptember) számára készült rendszerezett áttekintés és gazdasági elemzés szerint a koronária DES alkalmazása akkor lehetne költség-hatékony, ha a gyógyszer-kibocsátó stentek ára jelentôsen csökkenne, a kimenetek javulnának, vagy csak a legmagasabb kockázatú betegeknél használnák [19]. A BMS és DES összehasonlítását a szerzôk a publikált RCT-k mellett (a tanulmány írásakor csak a TAXUS I és a RAVEL közölt eredményeket) konferencia absztraktokra, internetes forrásokra és gyártói adatokra támaszkodva készítették el. Az elemzés jelentôs részét a 7. táblázat A TLR-el korreláló független változók Kanadában készült gazdasági elemzés a gyógyszer-kibocsátó koronária stentek várható eredményeirôl (2004. szeptember) [21], melyben az egészségügyi hasznokat az elkerült re-intervenciók számában határozták meg az elemzôk (TVR: OR 0,26, 95% CI: 0,11-0,52). Elkerült MI-ban, vagy halálozásban nem volt eltérés a BMS-ekhez viszonyítva. Québecben a hagyományos stenttel végzett beavatkozások utáni ismételt revaszkularizációs rátákat az 1995 2000-ig terjedô idôszakra orvosi közigazgatási adatbázis alapján határozták meg (Med-Écho és RAMQ). Erre az idôszakra nézve, a kezdeti PCI-t 9 hónapon belül követô elsô újbóli intervenció átlagos rátája 12,8% (95% CI: 10,4 16,0). Ezen intervenciók számottevô része PCI volt (82%), a többi, koronária bypass beültetés (CABG) (18%). A gazdasági elemzés egyik nehézsége, hogy a DES-ek ára pontosan nem ismert, mert általában az intézmények szerzik be (pl.: tendereztetés), ezért a kanadai tanulmány is, a téma többi technológia elemzéséhez hasonlóan, csak listaárakkal számol. Quebec-ben a DES általános használata a BMS helyett szignifikáns egészségügyi többletfinanszírozással járna, még ha az elkerült revaszkularizációkból származó megtakarítások jelentôsek lennének is, így csak megfelelôen definiált magas-kockázatú betegeknél javasolják alkalmazását. A betegek adatai, klinikai paraméterei alapján becsülhetô a restenosis relatív kockázata, ami alapján kiválogatható a veszélyeztetettebb populáció, ahol a restenosis RR értéke az átlag legalább 2-3-szorosa (a diabetes önmagában már 1,53-szoros relatív kockázatot jelent, 8,9% vs. 13,0% ). Kanadában 20%-os DES penetráció mel- 36 IME V. ÉVFOLYAM 3. SZÁM 2006. ÁPRILIS
lett a 2,67 RR érték feletti betegek részesülnének ebben a technológiában, akiknél a 9 hónapra számított elkerült revaszkularizáció költsége 7200$, az adatbázis alapján tapasztalt PCI és CABG arányok mellett (2. ábra). A fedezeti költség, ahol a csökkent számú revaszkularizáción nyert megtakarítás teljesen ellensúlyozza a DES többletköltségét, a DES $1663 áron történô beszerzése jelentené a Quebec-i Egészségügyi és Szociális Minisztérium nézôpontjából. A minôséggel korrigált életévnyereség (QALY) költsége 96 523$ (a hasznossági értékeket pedig publikált eredményekbôl vették át), ahol a CABG hasznossági értéke: -0,07, a stentelés: -0,02, az anginás panaszok visszatérése: -0,013 QALY. A számításokba elkerült CABG eseményeket is beszámítottak, bár publikált RCT-k ezek csökkenésérôl nem számoltak be. Orvos szakértôk javaslata a gyógyszerkibocsátó stentek alkalmazására az összes stentelésen belül 20-40%, ami természetesen rontaná a technológia gazdaságossági mutatóit és jelentôsen megnövelné költségvetési hatását is. Az elemzés gyengesége, hogy nem veszi figyelembe az alternatív költségeket, illetve nem számol azokkal a betegekkel, akiket korábban csak mûtéttel tudtak kezelni, akik a DES-sel PCI segítségével is gyógyulhatnak, ami csökkenti az elemzés érvényességét. A kanadai technológia elemzô iroda gazdasági értékelést készített a gyógyszer-kibocsátó koronária stentekrôl (2005. február) [22], amiben a szerzôk egy döntési modellt fejlesztettek ki. A modellben a paclitaxel és a sirolimus DES valamint a hagyományos stenteket hasonlították össze, az egy elkerült cél-lesio revaszkularizációra (TLR) esô költség alapján. A modell szimulálta az egy éves erôforrás-felhasználást és a klinikai kimeneteleket azoknál a betegeknél, akik perkután koronária intervencióra kerültek és DES-t vagy hagyományos stentet kaptak. Az elemzés során 2 kulcsfontosságú vizsgálat (SIRIUS, TAXUS IV) és egy BMS vs. DES meta-analízis [23] eredményeire támaszkodtak. A modell klinikai vizsgálatok adatain és az akut koronária szindróma kezelésének általánosan elfogadott algoritmusain alapul. A gazdasági elemzés egy oktató, ellátó kórház (Sunnybrook and Women s College Health Science Centre) és Ontario tartomány szemszögébôl készült. A DES és a hagyományos stent teljes várható költségeit és kimeneteit inkrementális költség-hatékonysági elemzéssel hasonlították össze. A költségvetés-hatás elemzés megállapította, milyen hatása lenne mind a kórházi, mind a tartományi költségvetésre nézve a gyógyszerkibocsátó stenteknek, ha azok széles körben elterjednének. Több szcenáriót készítettek, beleértve azt az esetet, amikor csak a legmagasabb restenosis rizikójú csoportnál alkalmaznák a DES-t, illetve azt is, amikor az összes stent helyett DES használnának. A gyógyszer-kibocsátó stentek árának megállapítása ennél az elemzésnél is bizonytalanságot okozott, hiszen Kanadában is intézményi szinten zajlik az eszköz beszerzése, így azok pontos ára nem ismert, de a hagyományos stenthez képest mintegy négyszeresre tehetô (a számításokban mindkét DES-t 2400$-os, a BMS-t 608$-os áron vették figyelembe). A technológia alkalmazásával a 12 hónapra elkerült TLR-enként számított ICER (Incremental Cost Effectiveness Ratio növekményi költség-hatékonysági arány) 12527$-29048$ az ellátó szemszögébôl (paclitaxel: 26562$-29048$, sirolimus: 12527$-16600$), míg ez a tartomány nézôpontjából 11133$-27687$ (paclitaxel: 25202$-27687$, sirolimus: 11133$-15192$). Az egyértelmûen elfogadott küszöbérték hiányában azonban nem egyértelmû, hogy elkerült TLRenként mi számít elfogadható költség-hatékonyságnak. A tartomány valahol 10-15 ezer $ körül lehetséges (amennyiben 5000$ lenne az elkerült TLR-enként elfogadott növekményi költség, akkor a DES-ek ára 750$-al lehetne magasabb, mint a BMS-ek ára). Az elemzés korlátjaként a szerzôk elsô helyen a hosszú-távú klinikai kimenetek körüli bizonytalanságot említik, majd a költségeket illetô információhiányt, valamint, hogy az RCT-kben megfigyelt eredmények viszonya a mindennapi, rutin alkalmazáshoz ismeretlen. MEGBESZÉLÉS KÖVETKEZTETÉSEK A kardiovaszkuláris betegségek az Európai Unióban (25) vezetô népegészségügyi problémát jelentenek [24], melynek átlagos költsége egy átlag európai állampolgárra nézve 230EUR, a krónikus szívbetegség esetén ez 50EUR, aminek teljes terhe (társadalmi) 44 725 millió EUR. Az ezen a területen alkalmazott terápiás beavatkozások egyik fontos elemét jelentik a hagyományos és a gyógyszerkibocsátó koronária stentek (DES) alkalmazásával történô beavatkozások. Az áttekintett szakirodalom alapján elmondható, hogy a DES-ek jelentôsen csökkentik a fô elkerülendô (MACE) események elôfordulását, vagyis egészség-nyereséget és kapacitás-igény csökkenést eredményeznek a hagyományos stentekkel összehasonlításban, azonban költség-hatékonyságuk az egyes beteg-alcsoportoknál igen kifejezett eltéréseket mutat. Ezért a technológia rizikó csoportokra bontott gazdaságossági mutatóira támaszkodva hozható döntés a gyógyszer-kibocsátó koronária stentek alkalmazásáról. Az áttekintett szakirodalom alapján a gyógyszer-kibocsátó stentek klinikai hatásossága igen jó, költség-hatékonysága megfelelô, azonban a hazai körülmények várható eredményesség megítélése részletes adatgyûjtés és elemzés alapján lehetséges. A tanulmányunkban bemutatott klinikai vizsgálatok enyhe-közepes súlyosságú betegek körében szerzett tapasztalatokról számolnak be, de ezen betegkövetések tervezése, metodikájának kialakítása óta eltelt idôben a komparator technológiák (BMS) is sokat fejlôdtek. Az újabb ún. harmadik generációs stentekkel a szükséges reintervenciók aránya feltehetôleg már alacsonyabb, így azonban a várható növekményi hasznok kisebbek lehetnek, mint az eddig megjelent eredményekbôl számítható. Ez is megerôsíti, hogy a koronária DES-ek kívánatos penetrációjának megítéléséhez nem elégséges az RCT-k, HTA-k eredményeinek ismerete, hanem ezek kiegészítéseként részletes, hazai, valid regiszterrel gyûjtött adatokra is szükség van. Így válik tervezhetôvé, számíthatóvá a költségvetési korlátoknak megfelelô költség-hatékonyságú rizikócsoport definiálása. IME V. ÉVFOLYAM 3. SZÁM 2006. ÁPRILIS 37
IRODALOMJEGYZÉK [1] Danchin N, Urban P, De Benedetti E: Acute myocardial infarction, Clin Evid. 2004 Dec;(12):20-50. [2] Greenberg D, Cohen DJ: Examining the economic impact of restenosis: implications for the cost-effectiveness of an antiproliferative stent, Z Kardiol. 2002;91 Suppl 3:137-43. [3] Allen F, Marinovich L, Howard K és mtsai.: Drug-eluting stents, Assessment report, ref no. 30, Medical Services Advisory Committee (MSAC) November 2004. [4] Bhatia V, Bhatia R, Dhindsa M: Drug-eluting stents: New era and new concerns, Postgraduate Medical Journal, 2004; 80(939):13-18. [5] Gulácsi L, Májer I, Kárpáti K, és mtsai.: A coronaria stentek, különös tekintettel a Paclitaxel-Eluting Coronary Stent System szerepe a koszorúér megbetegedés terápiájában, Budapest 2005. http://hecon.unicorvinus.hu/download/publik_2/taxus_ hta_report_050808.pdf [6] de Feyter PJ, Serruys PW, Unger F, és mtsai.: Bypass surgery versus stenting for the treatment of multivessel disease in patients with unstable angina compared with stable angina, Circulation, 2002; 105: 2367-2372. [7] Eefting F, Nathoe H, van Dijk D, és mtsai.: Randomized comparison between stenting and offpump bypass surgery in patients referred for angioplasty, Circulation, 2003; 108: 2870-2876. [8] Legrand VMG, Serruys PW, Unger F, és mtsai.: Threeyear outcome after coronary stenting versus bypass surgery for the treatment of multivessel disease, Circulation, 2004; 109: 1114-1120. [9] Ardissino D, Cavallini C, Bramucci E, és mtsai.: Sirolimus-Eluting vs Uncoated Stents for Prevention of Restenosis in Small Coronary Arteries A Randomized Trial, JAMA. 2004;292:2727-2734. [10] Stone GW, Ellis SG, Cox DA, és mtsai., One-year clinical results with the slow-release, polymer-based, paclitaxel-eluting TAXUS stent: the TAXUS-IV trial, Circulation, 2004; 109(16): 1942-1947. [11] Holmes DR Jr, Leon MB, Moses JW, és mtsai.: Analysis of 1-year clinical outcomes in the SIRIUS trial: a randomized trial of a sirolimus-eluting stent versus a standard stent in patients at high risk for coronary restenosis, Circulation, 2004; 109(5): 634-640. [12] Katritsis DG, Karvouni E, Ioannidis JPA: Meta-Analysis Comparing Drug-Eluting Stents With Bare Metal Stents, Am J Cardiol 2005;95:640-643. [13] Indolfi C, Pavia M, Angelillo IF: Drug-Eluting Stents Versus Bare Metal Stents in Percutaneous Coronary Interventions (A Meta-Analysis), Am J Cardiol 2005;95:1146-1152. [14] Shafiq N, Malhotra S, Pandhi P, és mtsai.: A meta-analysis of clinical trials of paclitaxel- and sirolimus-eluting stents in patients with obstructive coronary artery disease, Br J Clin Pharmacol. 59: (1) 94-101. [15] Goy J, MD, Stauffer J, Siegenthaler M, és mtsai.: A Prospective Randomized Comparison Between Paclitaxel and Sirolimus Stents in the Real World of Interventional Cardiology The TAXi Trial, J Am Coll Cardiol 2005; 45:308-11. [16] Kastrati A, Mehilli J, von Beckerath N, és mtsai.: Sirolimus-Eluting Stent or Paclitaxel-Eluting Stent vs Balloon Angioplasty for Prevention of Recurrences in Patients With Coronary In-Stent Restenosis A Randomized Controlled Trial (ISAR-DESIRE), JAMA. 2005;293:165-171. [17] Morice M, Colombo A, Meier B, és mtsai.: Sirolimus- vs Paclitaxel-Eluting Stents in De Novo Coronary Artery Lesions The REALITY Trial: A Randomized Controlled Trial; JAMA. 2006; 295:895-904. [18] Kaiser C, Brunner-La Rocca H, Buser P, és mtsai.: Incremental cost-effectiveness of drug-eluting stents compared with a third-generation bare-metal stent in a realworld setting: randomised Basel Stent Kosten Effektivitäts Trial (BASKET), Lancet 2005; 366: 921-29. [19] Hill R, Bagust A, Bakhai A, és mtsai.: Coronary artery stents: a rapid systematic review and economic evaluation, Health Technology Assessment NHS R&D HTA Programme, September 2004. [20] NHS: Ischaemic heart disease coronary artery stents (review) 2006., http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=239915 [21] Brophy J,és Erickson L: An Economic Analysis of Drug Eluting Coronary Stents A Québec Perspective, Agence d évaluation des technologies et des modes d intervention en santé (AETMIS) September 2004. [22] Mittmann N, Brown A, Seung SJ, és mtsai.: Economic evaluation of drug eluting stents [Technology report no 53]. Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA); 2005. [23] Babapulle MN, Joseph L, Bélisle P, és mtsai.: A hierarchical Bayesian meta-analysis of randomised clinical trials of drug-eluting stents Lancet 2004; 364: 583-91. [24] Leal J, Luengo-Fernández R, Gray A, és mtsai.: Economic burden of cardiovascular diseases in the enlarged European Union, European Heart Journal 2006; doi:10.1093/eurheartj/ehi733 38 IME V. ÉVFOLYAM 3. SZÁM 2006. ÁPRILIS
A SZERZÔK BEMUTATÁSA Kárpáti Krisztián, gyógyszerész (SZOTE 1997.), közgazdász (BKAE 2004.), PhD. hallgató (SOTE), a Budapesti Corvinus Egyetem Közszolgálati Tanszékén az Egészséggazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport tagja. Kutatási területei: gyógyszer-technológia elemzés, egészség-gazdaságtani vizsgálatok. Dr. Horváth Iván egyetemi adjunktus, a Pécsi Tudományegyetem Szívgyógyászati Klinika Intervencionális Kardiológia osztályvezetôje. Dr. Ungi Imre 1980-ban szerzett általános orvosi diplomát a Szegedi Orvostudományi egyetemen. 1984-ben aneszteziológia és intenzív terápiából, 1990-ben belgyógyászatból, majd 1992-ben kardiológiából szerzett szakorvosi képesítést. 1996 óta a Szegedi Tudományegyetem Hemodinamikai Laboratóriumának vezetôje, 2003 óta osztályvezetô egyetemi adjunktus a Kardiológiai Központ Invazív Kardiológiai Osztályán. Jelenleg a Magyar Kardiológusok Társasága Intervenciós Kardiológiai Munkacsoportja alelnöke. Kutatási területei: az ischaemiás prekondicionálás klinikai vizsgálata, a koszorúér-keringés radiológiai és funkcionális vizsgálata. Dr. Fontos Géza 1993-ban a Semmelweis Orvostudományi egyetemen általános orvosi diplomát, 1999-ben radiológus szakorvosi képesítést szerzett. 1995-1996-ban Dijon-ban (Franciaország) a konvencionális és intervencionális radiológia, intervencionális kardiológia témakörben tanulmányokat folytatott. 2000-tôl a GOKI Hemodinamika részlegvezetôjének megbízott helyettese, 2005-tôl a Hemodinamika osztály megbízott vezetôje. Májer István, közgazdász (BKAE 2004.) PhD. hallgató a Budapesti Corvinus Egyetemen (Közgazdaságtudományi Kar), aminek Közszolgálati Tanszékén az Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport munkatársa. Kutatási területei: költség-hatékonysági elemzések, egészség-gazdaságtani modellezés. Dr. Gulácsi László, egyetemi docens a Budapesti Corvinus Egyetem Közszolgálati Tanszékén, ahol az Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport (HunHTA) vezetôje. Folytatás a 31. oldalról Az Európai Uniós közbeszerzési pályázat nyertese a Dräger Medical Magyarország Kft. lett, amely május végéig minden berendezést leszállít, s vállalta az új technológia betanítását is. A telepítések az Észak-alföldön kezdôdnek, s Nyugat-dunántúlon fejezôdnek be. Janecskó Mária, a szakmai kollégium elnöke elmondta, a szakma intenzíven részt vett az igények felmérésében, a beszerezni kívánt berendezések típusának meghatározásában. Tudatosan határozták meg igen magasan a mércét, az Európai Szakorvosi Szövetség által meghatározott normáknak megfelelôen, hiszen nem csak a mai, hanem a holnapi és holnaputáni gondokat is meg kívánták oldani. Vimláti László professzor, a tudományos társaság elnöke szerint a most beszerzett, igen értékes géppark biztosítja, hogy Magyarországon 8-10 év múlva is megfelelô színvonalú eszközpark áll majd rendelkezésre. A közbeszerzési pályázatot 13 termékcsoportra írták ki, de egyelôre megfelelô ajánlat hiányában csak nyolcban hirdettek eredményt. Egyebek mellett haemodinamikai monitorok és gyermek-aneszteziológiai állomások beszerzésére napokon belül újabb Európai Uniós ajánlati felhívást tesznek közzé. nal IME V. ÉVFOLYAM 3. SZÁM 2006. ÁPRILIS 39