A tápanyagforgalom integrált endokrin szabályozása. Éhezés, stressz és az általános adaptációs szindróma A testtömeg hosszú távú szabályozása és az elhízás Támp. 76. Sántha Péter Glükokortikoidok anyagcsere hatásai: Részben anabolikus hatások a májban, katabolikus hatások az izomban és a zsírszövetben Glikogén megtartás mellett glukoneogenezis a májban izom, zsírszövet: (inzulin antagonista) a GLUT-4 expresszió csökkentése lipolízis és proteolízis Zsírszöveti hatás régió függő: elsősorban a törzs, nyak, arc szubkután zsírszövete gyarapszik (preadipociták differenciálódása, érése) android típusú elhízás végtagok szubkután zsírszövetének mobilizálása Fontos szerep éhezéskor, stressz (általános adaptációs szindr.) során katabolikus reakció kialakításában permisszív hatás: glukagon- és adrenerg-receptorok 1
Katecholaminok adrenalin (mellékvesevelő) - noradrenalin (szimpatikus terminálisok) szimpatiko-adrenális rsz. aktiváció - energiaraktárak mozgósítása kiváltó ingerek: hipoglikémia, fizikai munka (fight or flight), trauma stb. Hatások: máj: glikogenolízis: α 1 receptor- Ca 2+ - calmodulin - foszforiláz-kináz β2 receptor - camp glükoneogenezis fokozott zsírszövet: lipolízis: β3-receptorok (hormon-szenzitív lipáz) izom: permisszív hatás (direkt hatás: motoneuron) pancreas: glukagon elválasztás fokozott lehet még hiperglikémia esetén is Növekedési hormon (GH) túltermelés: csökkent glukóz tolerancia, szekunder ( hipofizer ) diabetes mellitus GH szekréciót egyes metabolitok is befolyásolják: -Hipoglikémia, aminosavak (pl. arginin) stimulálják a GH felszabadulást -szabad zsírsavak gátolják a GH felszabadulást A GH hatásai: magas koncentrációban csökkenti a periférián az inzulin érzékenységet fokozza a glukagon szekréciót fokozza a zsírlebontást - ketogén hatás glükoneogenezis, de: fehérje lebontás gátlása a vázizomban csökkenti a glükóz felhasználást 2
Major effects of metabolic hormones controlling the overall flow of fuels Liver Muscle Adipose tiss. Cortisol - glycogenolysis - amino acid uptake + lipolysis + gluconeogenesis + proteolysis - insulin action - insulin action Growth hormone + gluconeogenesis + amino acid uptake + lipolysis + IGFs/IGFBP - glucose uptake - glucose uptake Epinephrine + glycogenolysis + glycogenolysis + lipolysis + gluconeogenesis - insulin action - insulin action + ketogenesis Thyroid hormones + gluconeogenesis + proteolysis + lipolysis + stimulates - inhibits Taylor & Francis: Endocrinology, 2001 Éhezés 1. fázis: megnyújtott posztprandiális fázis normoglikémia inzulin alacsony, glukagon emelkedett glikogenolízis, glukoneogenezis (laktát, glicerin) 2. fázis rövidtávú éhezés: 24-72 óra:mérsékelt hipoglikémia inzlin tovább csökken, glukagon, növekedési hormon nő glukoneogenzis (aminosavakból is), urea kiválasztás is nő (neg. nitrogén egyensúly) zsírlebontás, ketogenezis fokozódik 3. fázis: 72 óra után: az anyagcsere csökken, inaktivitás inzulin tovább csökken, növekedési hormon nő Prioritások: neuronok glükóz ellátása fehérjelebontás mérséklése neuronok átállnak ketontestek felhasználására, glukóz igény csökken ketogenezis nő (ketózis), aminosav felhasználás csökken (urea kiválasztás csökken) az éhezés időtartamát a felhalmozott zsírraktárak mennyisége szabja meg, kb. maximum 3 hónap zsírraktárak kiürülnek, a fehérje lebontás miatt (premortális proteolízis) funkcionális zavarok (szív, vese és májelégtelenség) 3
Megnyúlt posztabszorptív fázis, glikogenolízis Glukogneogenezis proteolízis; lipolízis kezdődő ketogenezis Fokozott lipolízis, ketogenezis Mérséklődő glukoneogenezis, proteolízis CNS átállás glukóz ketontest Brain Fontosabb metabolikus változások az éhezés krónikussá válása során 4
A transzporttápanyagok forgalma a szervezetben krónikus éhezés során A számok a tápanyagok becsült forgalmát (g/h) jelölik. Greger and Winndhorst: Comprehensive human physiology, 2002. A diabetes mellitus kórfolyamata (számos hasonlóság a krónikus éhezéssel) 5
Reminiscences of Hans Selye, and the Birth of Stress By Paul J. Rosch, M.D., F.A.C.P. Although Selye was fluent in at least eight languages, including English, and could converse in another half dozen, his choice of stress to describe the non-specific response syndrome he discovered, was unfortunate. He had used stress in his initial letter to the Editor of Nature in 1936, who suggested that it be deleted since this implied nervous strain and substituted alarm reaction. He was also unaware that stress had been used for centuries in physics to explain elasticity, the property of a material that allows it to resume its original size and shape after having been compressed or stretched by an external force. As expressed in Hooke s Law of 1658, the magnitude of an external force, or stress, produces a proportional amount of deformation, or strain, in a malleable metal. Selye several times complained to me that had his knowledge of English been more precise, he would have gone down in history as the father of the strain concept. https://www.stress.org/about/hans-selye-birth-of-stress/ A szervezetet érő stresszor hatások befolyása az anyagcserére és ezek hormonális háttere Stressz állapot stresszorok (hypoxia, hypothermia, fertőzés, trauma stb.) Jellegzetes, sztereotip reakció, endokrin és neurovegetatív hatások közvetítésével Általános Adaptációs Szindróma (GAS: General Adaptation Syndrome) Metabolikus következmények is jellegzetesek Katabolikus reakció Fő hormonok: glukokortikoidok (mellékvesekéreg hipertrófia) a katekolaminok és a glukagon Következmények hasonlóak az éhezésben megfigyeltekhez de hiperglikémia jellemző (jórészt exogén ) inzulin szekréció/hatás csökkent, glukagon fokozott a metabolit szabályozást felülírja a megváltozott hormonális háttér és a neurális szabályozás 6
Az obezitás epidémia Magyar adatok - 2015 alultáplált <18,5, normális súlyú = 18,5 24,9, túlsúlyos = 25 29,9, elhízott >30 kg/m2 7
A testtömeg értékelése Ideális tömeg: a: Broca index: ideális testtömeg (kg) = testmagasság(cm)-100 b: Quetelet index (BMI= Body Mass Index) testtömeg(kg)/(testmagasság méterben) 2 normál érték: 19-25 között A test ideális összetétele: extracelluláris víztartalom: 15% zsírtartalom 20% izomtömeg 40% A testtömegindex (BMI) táblázat: http://www.mnsza.hu/elhizas/bmitabla.htm 8
A zsírtartalom és a Lean Body Mass meghatározása Bőrredő mérése szubkután zsírszömet mennyiségének meghatározása Egyéb lehetőségek: impedancia mérés, röntgen-denzitometria (DEXA), MRI, stb. Nem csak a mennyiség, az elhelyezkedés is fontos! 9
(legalább 3 az alábbiak közül): derékbőség > 102/88 cm plazma triglicerid emelkedett HDL koleszterin csökkent vérnyomás emelkedett éhgyomri glükóz szint emelkedett A testtömeg hosszútávú szabályozásának perifériás mechanizmusai Leptin (ob/ob), vagy leptin receptor (db/db) hiányos egér: obezitás, hyperphagia, hipoaktivitás ob/ob mutáns (leptin hiányos) vad típus 10
A zsírraktárak méretének befolyása a leptin elválasztásra és a táplálékfelvétel hypothalamikus szabályozására További adipokinek: TNF-α, IL-6 (Insulin-resistance) Adiponectin Leptin (leptos thin) Az első zsírszövet által termelt hormon (adipokin) Citokinekkel rokon fehérja - citokin szerű receptoron hat (I. tip. Citokin, JAK receptor) A leptin elválasztás mértéke a zsírszövet (főleg szubkután) mennyiségétől függ ANOREXIGÉN hatás (hypothalamus n. arcuatus táplálék felvétel szab.) Fokozza az anyagcserét /energiatermelést Periféria: lipid szintézis gátlása, lebontás nő szteatózis-ellenes hatás Glukokortikoidok, gyulladásos citokinek csökkentik a leptin termelést Adiponectin Zsírszövet termeli Koplement q1 receptorral mutat szerkezeti hasonlóságot (oligomerek) A plazmakoncentráció fordítottan arányos a zsírszövet mennyiségével Fokozza a zsírszövet és az izomsejtek glukóz felvételét (AMP-kináz útvonal) Kísérletes diabeteszben javítja a szénhidrát anyagcserezavart 11
Az adipokin diszreguláció és a low grade gyulladás feltételezett szerepe az inzulin rezisztencia és a T2DM kialakulásában Resistin (szerkezetét tekintve az adiponectinhez hasonló) Adipociták és szöveti makrofágok termelik Csökkenti a perifériás szövetek inzulin érzékenységét Egyes orális antidiabetikumok kivédik hatását (pl. risoglitason) A különböző típusú zsírsejtek (szövetek) részvétele az anyagcsere, a hőháztartás és a testtömeg szabályozásában Ca 2+ cycling thermogenesis is used by beige fat and skeletal muscle to regulate core body temperature, body mass and metabolism. (Nature Medicine,, 2017) Beige ( bézs ) zsírszövet: -multiloculáris zsírtárolás -mitokondriumok nagy száma - a fehér, szubkután zsírszövetben található diffúzan elhelyezkedő sejtek -Különböző hatásokra (pl. hideg adaptáció) mennyiségük megnő -Adrenerg hatások fokozzák az aktivitásukat - Non-shivering termogenezis https://www.nature.com/articles/nm.4457/figures/1 12
2. típusú diabetes mellitus sebészeti kezelése (?) Increased insulin activity is observed among the patients who underwent Roux- en-y gastric bypass( RYGB)surgery and it is possibly associated with increased post-surgical expression of PDX- 1(Pancreatic duodenal homeobox-1) and regeneration of pancreatic β-cells. PDX-1 is an important transcription factor expressed during the embryonic development of the pancreas and β-cells are the insulin secreting cells found in the pancreatic islets. Rabiee A, Magruder JT, Salas-Carrillo R, et al. Hyperinsulinemic hypoglycemia after Roux-en-Y gastric bypass: Unraveling the role of gut hormonal and pancreatic endocrine dysfunction. The Journal of surgical research. 2011;167(2):199-205. doi:10.1016/j.jss.2010.09.047. 13