ROTEM Analízis Akut véralvadási rendellenességek célzott kezelése

ROTEM Analízis Akut véralvadási rendellenességek célzott kezelése Andreas Calatzis 1, Michael Spannagl 2, Matthias Vorweg 3 Amplitude in mm (firmness) amplitúdó mm-ben (szilárdság); Time in min idő percben CT Clotting time alvadási idő; CFT Clot formation time alvadék kialakulási idő; MCF Maximum clot firmness max. alvadék szilárdság; ML Maximum lysis max. lízis Hemosztazeológiai és Transzfúziológiai Tanszék Egyetemi klinika, Ludwig-Maximilian Egyetem 2 Műtét menedzsment, Kölni Városi Kórházak GmbH Lektorálta: dr. Babik Barna 1

Bevezetés Ez az útmutató a ROTEM analízis alapjait, és ezek alkalmazását írja le akut vérzések kezelése során. Az akut vérzés kezelése összetett kihívás. Az ezen a területen történtek csekély része felel meg az evidencia alapú gyógyászat szigorú kritériumainak. A jelen tömör kivonatban szereplő ajánlások a szerzők tapasztalatain és azon központokkal folytatott tárgyalásokon alapulnak, amelyek a ROTEM rendszert a klinikai rutin keretében alkalmazzák. Ezen ajánlások azonban prospektív módon még nem kerültek megerősítésre. A véralvadási rendellenességek okai A véralvadási rendellenességeknek számos oka lehet (1. táblázat). A normál véralvadás fenntartását szolgáló szervek, mint máj, vese, csontvelő megbetegedéseihez kapcsolódó krónikus állapotokat vagy az örökletes betegségeket meg kell különböztetni a traumából, vér felhígulásából és aktuális kezelésből eredő gyorsabb lefolyású változatoktól. A következményes elváltozások hatnak a plazma véralvadási és fibrinolitikus tényezőire, valamint a thrombocytákra. A vérzéses szövődmények leggyakrabban sebészeti beavatkozások vagy traumák alatt illetve után fordulnak elő, azaz olyan helyzetekben, amikor a trauma vagy másodlagos elváltozások. (pl. vérhígulás miatt) növelik a beteg vérzéses kockázatát. Ilyen komplex véralvadási rendellenességek során a rutin paraméterek, mint PT, aptt, valamint a thrombocytaszám klinikai jelentősége meglehetősen csekély. Ez olyan laboratóriumi módszerek kifejlesztését kívánja meg, amelyek jobban tükrözik a véralvadás állapotát ezen komplex folyamatok alatt (2. táblázat). A. Calatzis, W. Schramm, M. Spannagl. Management of Bleeding in Surgery and Intensive Care. I. Scharrer / W. Schramm (Ed.), 31 st Hemophilia Symposium Hamburg 2000, Springer Verlag Berlin Heidelberg 2002. 2

Véralvadási rendszer elváltozásai: okok Megromlott máj funkció Vérképzés Vese funkció Örökletes véralvadási rendellenesség Trauma Vérveszteség Véralvadás elemeinek megfogyatkozása Sorvadás Infúziós oldatok Heparin Idegen felületek... Krónikus Akut Magába foglalja Koagulációs faktorok Thrombocyták Fibrinolysis változását 1. táblázat Trauma + alvadási zavar mint a vérzés oka Kórházba utalás Műtő Leggyakoribb vérzések Intenzív osztály Veleszületett rendellenesség Véralvadás farmakológiai gátlása Globális intra és posztoperatív véralvadási zavar Idő 2. táblázat 3

Heveny vérzés célzott kezelése Heveny vérzés ellátása során a különböző terápiás lehetőségek állnak az orvos rendelkezésére (3. táblázat). A nehézséget a megfelelő gyógykezelés megfelelő időben történő kiválasztása, valamint annak kiértékelése jelenti, hogy milyen mértékben, illetve milyen gyakorisággal kell alkalmazni az adott terápiás megoldást. Lényeges hangsúlyozni, hogy csak a helyes terápia állítja meg a vérzést. A betegnek nem lesz haszna abból, ha FFP (Fresh Frozen Plasma) transzfúziót kap, miközben tovább vérzik az alacsony thrombocytaszám vagy fokozott fibrinolysis miatt. A mindennapos klinikai rutinban gyakran alkalmaznak vak terápiát. Ez különböző gyógyszerek és vérkészítmények egymást követő beadását jelenti mindaddig, amíg a vérzés el nem áll. Ha a vérzés oka nem egyértelmű, szükségtelen gyógyszerek és vérkészítmények kerülnek bevitelre. Ezért felesleges költségek merülnek fel és a betegek ki vannak téve potenciálisan káros mellékhatású készítményeknek. TEG/ROTEM - Előzmények A thromboelasztográfiát H. Hartert professzor fejlesztette ki a II. világháború alatt Heidelbergben. Az 50-es és 60-as években tapasztalt meglehetősen széleskörű alkalmazást követően a TEG iránti érdeklődés a 70-es években csökkent. A 80-as évek a TEG reneszánszát hozta, különösen az Egyesült Államokban, az anesztézia során fellépő heveny vérzések kezelése miatt. A ROTEM rendszer a thromboelasztográfia továbbfejlesztéseként 1955-1997 között Münchenben alakítottak ki. A műszer négy, egyidejű meghatározásra szolgáló mérőcsatornából, egy automatikus elemzésre alkalmas beépített számítógépből, és egy interaktív vizsgálatra szolgáló elektronikus pipettából áll (1. ábra). Megjegyzés: A TEG kifejezést Hartert vezette be a thromboelasztográfiáról 1948-ban megjelent első publikációjában. Meglepő módon 1993-ban egy amerikai cég szerezte meg ezen kifejezésre vonatkozó védjegyet az USA-ban generikus orvosi kifejezésként 45 év használat után. A név globális egységessége érdekében a ROTEM rendszer gyártója (Tem Innovations GmbH, München) 2003-ban átnevezte a műszerét ROTEG -ről ROTEM -re és a tesztek ennek megfelelően változtak EXTEG -ről EXTEM -re, hasonlóképpen az INTEG -ről INTEM -re, stb. Ezáltal a TEM a thromboelasztometria rövidítése, és analóg a thromboelasztográfia kifejezéssel, és az alvadék szilárdságának görbékkel történő ábrázolásak felel meg. 4

Vérzés: terápiás lehetőségek DDAVP (Minirin ) (Deanimo-Delta-D- Arginine Vasopressin) Fibrinolysis elleni szerek Protamin heparin expozíció után Helyi/műtéti eljárás Vérkészítmények o thrombocyták o FFP o fibrinogen o PCC o FVIII/FIX/FXIII Rekombináns faktorok o rfviia o rfviii, rfix 3. táblázat mit, mennyit? mikor, meddig? Alapszabály, hogy csak a megfelelő terápia fogja megállítani a vérzést ROTEM Rendszer 4 csatorna egyidejű vizsgálatokhoz Elektronikus pipettázás teszi könnyebbé a berendezett, akkreditált laboratóriumokon kívüli használatot 1. ábra 5

A ROTEM rendszer vizsgálati módszere A ROTEM rendszerben a vérminta a küvettába kerül, amelybe egy hengeres csap, tű merül. A csap és a küvetta között 1 mm rés marad, amelyet a vér vagy a véralvadék tölt ki. A tűt rugó forgatja váltakozva jobbra és balra. Amíg a vér folyékony, ez a mozgás szabad. Amint a vér megalvad, az alvadék szilárdságának növekedésével egyre inkább korlátozódik a tű forgása. Ezért, a tű forgása fordítottan arányos az alvadék szilárdságával. Ennek kimutatása optikai úton történik. A műszerhez csatlakoztatott beépített számítógép kiszámítja a ROTEM görbét, valamint annak számszerű paramétereit (2. ábra). Ezzel ellentétben a Hartert szerinti TEG esetén a küvetta forog. A tű szabadon fel van függesztve egy vékony huzalra és nem mozog, amíg alvadék nem képződik. A tű ezen szabad felfüggesztése miatt a Hartert szerinti TEG meglehetősen érzékeny a rezgésre és mechanikai rázkódásra. A ROTEM analízis mechanikai mérési elve miatt vér vagy plazma hasonlóképpen elemezhető. Ez előnyös az ellátás helyén történő alkalmazáshoz, mivel a minta centrifugálása elhagyható. A ROTEM elemzés paraméterei A méréstechnikai hagyományok miatt a görbe rajzolata kétoldalas, mm-ben kifejezve (3. ábra). CT CFT MCF ML Clotting time (alvadási idő): A mérés indításától az alvadás kezdetéig eltelt idő; alvadás kezdete, thrombin kialakulás, alvadék polimerizáció kezdete Clot formation time (alvadék kialakulási idő): Az alvadás kezdetétől a 20 mm-es alvadék szilárdság kimutatásáig terjedő idő; fibrin polimerizáció, az alvadék thrombocytákkal és FXIII-al történő stabilizálása Maximum clot firmness (maximális alvadék szilárdság): Az alvadék szilárdsága; az alvadék növekvő stabilizálása polimerizált fibrin, thrombocyták, valamint FXIII segítségével Maximum lysis (maximális lízis): Az alvadék szilárdságának csökkenése az MCF után, az MCF-hez viszonyítva; az alvadék stabilitása (ML<15%) vagy fibrinolysis (>15% 1 órán belül) 6

ROTEM mérési módszer oscillating axis = oszcilláló tengely (+- 4,75º); mirror = tükör; LED light source = LED fényforrás; counterforce spring = ellensúlyozó rugó; detector = detektor; ball bearing = golyóscsapágy; data processor = adatfeldolgozó sensor pin = érzékelő csap, tű; cuvette + sample = küvetta + minta; temperature controlled cuvette holder = szabályozott hőmérsékletű küvetta tartó; clot formation = alvadék kialakulás 2. ábra Paraméterek és skálázás 7

3. ábra 8

ROTEM tesztek (4. ábra) A múltban a thromboelasztogram elemzése frissen levett vérrel történt bármilyen citrát/kalcium és bármilyen aktiváló anyag hozzáadása nélkül. A mérések ezért, nagyon időigényesek (45-60 perc) és meglehetősen egysíkúak voltak. A ROTEM rendszernél általában aktivált meghatározásokat alkalmaznak. A laboratóriumi véralvadás elemzéshez hasonlóan különböző aktiváló anyagokat vagy gátlószereket adagolnak a mintához a véralvadás különböző folyamatainak, lépéseinek reprezentálása érdekében. Az elemzéshez általában citrátos vért használnak. EXTEM esetén a véralvadást kis mennyiségű szöveti thromboplastin (szöveti faktor) aktiválja. Ez jellemzően 70 másodpercen belül a véralvadás kialakulásának megindulásához vezet. Ezért, a véralvadék kialakulása 10 percen belül értékelhető. INTEM esetén a véralvadás aktiválása a kontakt fázison keresztül történik (mint aptt és ACT esetén). Az INTEM ezért érzékeny a intrinsic rendszer faktor-elégtelenségeire (pl. FVIII) és a mintában heparin jelenlétére. FIBTEM esetén a véralvadás aktiválása az EXTEM-hez hasonlóan történik. Cytochalasin D hozzáadásával a thrombocytákat blokkolni lehet. A kialakuló alvadék ennélfogva csak a fibrin kialakulásától és a fibrin polimerizációtól függ. APTEM esetén a véralvadás aktiválása szintén az EXTEM-hez hasonlóan történik. A reagenshez aprotinin hozzáadásával a fibrinolitikus folyamatok in vitro blokkolhatóak. Az EXTEM és APTEM összehasonlítása lehetővé teszi a fibrinolysis gyors kimutatását. Ezen kívül, az APTEM lehetővé teszi annak felmérését is, hogy egy antifibrinolitikus terápia magában normalizálhatja-e a véralvadást vagy további terápiás lépések megtételére van szükség (pl. fibrinogén adagolása). HEPTEM esetén a véralvadás aktiválása az INTEM-hez hasonlóan történik. A heparinase reagenshez történő adagolása gyengíti a mintában jelenlévő heparint, és ezáltal lehetővé teszi a ROTEM elemzést heparinozott mintákban. 9

ROTEM tesztek EXTEM: A véralvadék kialakulásának aktiválása thromboplastin (szöveti faktor) segítségével. Faktorok VII, X, V, II, I, thrombocyták, fibrinolysis értékelése. INTEM: A véralvadék kialakulásának aktiválása a kontakt fázison keresztül. Faktorok XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I, thrombocyták, fibrinolysis értékelése. FIBTEM: Aktiválás az EXTEM-hez hasonlóan, cytochalasin D hozzáadásával (mely thrombocyta gátló anyag). FIBTEM esetén a fibrinogen szint és a fibrin polimerizáció értékelhető funkcionális módon. APTEM: Az aktiválás az EXTEM-hez hasonló, aprotinin hozzáadásával (mely fibrinolysis gátló). Az APTEM és EXTEM összehasonlításával a hyperfibrinolysis ismerhető fel 10-20 percen belül. 10

HEPTEM: Az aktiválás az INTEM-hez hasonló, heparinase hozzáadásával. A heparinase gyengíti a heparint. A HEPTEM eredmények INTEM-mel történő összehasonlításakor a heparinhoz köthető véralvadási zavarok specifikusan kimutathatók. 4. ábra 11

Elvárt értékek A negyedik táblázat a tipikus ROTEM értékek mutatja, amelyek véralvadási rendellenességekkel nem rendelkező, egészséges betegek elemzésekor kaphatók. A vizsgált populációtól függően ezen értékek változhatnak (pl. egészséges fiatal személyek vizsgálatakor alacsonyabb MCF értékek jelentkeznek). Ezért ajánlott a ROTEM bevezetésekor néhány, patológiai tünetek nélküli beteg elemzése a vonatkozó helyi referencia tartomány kialakítása érdekében. A HEPTEM/APTEM/FIBTEM értelmezése HEPTEM és APTEM esetén az INTEM-mel illetve EXTEM-mel történő összehasonlítás fontos az értelmezés szempontjából. Az alvadási időnek a HEPTEM-ben INTEM-hez képest történő rövidülése a heparin hatást mutatja. A TEMogram orsó formája EXTEM, INTEM vagy FIBTEM vizsgálatoknál fibrinolysisre utal. A TEMogram normál állapotba történő visszatérése APTEM vizsgálatnál a fibrinolysist erősíti meg, és lehetővé teszi a beteg véralvadék-minőségének megítélését az esetleges túlzott fibrinolitikus kezelés után. A csökkentett MCF FIBTEM estén csökkentett fibrinogen szintet és/vagy alvadék polimerizációs tiltást jelez. Gyakran találhatók különbségek a FIBTEM és a laboratóriumi fibrinogen meghatározás között, mivel a FIBTEM sokkal érzékenyebb az alvadék polimerizációs rendellenességekre a hagyományos laboratóriumi vizsgálatokhoz képest. A ROTEM eredmények besorolása Az ötödik táblázat mutatja a klinikai tapasztalatainkon alapuló ROTEM eredmények tájékoztató besorolását. A beteg állapotától és az esetleges társbetegségeitől függően különböző célcsoportok határozhatók meg a MCF és CFT szempontjából. Műtét során jellemzően legalább 40 mm MCF értéket és maximum 300 s CFT értéket célzunk meg. Tartósan vérző helyzetekben a ROTEM eredmények majdnem normalizálása a cél. A túlzott fibrinolysis (az alvadék in vitro lízise) mindig patologiás és antifibrinolitikus gyógyszerrel kezelhető. Ugyanakkor, a túlzott fibrinolysis önkorlátozó folyamat lehet, amelyet megelőző terápia nélkül, ismételt meghatározással lehet ellenőrizni. 12

Referencia tartományok (Lang et al 2006) CT CFT MCF ML Alvadási idő (s) Alvadék kialakulási idő (s) Max. alvadék szilárdság (mm) Max. lízis (MCF %) EXTEM 38-79 34-159 50-72 <15 INTEM 100-240 30-110 50-72 <15 HEPTEM HEPTEM esetén az INTEM-hez képest lényegesen lerövidült CT heparin hatásra utal. APTEM APTEM-nél az EXTEM-hez képest javuló alvadás (CFT rövidülése, magasabb MCF) fibrinolysist jelez. 9-25 MCF < 9 mm csökkent fibrinogen szint vagy károsodott polimerizáció. Terápia: fibrinogen infúzió (vagy nagyobb mennyiségű FFP). FIBTEM 4.táblázat MCF > 25 mm, fokozott fibrinogen szint. Ez normál alvadék képződéshez vezethet EXTEM vagy INTEM esetében csökkent thrombocytaszám ellenére is. INTEM/EXTEM eredmények Klinikai értelmezés MCF MCF > 72 mm: fokozott véralvadási tartalék MCF 50 72 mm: normál tartomány MCF 46 49 mm: általában nem gyengült véralvadás csökkent tartalékkal MCF 40 45 mm: vérzési kockázat MCF 30 39 mm: magas vérzési kockázat MCF < 30 mm: általában nem hatékony véralvadás CFT CFT 34 159 s: normál tartomány CFT 160 220 s: általában nem gyengült véralvadás csökkent tartalékkal CFT 221 300 s: vérzési kockázat CFT 301 400 s: magas vérzési kockázat CFT > 400 s: általában nem hatékony véralvadás FibrinolysisAz alvadék lysise 20 percen belül (heves lysis): általában akut vérzés Az alvadék lysise 20 40 percen belül: magas vérzési kockázat Az alvadék lysise 40 percnél később: gyakran klinikailag jelentéktelen, azonban heveny lysist felvethet 5. táblázat 13

A ROTEM elemzés kiértékelése A ROTEM elemzés a teljes véralvadási folyamatra kiterjed, az első fibrin szálak kialakulásától az alvadék maximális szilárdságának eléréséig, és a lysis megjelenéséig. A ROTEM elemzés értékelése az időtengely mentén történik (balról jobbra): a hosszú alvadási idő a véralvadás károsodott aktiválódását jelzi. Okként a faktor elégtelenséget vagy a heparin hatást kell figyelembe venni. Az INTEM és HEPTEM összehasonlítása a heparin hatás specifikus kimutatását teszi lehetővé. A rendellenes alvadék képződést a megnyúlt alvadék kialakulási idő (CFT) és/vagy a csökkent alvadék szilárdság (MCF) jelzi. A CFT-t az alvadék polimerizációs rendellenesség erősebben befolyásolja, mint az MCF-et. A meghosszabbodott CFT egyidejű normál MCF mellett ezért polimerizációs rendellenességet jelez, ezzel szemben a csökkent MCF normál CFT mellett inkább jelzi az alvadáshoz szükséges szubsztrátok anyag (fibrinogen és/vagy thrombocyta) elégtelenségét. A fibrinolysist az alvadék lízise (ML > 15%) vagy a jobb alvadék kialakulás (rövidebb CFT, nagyobb MCF) mutatja ki APTEM-nél az EXTEM-hez képest. Számos központ alkalmazza már erős vérzésnél a CT lerövidűlése APTEM-nél az EXTEM-hez képest, az antifibrinolitikus kezelés indikációjaként (5. ábra). Korlátok A ROTEM elemzés értelmezése során fontos tudni és figyelembe venni a módszer korlátait. A ROTEM nem érzékeny olyan thrombocyta gátlók hatására, mint az Aspirin, clopidogrel és Reopro (csak supra-terápiás adagokban). Hasonlóképpen, a von Willebrand faktor hatása sem kerül kimutatásra. Ezen kívül, a normál ROTEM elemzés nem zárja ki az Orgaran, pentasaccharide, kis molekulasúlyú heparin, valamint szájon át szedhető véralvadásgátlók, mint Warfarin hatását. Ezen tényezők elemzéséhez más diagnosztikai teszteket kell végezni (6. táblázat). 14

ROTEM : kimutatás és terápia Véralvadás aktiválása Protamin, FFP vagy PPSB Differenciálás HEPTEM-mel Alvadék kialakulás Thrombocyta és/vagy fibrinogen/ffp infúzió Differenciálás FIBTEM-mel Fibrinolysis Anti-fibrinolitikus kezelés Gyorsabb kimutatás az APTEM- EXTEM kombinációval 5. ábra Korlátok Thrombocyta gátlók: Nincs aspirin kimutatás Nincs clopidogrel/plavix kimutatás Nincs von Willebrand szindróma kimutatás Csekély érzékenység a Reopro -ra Véralvadás gátlók: Csekély érzékenység a kis molekula súlyú heparinra, Orgaran -ra és a pentasaccharide-ra Csekély érzékenység a szájon át szedhető alvadás-gátlókra (Kumarin, Warfarin, stb.) Következtetés: 1. Szükség esetén más módszerekkel kell kombinálni 2. Tekintetbe kell venni az értelmezésre vonatkozó korlátokat 6.táblázat 15

A ROTEM elemzés végrehajtása Mint minden diagnosztikai tesztnél, a pontos, előzetes elemzés és a vizsgálat pontos végrehajtása lényeges az értékelhető, valóságos eredmények szempontjából. Mivel a ROTEM közvetlenül citrált vérrel működik, különleges minta-előkészítés nem szükséges. A pontos mintavételezés az alábbiakat jelenti: a minta-edény teljes feltöltése (a megfelelő citrát-vér arány biztosítása érdekében); annak biztosítása, hogy katéterekből történő mintavételezéskor heparinnal vagy más alvadás-gátlóval történő szennyeződés nem fordul elő; valamint a haemolysis elkerülése a mintavételezés során (a túlzott pangás elkerülése kellően nagy átmérőjű tű használatával). Mi jellemzően a mintának a mintavételtől számított 2 órán belüli elemzését célozzuk meg (szükség esetén ez négy óra is lehet). Általában lehetséges csőposta rendszerrel szállított minták elemzése is. Óvatosságból azonban ezt verifikálni kell (külön választva a csővel és nem csővel szállított mintákat, illetve azok elemzését). A ROTEM elemzés során elvégzendő lépések a 6. ábrán láthatók. A teszt általában egyszerű, még különösebb laboratóriumi tapasztalattal nem rendelkező munkatársak számára is. Mindazonáltal, bizonyos megismerési és betanulási időre szükség van. Az elemzés pontos végrehajtásán kívül mint minden laboratóriumi vizsgálatnál fontos az elfogadhatósági ellenőrzés. Szabálytalan vagy rendellenes jellemzőket mutató méréseket (pl. az alvadék szilárdságának meredek emelkedése vagy csökkenése, zajos görbék vagy az alvadék kialakulásának 20 másodpercnél hamarabb történő beindulása) meg kell ismételni. Folyadékok pipettázása során optikai úton kell ellenőrizni, hogy a folyadék valóban felszívásra került-e. Tipikus hibaforrás, hogy a pipetta hegye nem merül be a folyadékba. A kontroll anyagok rendszeres átvizsgálása lehetővé teszi a műszer és a reagensek megfelelő működésének ellenőrzését. 16

Teszt végrehajtása 1. Helyezze fel megfelelően a tűt 2. Helyezze be az edényt és állítsa be az MC rúddal 3. Válassza ki a tesztet 4. A pipettázás lépései a képernyőn szerepelnek 5. A reagensek és a vér pipettázása 6. Helyezze az edénytartót mérési helyzetbe a reagensek és a minta összekeverése után 7. A TEMogramok és a numerikus paraméterek megjelenése a képernyőn 6. ábra 8. Az elhasznált edény és csap megsemmisítése 17

A ROTEM elemzés értelmezése: példák A következő három dupla oldal mindegyikén három jellemző ROTEM teszt kombináció kerül bemutatásra. Az ábrák pontosan úgy jelennek meg, mint a ROTEM rendszer képernyőjén. Mindegyik mérésnél látható az adott teszt neve a paraméterek felett. Minden esetben az ábrák egy mintának 1-4 mérését képviselik. A méréseknél nem szerepelnek megjegyzések a jobb oldalon. Ez lehetővé teszi az olvasó számára a saját értelmezésének megfogalmazását. 1. Minta Normál alvadás a ROTEM vizsgálattal. Az EXTEM és INTEM normál alvadási aktivitást mutat (normál CT), az alvadék kialakulása normális (normál CFT és MCF), és az alvadék stabil (nincs lízis és nincs jobb alvadék kialakulás az APTEM-mel az EXTEM-hez képest). A FIBTEM normál fibrin alvadékot mutat. Amennyiben a beteg klinikai vérzést mutat, a következő lehetséges okokat kell figyelembe venni: sebészi vérzés, Warfarin terápia (csekély EXTEM érzékenység), Aspirin, clopidogrel terápia, von Willebrand szindróma (ezekre a gyógyszerekre illetve állapotokra a ROTEM csekély érzékenységet mutat), valamint mérési hibák (pl. mintakeveredés) (7. ábra). 2. Minta Erősen megnyúlt alvadék kialakulási idő (CFT), erősen csökkent alvadék szilárdság (MCF), EXTEM-nél és az INTEM erősen csökkent véralvadási kapacitást mutat. FIBTEM-nél a nulla vonal (nincs alvadás) erősen lecsökkent fibrinogen szintet és/vagy fibrin polimerizációs zavart jelez. Az elsődleges kezelésnek nagy dózisú fibrinogen koncentrátum (2-6 g) vagy cryoprecipitate, vagy nagyobb mennyiségű FFP (5-15 egység) bevitele kell irányulni. Erős vérzés esetén meg kell fontolni thrombocyta transzfúzió egyidejű alkalmazását is (7. ábra). 3. Minta: Fibrinolysis (az alvadék lízise EXTEM, INTEM és FIBTEM esetén) MCF éppen még elfogadható értéke mellett (MCF = 47 mm APTEM-nél). Jó fibrin alvadék FIBTEM-nél. A gyógyszeres terápia anti-fibrinolitikum. Továbbra is fennálló vérzés esetén thrombocyta bevitele javasolható (az alvadék kialakulásának módosításához) (7. ábra). 18

ROTEM konstelláció: 1 ROTEM konstelláció: 2 ROTEM konstelláció: 3 7. ábra 19

4. Minta Az alvadék-szilárdság elfogadhatóságának határesete INTEM és EXTEM esetén. Túlzott fibrinolysis nem igazolható. Normál fibrin alvadék FIBTEM-nél. Az összehasonlítható eredmények időnként klinikai vérzéssel párosulnak, más esetekben ez nem tapasztalható. Az alvadék kialakulásának javításához az elsődleges terápia a thrombocyták adagolása lehet. Minden esetben a beteg jellemzően csak csekély tartalékkal rendelkezik további vérhígítás során. A helyzettől függően (várható-e további műtéti vérveszteség vagy nem) az alvadás korrekciója elképzelhető akut vérzés előfordulása nélkül is (8. ábra). 5. Minta: épp rendellenes/még normális alvadék kialakulás EXTEM és INTEM esetén (a vizsgált referencia népességtől függően). A relatíve magas alvadék szilárdság FIBTEM esetén (MCF = 37 mm) normál véralvadáshoz vezethet akkor is, ha a thrombocytaszám alacsony. Ezért, ilyen helyzetben vérkép vizsgálatot kell végezni (a thrombocytaszám közvetlen meghatározásához) és az alvadást a további vérhígítás során kontroll alatt kell tartani. A magas fibrinogen szintű betegek általában jobban tolerálják a csökkent thrombocytaszámot, mint a normál, vagy csökkent fibrinogen szinttel rendelkező betegek. Mindenesetre, célszerű ilyen helyzetekben a vérképet figyelembe venni (8. ábra). 6. Minta: kombinált véralvadási rendellenesség. Látunk hyperfibrinolysist (az alvadék lízise EXTEM és INTEM esetén), meghosszabbodott CT-t INTEM esetén (heparin hatás), erősen lecsökkent alvadék szilárdságot APTEM esetén (az alvadék kialakulás zavarát jelzi a fibrinolysisen felül), valamint nulla vonalat (tehát nincs alvadás) FIBTEM esetén (csökkent fibrinogen és/vagy polimerizációs rendellenesség). Az eredmény nem felel meg klinikailag normál véralvadásnak és gyors, összetett kezelést igényel: antifibrinolitikus gyógyszer a hyperfibrinolysis kezelésére, fibrinogen vagy FFP (nagyobb mennyiség) az alvadék kialakulás javításához. Ilyen elégtelen alvadékképződés esetén egyidejűleg thrombocyta bevitele is javasolható. (Azonban az is lehetséges, hogy először fibrinogen vagy FFP kerül adagolásra, és ezután történik az alvadék képződés ellenőrzése.) (8. ábra) 20

ROTEM konstelláció: 4 ROTEM konstelláció: 5 ROTEM konstelláció: 6 (8. ábra) 21

7. Minta: HEPTEM segítségével korrigált heparin kimutatása (erős az elnyújtott CT INTEM-ben). Ilyen helyzetben lehet várni (a heparinnak rövid az élettartama) vagy semlegesíteni lehet a heparint protamin segítségével (heveny vérzés során). Mint HEPTEMben látható, az alvadék szilárdsága csökken, de még mindig az elfogadható tartományon belül van. Ezért, általában először semlegesíteni kell a heparint, majd megnézni, hogy a vérzés megáll-e. Ha a vérzés folytatódik, FFP, fibrinogen vagy thrombocyta bevitele lehet szükséges (9. ábra). 8. Minta: Hibás mérés. Ilyen hiba akkor fordulhat elő, ha a tű felhelyezése a tengelyen nem megfelelő, illetve nem teljes, vagy ha a mérőedény nincs megfelelően behelyezve az edénytartóba. Az edény és a tű egymással érintkezik, amikor az edénytartó a helyére kerül. Hibaüzenet jelenik meg, a mérést le kell állítani, és újra kell indítani (9. ábra). 9. Minta: Hibás mérés. Az MCF elérése után az alvadékszilárdság tovább nő egy bizonyos idő elteltével. A minta kiszáradását jelző hibaüzenet jelenik meg. Hibásan magas MCF értéket eredményez. Ilyen esetben ellenőrizni kell, hogy az edénytartó nem szennyezette annak felső felületén, illetve a műszer alsó oldalán lévő területeket meg kell tisztítani. Ehhez nedves ruhát kell használni és nem szabad sprayt alkalmazni a műszeren, mivel ez a golyóscsapágy károsodásához vezethet. Amennyiben nincs szennyeződés, az edénytartó vagy annak műanyag füle sérülhetett meg, és ilyenkor cserélni kell (9. ábra). Megjegyzés: laboratóriumi eredmények minden terápiás döntésnek csak egy megközelítésére vonatkoznak. Mindig figyelembe veendő az adott helyzet (vérzés igen nem), az eredmények elfogadhatósága/valószínűsége, a beteg kórtörténete, a társbetegségek, valamint a várt (műtéti) helyzet. Szükség esetén további laboratóriumi tesztek végezhetők (PT, antithrombin, d-dimer, thrombocyta funkció tesztek, vérkép). 22

ROTEM konstelláció: 7 ROTEM konstelláció: 8 ROTEM konstelláció: 9 9. ábra 23

Klinikai esetek: A 10. ábrán a ROTEM elemzésre vonatkozó klinikai esetek kerülnek bemutatásra. 1. Eset: A jobb oldalon 3 véralvadásos eset kerül bemutatásra többszörös trauma kezelése közben. Az első tesztidőpont fibrinolysist mutat EXTEM-ben és INTEM-ben. APTEM-ben nem jelentkezik lízis a reagenshez hozzáadott aprotinin miatt. APTEM-ben rendellenes, de még elfogadható alvadék szilárdságot láthatunk. A terápiás következtetés antifibrinolitikus gyógyszer adagolása volt. A második tesztidőpont az antifibrinolitikus gyógyszer adagolásának terápiás sikerét mutatja (további lízis nem mutatható ki). Mindazonáltal, erősen lecsökkent alvadék szilárdságot (MCF), valamint erősen elnyújtott alvadék kialakulási időt (CFT) láthatunk, amely thrombocyta és FFP adagolásra vonatkozó indikációt képezett. A harmadik tesztidőpont normál, teljes véralvadás irányába mutat a műtéti beavatkozás vége felé. 24

ROTEM -elemzés többszörös trauma kezelése során 9:45: Fibrinolysis: Terápiás következmény: Antifibrinolitikus gyógyszer 10:20: csökkent alvadék szilárdság: Következmény: thrombocyta és FFP adagolás 12:23: Normál teljesvér alvadás 10.ábra 25

2. Eset: A 11. ábra példája a ROTEM -mel végrehajtott terápia kontrollt mutat be olyan helyzetben, amelyben kezdetben a terápiát a rutin laboratórium határozta meg. Köszönetet mondunk Dr. Georg Pfanner konziliárius altatóorvosnak (Department of Anaesthesia and Clinical Care of the Academic Teaching Hospital, Feldkirch, Ausztria, /georg.pfanner@lkhf.at/) ezen eset rögzítéséért és rendelkezésünkre bocsátásáért. A helyzet: A beteg többszörös traumával kerül kórházba. A betegnél már jelentős vérhígítás történt (4 liter infúzió). A kezdeti laboratóriumi eredmények elnyújtott PT értéket (faktor elégtelenség), alacsony fibrinogent, alacsony antithrombint és thrombocytaszámot mutatnak (101.000/µl). Ezen eredmények alapján fibrinogen, PCC és antithrombin bevitele történt. Az erősen emelkedett D-dimer eredmény miatt felmerült az antifibrinolitikus terápia kérdése. A tartósan fennálló vérzés miatt ROTEM kontroll történt. Az eredmények erősen rendellenes alvadék kialakulást mutatnak (az alvadék szilárdság csökkent, az alvadék kialakulás ideje pedig hosszabbodott) a kezdeti terápia ellenére. A kezdetben elfogadható thrombocytaszám ellenére nincs kielégítő teljes véralvadás. A fibrinogen, thrombocyta és PCC terápia után a haemostasis egyértelmű klinikai javulása volt megállapítható, ROTEM-mel igazolható normalizált teljes véralvadással. 26

Kiindulási helyzet: Többszörös trauma GCS 3, feltételezett mellkasi trauma, medencetörés Súlyos vérzés az orrból, szájból, több seb a nyakon Infúziós terápia: HES 1000 ml, krisztalloid oldal 3500 ml Laboratóriumi eredmények a kórházban (érkezés után 65 perccel): TP 40%, aptt 55,8 s, fibrinogen 0,87 g/l, AT 49%, d-dimer 39,7, thrombocyta 101.000/mµ Értékelés: csökkent fibrinogen szint, faktorszintek alacsonyak, anti-thrombin alacsony, (PT-hez hasonló), thrombocytaszám még kielégítő. Fibrinolysis gyanítható (nagyon magas d-dimer). Kezdeti terápia: 3 g fibrinogen (haemocomplettan), 4000 egység PPSB, 3000 egység antithrombin Terápia kielégítő? Antifibrinolitikus terápia szükséges? 1. Terápia kontroll: A teljes véralvadás erős rendellenességet mutat a kezdeti terápia ellenére. A thrombocyták blokkolása után (FIBTEM) gyenge fibrin alvadék figyelhető meg. Az erősen emelkedett d-dimerek ellenére túlzott fibrinolysisnek nincs jele (APTEM = EXTEM). 3 g fibrinogen, 1 thrombocyta koncentrátum, 2000 IE-PPSB 2. Terápia kontroll: A fibrinogen infúzió és a thrombocyta koncentrátum adag után az alvadás normalizálódik. A továbbiakban túlzott fibrinolysisnek nincs jele. Műtét minimális vérzés Az fül-orr-gégészeti sérülés sikeres sebkezelése és tamponálása 11.ábra 27

Differenciál diagnózis és terápia: algoritmusok A 12. ábra a Cologne-Merheim klinikán alkalmazott differenciál diagnosztikai és terápiás algoritmust mutatja be (referencia: Vorweg M, Hartmann B, Knuttgen D, Jahn MC, Doehn M Management of fulminant fibrinolysis during abdominal aortic surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2001 Dec;15(6):764-7). Ez az algoritmus bemutatja, hogyan értékeljük az alvadás aktiválását, az alvadék kialakulását és a fibrinolysist az EXTEM-től és INTEM-től, mint szűrővizsgálatoktól kezdődően. Ha nincs a véralvadással összefüggő betegség, akkor a vérzésre vonatkozó más okokat kell keresni: sebészi okokat, vagy a ROTEM elemzés által ki nem mutatott koagulopátiát (aspirin, von Willebrand betegség, warfarin). Az EXTEM és APTEM kombinációja lehetővé teszi a súlyos fibrinolysis gyors kimutatását. A csökkent alvadék szilárdság oka a FIBTEM teszt elvégzésével különíthető el. A HEPTEM teszttel az INTEM-ben jelentkező elnyújtott alvadási idő differenciálható. Ezért, a heveny véralvadási rendellenességek számos oka gyorsan felismerhető és következésképpen megfelelően kezelhető. Köszönetnyilvánítás A szerzők szeretnének köszönetet mondani a számos ROTEM felhasználónak az elmúlt évek során folytatott értékes megbeszélésekért, amelyek hozzájárultak ezen tömör kivonat elkészítéséhez. Külön szeretnénk megköszönni és megemlíteni az alábbiakat: Prof. Dr. Wolfgang Schobersberger, Prof. Dr. Petra Innerhofer, Dr. Dietmar Fries (Innsbruck, Ausztria), Dr. Herbert Schöchl (Salzburg, Ausztria), Dr. Thomas Lang (Hannover, Németország), Dr. Manfred Gütl (Graz, Ausztria), Prof. Dr. Sibylle Kozek-Langenecker (Bécs, Ausztria), Dr. Klaus Görlinger (Essen, Németország). 28

12.ábra 29

30