Gyógyszerminőség és gyógyszerbiztonság aktuális kérdései

Gyógyszerminőség és gyógyszerbiztonság aktuális kérdései Gyógyszerminőség minőség biztonság hatékonyság Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet A gyógyszergyártási engedély jogosultjának biztosítania kell, hogy az általa gyártott termékek megfelelőek legyenek arra a célra, amire szánták őket, és hogy a forgalomba hozatali engedély követelményeinek eleget tegyenek. Ezen kívül, ezek a termékek ne veszélyeztessék a betegeket azzal, hogy nem kielégítő a biztonságuk, a minőségük vagy a hatékonyságuk. A minőség biztosítása A megalkotástól a gyógyszert alkalmazóig A minőség Gyógyszer biztosítása életciklusa - minőségbiztosítás gyógyszer élete során 44/2005 EüMrendelet EudraLex - Volume 10 -Clinical trialsguidelines 32/2005. (VIII. 11.) EüM rendelet 35/2005 EüMrendelet EudraLex - Volume 9 - Pharmacovigilance guidelines 9/2001 EüM-FVMegyüttes rendelet Gyógyszerkutatás-fejlesztés- Gyógyszerforma-fejlesztés- Gyártás -Gyógyszernagykereskedelem- Gyógyszertári expediálás (GLP, GCP) (GMP, QC) (GMP, GDP, QC) Az ICH Q10 Gyógyszerminőségügyi rendszer (PQS) modellje Minőség és megfelelőség Termék minőségellenőrzése Megfelelőség ellenőrzése pl. a gyógyszerek törzskönyvezés előtti értékelése A minőség lefordítása mérhető adatokra (követelmény + vizsgálati módszer, hatósági előírás vagy szabvány), s az ennek való megfelelőséget ellenőrizzük

A gyógyszerészeti minőségbiztosítási szabályok elemei A hamisítványok lehetséges belépési pontjai a zárt gyógyszerellátási láncba Gyógyszerkönyvi szint Ható- és segédanyagok készítmények minőségi követelményei Minőségbiztosítási szabály GLP GCP GMP GCLP Törzskönyvi szint Fejlesztés fázisa Ellenőrzött információk Gyártási fázis Termék minőségellenőrzése teszt-módszerek minőségi követelmények előállítási mód (GPP) (ISO) Elosztási fázis Szakmai és jogi szabályok szerinti felügyelet Hamisított gyógyszer Minden olyan gyógyszer hamisnak minősül, melynek eredetét, vagy összetételét szándékosan és tisztességtelenül, haszonszerzés céljából úgy tüntetik fel, amely nem felel meg a valóságnak. Christopher James Shaw: Combating Pharmaceutical Counterfeiting. Second Global Congress for Combating Counterfeiting, Lyon, France, November 14-15, 2005. Hamisított gyógyszerek típusai Hamisított olyan termékek, amelyek egyáltalán nem tartalmaznak hatóanyagot (pl. fejlődő országokban terjesztett antibiotikum tabletta); olyan termékek, amelyek a feltüntetettnél kevesebb hatóanyagot tartalmaznak olyan termékek, amelyek a feltüntetett hatóanyagok mellett vagy azok helyett más hatóanyagokat is tartalmaznak Illegálisan forgalmazott olyan gyógyszerek, amelyek eredeti minőségű és mennyiségű hatóanyaggal rendelkeznek, de az adott országban nincs érvényes forgalomba hozatali engedélyük, ezért legális csatornákon keresztül nem juthatnak el a fogyasztókhoz olyan gyógyszerek, amelyek megfelelő mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot, de a gyártó (forgalomba hozatali engedély jogosultja) más, mint a feltüntetett. Hamisítás tényének megállapítása A kérdéses termék az eredetivel összehasonlítva küllemét, csomagolását és/vagy összetételét tekintve eltérőnek mutatkozik A kérdéses termék külleme és/vagy összetétele nem felel meg a csomagoláson feltüntetett információknak

Példák a közelmúlt gyógyszerhamisításaiból Antidiabetikum: Kína, 2009 a normál dózis hatszorosát tartalmazta glibenclamidból (2 beteg meghalt, 9 kórházba került) Metakelfin (antimaláriás szer): Tanzánia, 2009 (40 gyógyszertárban) Viagra & Cialis: Thaiföld, 2008 (csempészárú ismeretlen eredetű forrásból) Xenical (orlistat): USA, 2007 (nem tartalmazott hatóanyagot, USA-n kívüli internetes kereskedőtől származott) Lipitor, Zyprexa: UK,2007 (legális kereskedelmi csatornán belül szűrték ki) http://www.who.int/medicines/services/counterfeit/cfeitsfactsheetjuly0 9.pdf Védekezési lehetőség Az elsődleges cél: megfelelő szakmai és jogi környezetben a gyógyszerellátási lánc zártságának biztosítása a gyártótól a gyógyszertárig/kórházig Rutinszerűen alkalmazható gyors szűrési technikák beépítése elengedhetetlen A cikkek szűrési protokollba történő bevonását nem határozhatja meg sem az eladási volumen, sem az ár Jankovics P. et al.: Gyógyszerészet, 54, 532-543, 2010. Minőségbiztosított munkahely Mindenki ismeri a feladatát (munkaköri leírás, helyettesítés) A munkavégzés módja írásban műveleti előírásban rögzített Valóban eszerint dolgoznak A munkavégzés ténye és eredménye dokumentált, a dokumentáció archivált Minőségpolitika Rövid dokumentum Rögzíti a felső-vezetés elkötelezettségét A legfelső vezető és a minőségirányítás vezetője írja alá Szervezeti felépítés Tevékenység jellegének megfelelő működést biztosító, áttekinthető kapcsolatrendszerben álló szervezet működtetése Szervezeti és működési szabályzat Hatáskörök, felelősségek Jelentési kötelezettségek Döntések meghozatalához szükséges jogosultságok Dokumentáció Szabályozott rendszerben történő Készítés Jóváhagyás Kibocsátás Megőrzés A dokumentum életciklusának meghatározása Dokumentum típusok Tervek, jelentések Kvalifikálási, validálási dokumentáció Műveleti eljárások egyedi szabvány műveleti eljárás és munkautasítás Vizsgálati dokumentáció Gyártási dokumentáció Szállítási dokumentáció

Minőséget befolyásoló folyamatok működtetése és folyamatos fejlesztése Kockázat elemzés és kockázat kezelés Javító és megelőző tevékenységek Erőforrások Személyzet Elegendő számú Kellően képzett Megfelelő gyakorlattal rendelkező Munkaköri leírások Hatáskörök és felelősségek meghatározása Feladatkörökben ne legyenek szükségtelen átfedések vagy hiányok Oktatás Szinten tartó Új belépőknek Kulcsemberek (GMP területen) termelés vezetője minőség-ellenőrzés vezetője meghatalmazott személy (Qualified Person) ROSSZ... HELYES BEÖLTÖZÉS GMP: soft és hard law A gyártó rendelkezzen megfelelők létszámú... képzettségű... alapterületűk azért van a gyártásellenőr, hogy az adott helyszínre értelmezze a szabályt és döntsön! Minőségügyi célok Folyamatos fejlődés KITENYÉSZTÉS EREDMÉNYE periodikus felülvizsgálata Auditok, hatósági inspekciók eredményeinek elemzése Minőségügyi indikátorok elemzése pl. elutasított gyártási tételek Trendanalízis Minőségügy célok és program meghatározása

Minőségbiztosítási auditok A Gyógyszerkönyv Az audit során az érvényben lévő hatósági irányelveknek való megfelelés vizsgálata történik Az audit során a helyi szabvány műveleti eljárásokban rögzített követelményeket az auditor összeveti az általa tapasztaltakkal, illetve felméri, hogy a vizsgált folyamatot / tevékenységet a szabvány műveleti eljárás vagy más írásos dokumentum megfelelően szabályozza-e 28/2006. (VII. 11.) EüM rendelet a Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadásának alkalmazásáról Audit típusok Általános Dokumentációs Rendszer Vizsgálat Gyártási folyamat A GYÓGYSZERKÖNYV HELYE A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK MEGFELELİ MINİSÉGÉNEK SZABÁLYOZÁSÁBAN gyógyszerkönyvi generikus galenikum gyógyszer - gyógyszeranyagok cikkelyei - steril készítmények előáll. innovatív - sterilitásvizsgálat gyógyszer - bakteriális endotoxin vizsg. - gyógyszerforma vizsg. - csomagoló a. minősége FoNo egyedi készítmény magisztrális A gyógyszerkönyv akkor hatékony, ha az érvényességi területén használt gyógyszerkészítmények minőségét a lehető legnagyobb mértékben befolyásolni és egységesíteni tudja. Referencia: Dr. Kőszeginé Dr. Szalai Hilda, 2003. április 12. (Gyógyszerkönyvi rendelet 1) A Gyógyszerkönyv hivatalos kiadvány a gyógyszerkészítés, -minőség, -ellenőrzés és minősítés általános szabályait, valamint egyes gyógyszerek minőségét és összetételét tartalmazza ALAPVETŐ SZEMLÉLETBELI KÜLÖNBSÉGEK A Ph. Hg. VII. ÉS A Ph. Eur. KÖZÖTT A Ph.Hg. VII. a magisztrális, kis- és középüzemi, valamint Ph. Hg. VII. Ph. Eur. a nagyipari úton előállított gyógyszerek minőségét egyaránt szabályozza. A Ph.Eur. döntően a nagyipari törzskönyvezett készítmények minőségét szabályozza. A felhasználhatósági idő értelmezése A gyógyszeranyag felhasználhatósága és az egyedi cikkelynek való megfelelés közötti kapcsolat GYÓGYSZERANYAGOK ÉS KÉSZÍTMÉNYEK FELHASZNÁLHATÓSÁGÁNAK IDŐTARTAMA Megadja a gyógyszeranyagok és a gyk-i készítmények felhasználhatósági időtartamát A gyógyszeranyag addig használható, míg megfelel a cikkely követelményeinek. A készítmény felhasználhatósági idejét a hatóság állapítja meg.

ELEGENDŐ-E A GYÓGYSZERKÖNYVI CIKKELY KÖVETELMÉNYEINEK VALÓ MEGFELELÉS A GYÓGYSZER- ANYAGOK FELHASZNÁLHATÓSÁGÁHOZ? Ph. Hg. VII. Igen A vizsgált gyógyszeranyag azonban olyan idegen szennyezőt sem tartalmazhat, mely szakszerűtlen, gondatlan előállításra, továbbá nem szakszerű eltartásra, szállításra utal, még akkor sem, ha vizsgálatukra a vonatkozó cikkelyek előírásai külön nem utasítanak. (Ph.Hg. VII. G/b.5, 350. o.) Ph. Eur. Nem Egyedi és általános cikkelyek Általános cikkelyeket együtt kell olvasni az egyedi cikkellyel rekombináns fehérje vagy egyéb genetikai módosításon alapuló eljárással direkt géntermékként állították elő, egy adott anyagnak meg kell felelnie a Rekombináns DNS technológiával előállítottt termékek (0784) című általános cikkely követelményeinek, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá. fertőző spongiform encephalopathiára természetes körülmények között is fogékony állatfajokból származik, egy adott anyagnak meg kell felelnie Az állati eredetű fertőző szivacsos agyvelőbetegségek (spongiform encephalopathia) átvivő ágenseivel veszélyeztetett termékek (1483) című általános cikkely követelményeinek, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá. fermentációs eljárásból származik tekintet nélkül arra, hogy a felhasznált mikroorganizmusok módosítása hagyományos eljárással vagy rekombináns DNS (rdns) technológiával történt egy adott anyagnak meg kell felelnie a Fermentációs termékek (1468) című általános cikkely követelményeinek, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá. Amennyiben az előállítás folyamán oldószereket alkalmaznak, azoknak megfelelő minőségűeknek kell lenniük. A felhasznált oldószerek toxicitására és az oldószermaradványok mennyiségére is figyelmet kell fordítani (5.4). Az előállítás során felhasznált víz minőségének megfelelőnek kell lennie. GMP Célja minden gyártott tétel azonos minőségű legyen az elfogadott ingadozásokon belül, s ez ne a gyártása utáni megfelelőségvizsgálatból derüljön ki Kiterjed előállítás minőségellenőrzés GMP Biztosítja, hogy a terméket azonos minőségben ellenőrzötten állítják elő Csökkenti a termék ellenőrzésével nem szabályozható kockázatot keresztszennyeződés keveredés A GMP hatálya kiterjed valamennyi gyógyszerhatóanyag és gyógyszerforma gyártására orvosi gázok gyártására emberi vér, illetve vérkészítmények gyűjtésére, kivizsgálására, feldolgozására, tárolására és felszabadítására

A GMP fő fejezetei Személyzet Helyiségek és berendezések Dokumentáció Gyártás Minőségellenőrzés Szerződésen alapuló gyártás és analízis (bérmunka) Panaszok és forgalomból való kivonás, visszahívás Önellenőrzés Melléklet - Vizsgálati készítmények gyártása Minőség-ellenőrző (Quality Control) Osztály Gyártási engedély tulajdonosának működtetnie kell Megfelelőség-megállapítási Osztály = a termék laboratóriumi vizsgálata A gyártó és más egységektől független működés alapkövetelmény Megfelelő képzettségű és gyakorlott szakember felügyelete egy vagy több minőségellenőrző laboratórium felett Gyártási tételek minőségellenőrzése, felszabadítás EU QP (qualified person) meghatalmazott személy végzi a késztermék minden egyes gyártási tételének felszabadítását 39/2004. (IV. 26.) ESzCsM rendelet a gyógyszerek minőségbiztosítása érdekében meghatalmazott személy képesítési feltételeiről A felszabadítás okmánya: Minőségi bizonylat Az adott gyógyszer minőségellenőrzésének lépései pontosan leírtak a törzskönyvi dokumentációban, irányadó: Európai Gyógyszerkönyvi vizsgálatok Végigkíséri a gyógyszer adott gyártási tételét a nagykereskedőig Meghatalmazott személy Igazolni kell, hogy a gyártási tételt a forgalomba hozatali engedélyben foglaltak szerint, az EU GMP előírásai szerint, egy harmadik ország kölcsönös elismerési egyezmény által egyenértékűnek elismert helyes gyártási gyakorlata szerint (Mutual Recognition Agreement -MRA - Svájc, Ausztrália, Új-Zéland, Kanada) más törvényes követelményrendszer alapján gyártották A készítmény felszabadítása Megelőző értékelés Gyártási lapok (vizsgálati jelentések, gyártásközi ellenőrzések) Gyártási körülmények Kvalifikálás, módszerek validáltsága Stabilitásvizsgálati eredmények Tárolási és szállítási körülmények igazolását alátámasztó adatok A gyártó minőségügyi rendszerére vonatkozó audit jelentések Olyan dokumentumok, amelyekben az exportáló-ország illetékes hatóságai tanúsítják, hogy a gyártó jogosult vizsgálati vagy összehasonlító készítményt exportra gyártani. Ha szükséges, a forgalomba hozatali engedélyre vonatkozó hatósági követelmények, a GMP megfelelés hivatalos igazolása Magyarországi szabályozás A nagykereskedők is kötelesek QP-t alkalmazni Felelős, hogy a magyar előírásoknak megfelelően kerüljön az adott gyógyszer forgalomba

Good Distribution Practice Helyes Nagykereskedelmi Gyakorlat A gyógyszereket a forgalmazásra való gyártói felszabadítást követően, a kereskedelmi forgalomban részletesen dokumentált módon kezelik Cél: eredeti minőségüket a lejárati idejük végéig megőrizhessék, alkalmasak legyenek a felhasználás céljára Vonatkozik: ellenőrzés, szállítás, raktározás Good Distribution Practice Figyelembe kell venni: Forgalmi engedélyben meghatározott tárolási előírásokat (hőmérséklet, páratartalom) Szállításra vonatkozó utasítások betartása (megfelelő anyagmozgatás, szállítási hőmérséklet, páratartalom) Raktár GMP előírásoknak megfelelő működése Minőségbiztosítás a gyógyszernagykereskedelemben Áruátvétel Árufelszabadítás Árutovábbítás Minőségi panasz bejelentés Áruvisszahívás Hamisított gyógyszerek Parallel kereskedelem Áruátvétel Árufelszabadítás Minőségbiztosító ellenőrzi: Áruval érkező műbizonylatokat egyezteti a szállítmánnyal Szállítási hőmérséklet ellenőrző monitor Amennyiben a nagykereskedelmi raktárba érkezett gyógyszer megfelel a magyarországi forgalomba-hozatali követelményeknek, megadja az engedélyt hazai forgalomba kerül Alaki hibás engedélyek Nem felel meg a hatályos forgalomba hozatali engedélynek az adott gyártási számú készítmény Pl.: Betegtájékoztatóban elírás Idegen nyelvű csomagolásban érkezik az áru: magyar címkét kell ráragasztani, betegtájékoztatót cserélni kell

Árutovábbítás A termékek beérkezéskor gyártási tételenként minőségbiztosítási számot kapnak Megjelenik a minőségi bizonylatokon, és kíséri a terméket a megrendelőig Minőségi panasz bejelentés A forg. engedély tulajdonosa köteles értesíteni az OGYI-t feltételezett gyártási hiba, termékminőségi romlás, feltárt gyógyszerhamisítás, vagy bármely más, a termék minőségét súlyosan érintő hiba esetén. Az áru visszahívása A gyógyszercég, ill. a forg. engedély tulajdonosának felelőssége a visszahívás lebonyolítása Rapid Alert - Figyelmeztetések A nemzeti hatóság (Magyarországon az OGYI) felelőssége gondoskodni arról, hogy az EU állampolgárok biztonságának érdekében a tagállamok hatóságai minél hamarabb értesüljenek egy hibás termékről, vagy a gyógyszerpiacról való termék visszahívásáról. fontos cél, hogy csak azok a figyelmeztetések kerülhessenek továbbításra, melyek esetén ez halaszthatatlan minden esetben része egy szakmai elbírálás, mely a figyelmeztetés kiküldése előtt megállapítja: a termékhiba komolyságát, milyen súlyos következmények lehetnek a betegekre nézve, az érintett termékeket, gyártási tételeket, a hibás termék által érintett országok lehetséges körét Pl: szibutramin hatóanyagú készítmények (EMA 2010. 01. 21. sajtóközlemény)