Fejfájás gyermek- és serdülőkorban dr. Farkas Viktor I. Gyermekklinika, Semmelweis Egyetem, Budapest

Fejfájás gyermek- és serdülőkorban dr. Farkas Viktor I. Gyermekklinika, Semmelweis Egyetem, Budapest

Gyermekkori krónikus és visszatérő fejfájások

Krónikus, recurráló fejfájás a Alapkérdés gyermekkorban Az elsődleges másodlagos fejfájások Időben való elkülönitése

Gyermekkori fejfájás Acut (egyszeri) fejfájás nagyrészük benignus: Sürgösségi Osztály!! Krónikus, visszatérő fejfájás - sokszor korán jelennek meg orvosuknál - fontos a szoros megfigyelés (1-2 hónap) fejfájás naplóvezetés!!

Krónikus, recurráló fejfájás a gyermekkorban A gyakorló orvos számára Kihívás: - diagnosztikus - terápiás

Migrén aura nélkül: IHS kritériumok A: N 5 B: C: 1. 4-72 h Gyermekkor? 2/4 2. 3. ++ / +++ Adolescenskor? 4. D: 1. 1/2 2. + disztinkciók? E: normal

ICHD-II (Cephalalgia 2003) Migraine: Clinically- defined Diagnosis The genetics of migraine proved to complex: - clinically-defined phenotypes are heterogeneous - mutation on the same gene quite different phenotypes Classification and diagnostic criteria - descriptive syndromic symptom-based (primary headache disorders) - aetiological (secondary headaches)

Gyermekkori migrén: IHS kritériumok roham tartam:: 1 72 h lokalizáció: (>2 h: prospektiv fejfájás naplóvezetését tételezi fel) gyakran bilateralis kisggyermekkorban unilateralis adolescenskortól általában fronto-temporalis (occipitalis fejfájás ritka, gyakran kisér structuralis lesiót) Kisérő tünetek: kisgyermekkorban: photophonia és/vagy phonophobia általában elfedett a magatartásváltozással

ICHD-II 1.1. Migraine without aura (MO) 1.2. Migraine with aura (MA) 1.2.1.Typical aura with migraine headache 1.2.2.Typical aura with non-migraine headache 1.2.3.Typical aura without headache 1.2.4.Familial hemiplegic migraine (FHM ) 1.2.5.Sporadic hemiplegic migraine 1.2.6.Basilar-type migraine 1.3. Childhood periodic syndromes 1.4. Retinal migraine 1.5. Complications of migraine 1.5.1.Chronic migraine 1.5.2.Status migrainosus 1.5.3.Persistent aura without infarction 1.5.4.Migrainous infarction 1.5.5.Migraine-triggered seizures 1.6. Probable migraine

Long-term outcome of childhood headache The evolution of primary headache syndromes cannot be predicted! - some patients will worsen and became chronic - others will be relieved - will stay the same for decades - for the Future: - important to classify subtypes to provide prognostic factors - evolutionary patterns

Migrén: csatorna betegség?

Migrén: pathomechanizmusa Trigeminovascular System (TVS)

Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model Hayrunnisa Bolay1, 3, Uwe Reuter1, 3, Andrew K. Dunn2, 3, Zhihong Huang1, David A. Boas2 & Michael A. Moskowitz1 Nature Medicine February 2002 Volume 8 Number 2 pp 136-142

Migraine: epizódikusan fellépő multifaktoriális neurovascularis betegség Cortical Spreading Depression (CSD) Alacsony trigger küszöb Fogékony gének

Migraine In children? Yes! Treatment for acute episode Preventive treatment Biobehavioral treatment Primary therapy Rescue therapy

Treatment of pediatric migraine trigger factors Nonpharmacologic modalities Identification & elaboration - learning disabilities (which can be treated) -stress - hormonal aspects -etc.

Treatment of pediatric migraine Placebos have a profound effect in headache - Responder rate to placebo a, acute headache events: 20-30% b, in prevention trials: 30% - Effects of placebo are long-term (over ~ 6-9 months) - Subcutaneous placebo is more effective than oral placebo - Side effects: body weight - Similar mode of action as real drug (PET, fmri studies) Diener, 2005

Treatment of pediatric migraine Most effective medications: - can be given quickly at the beginning of an attack - have a rapid onset of action

Treatment of pediatric migraine Analgesic treatment vs placebo conclusion: moderate evidence that both Acetaminophen and ibuprofen are more effective in reduction of symptoms 1 and 2 hs than placebo No coherent body of evidence on symptomatic treatment! no clear differences in effect between acetaminophen ibuprofen Damen et al. Pediatrics, 2005 (Review of 10 trials)

Treatment of pediatric migraine Analgesic treatment (NSAIDs) or combination of analgesics: Danger: overuse of OTC analgesics: > 15 HA treatment days/month Recommandations: not to use analgesics > 2-3x /week Hershey & Winner, 2005

Treatment of pediatric migraine Analgesic treatment Aspirin containing compounds: Danger: historical concern of Reye,s syndrome in children aged < 15 ys Hershey & Winner, 2005

Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model Hayrunnisa Bolay1, 3, Uwe Reuter1, 3, Andrew K. Dunn2, 3, Zhihong Huang1, David A. Boas2 & Michael A. Moskowitz1 Nature Medicine February 2002 Volume 8 Number 2 pp 136-142

Treatment of pediatric migraine New frontier for symptomatic treatment of childhood migraine: NASAL TRIPTANS e.g. nasal sumatriptan fast absoprtion immediatly after dosing Currently no triptans are allowed by the FDA for the use in pediatric migraine.

Treatment of pediatric migraine Sumatriptan nasal spray in adolescents: (12 17 ys) Headache relief : at 30 min: 42 % vs 33 % at 1 h: 61% vs 51% at 2 h: 68% Most common side effect: taste disturbance

Treatment of pediatric migraine Nonanalgesic intervention Nonanalgesic interventions: vs. placebo - nasal spray sumatriptan, zolmitriptan - oral sumatriptan - oral rizatriptan - oral dihydergotamine - iv. prochlorperazine & ketorolac conclusion: moderate evidence that : sumatriptan nasal spray is more effective than placebo (moderate evidence) (in reduction of symptoms, but with more adverse events) no clear differences in effect between oral sumatriptan / rizatriptan and placebo!!!! iv. prochlorperazine is more effective than ketorolac Damen et al. Pediatrics, 2005 (Review of 10 trials) )

Treatment of pediatric migraine Oral triptans may not be effective in children because of: - gastric stasis, nausea and vomiting delayed absorption - attacks tend to be shorter in children than those in adults, may spontaneously remit <2h (maximum benefit of drugs close to 2 h)

Treatment of pediatric migraine There are no clinical trials: testing the efficacy different triptans with each other comparing the efficacy of triptans to analgesic drugs

Treatment of pediatric migraine Strongly recommanded large high-quality randomized controlled TRIALs Different symptomatic medications compared - with each other - to placebo treatment

Treatment of pediatric migraine Preventive Treatment Strategy Currently, the FDA: - has not approved any medication for the prevention of migraine in children. - has approved 5 medication for adults. Indication: - frequency of HA ( > 3-4 HA/m) - significant disability during HA (pedmidas) Tricyclic Antidepressants, antiepileptic medications, antiserotoneric agents, B-blockers, Calcium Channel Blockers, NSAIDs, etc...

Metabolic enhancers Vitamin B2 Coenzyme Q10

UBIQUINONE (Q10) 300mg/d in migraine prophylaxis: 50% RESPONDER RATE FOR ATTACK FREQUENCY p=0.02 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Therapeutic gain = 33.3 14,3 Placebo (n=21) 47,6 Q 10 (n=21) (Sándor et al. IHC Rome, 2003)

Overall efficacy of preventive anti-migraine drugs Best therapeutic «gain» compared to placebo. (% of responders,i.e. 50% reduction in attack frequency) Valproate Betablockers Flunarizine 40 42 45 Frequent adverse effects Riboflavin (400mg) 37 Q10 (300mg/d) 33,3 Candesartan Lisinopril Pizotifen 20 31 29 Rare adverse effects Mg(24mM) 18 Cyclandelate 7,4 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

Különböző patofiziológiai komponensek Megváltozottk ortikális információ feldolgozás biochemical shifts (aura) Csökkent agyi mitochondrialis energia reserve Neurotranszmisszióra & neuronális excitábilitásra ható gyógyszerek Trigeminovascularis rendszer A neuronális metabolizmusra ható gyógyszerek, A különböző patofizológiai mechanizmusok azt sugallják, hogy betegre, egyénre szabott terápiás stratégiáka, és ezen belül a kombinációs terápiák a legelőnyösebbek Sándor et al., Headache 1999

«hyperexcitabilitás» migrénben szenzoros (vizuális) stimulusokkal szembeni szenzitivitás Csökkent gátlás (gating of sensory stimuli, visual extinction..) paroxysmal phenomenekkel szemben az ingerküszöb csökkent (spreading depression) az átlagos agyi válaszok fokozott amplitudókkal jelentkeznek szenzoros stiumációkor (vizuális) agyi hyperoxia anti-convulzivumokra terápiás válasz.

a) Habituatió: védő mechanizmus overactivációval szemben elégtelen habituáció : electrophysiológia és metabolizmus egészségesek Migrén betegek fmri : BOLD signal vizual stimuláció során (Sándor et al.2001)

Migrén : komplex neurológiai betegség, genetikus & epigenetikus komponensekkel adott genotipus X Y Z Preventiv Rp. végső közös pathway Migrén : - Komplex genetika több gén változó penetrancia - Egyéb faktorok hormonális pszichológiai környezeti....

A migrén gének Monogénes alcsoportok Severe mutations High penetrance Simple analysis FHM, CADASIL & Új altipúsok Gének Multifaktoriális Mild mutációk alacsony penetrancia Komplex analizis

Familiáris Hemiplégiás Migrén A migrén aurával betegség monogénes formája Identikus aura & fejfájás tünetek Aura során hemiparesis: tartama órák - napok + + + + + + + + +? + +

Familiáris Hemiplégiás Migrén Attackot triggerelhet enyhefokú koponyatrauma Kombinálódik normal migrénnel (65%; risk 8x) Progressziv cerebellaris ataxia és atrophia (> 20%) Gyakori konfúzió: epilepszia Identifikált gének száma: eddig 3 (további mutációk várhatóak)

Familiáris Hemiplégiás Migrén Monogénes alfaja a migrén aurával betegségnek Identikus aura & fejfájás tünettek Hemiparesis az aura alatt (órák-napok) Attackot triggerelhet enyhe koponya trauma Lehetnek normal migrénes epizódok is (65%) Progressive cerebellaris ataxia és atrófia (> 20%) Gyakran tévesztik össze epilepsziával Eddig 3 gént azonositottak, de várhatóan több lesz.

Feszültségfüggő Neuronális P/Q tipusú Cav2.1 Ca2+ csatorna Neurotransmitter Release 1A CACNA1 A #19p13 Ophoff RA, et al. Cell 1996 FHM-1 (az FHM betegek 50-70%-a)

Ca v 2.1 (CACNA1A) mutatiók és a társuló klinikai spektrum Domain I II III IV Extracellular Intracellular N Sporadikus HM FHM EA-2 Cerebellar atrófia ataxiás epizódok (órák) Migrén Acetazolamidra reagál FHM + Ataxia FHM + fatalis coma EA-2 + hemiplegia EA-2 / ataxiás migraine Progressziv Ataxia EA-2 / epilepsy SCA-6 / EA-2 C

Sub-klinikai cerebelláris (Purkinje Cell) dysfunkció migrénben Szisztémás horizontális deviáció 30 Horizontális deviáció [mm] 25 20 15 10 5 0-5 -10-15 * * nasooccipital 3Ddistance horizontal vertical -20-25 Controls MO MA * p< 0.001 vs. controls Sandor P, et al; Annals Neurology 2001

Glia sejt Na +, K + -ATPase pumpa mechanizmusa FHM-2 (az FHM betegek 10-20% -a) ATP1A2 #1q23 De Fusco M, et al; Nature Genetics 2003 Vanmolkot K, et al; Annals Neurology 2003

Na +, K + ATPase a2 alegységének (ATP1A2) mutációi és a társuló klinikai spektrum uncertain mutáció P796R W887R I883L E902K P979L Extracellular G301R Intracellular NH2 T345A T378N R383H De Fusco M, et al; Nature Genetics 2003 Vanmolkot K, et al; Annals Neurology 2003 & 2005 Jurkat-Rott K, et al: Neurology 2004 Kaunisto MA, et al. Neurogenetics 2004 Swoboda K, et al; Annals Neurology 2004 & Bassi MT, et al. J Med Genet 2004 L764P M731T M718N R548H R698Q R698Q X1021R G615R FHM + mental retardation COOH FHM FHM + ataxia FHM + BFIC Basilar migraine + migraine with aura AHC-FHM?

Neuronális feszültségfüggő Nátrium csatorna (Na v 1.1) SCN1A #2q24 FHM-3 Dichgans M, et al; Lancet 2005 Neuronális akciós potenciál generálása & propagációja

FHM-3 Q1489K SCN1A gén mutációion Q1489K Linkage to 2Q24 német FHM családok (n=3) közös ősőktől; gyermekkori epilepszia 3 betegnél Missense mutáció a csatorna gyors inaktivációjáért felelős domain-ban a gyors inaktiváció (2-4 x) rapid megszünése fokozott neuronális excitabilitás & glutamate felszabadulás? Dichgans M, et al; Lancet 2005

Az ion-transzport szerepe a szokványos migrén formákban?

A gén mutációk funkcionális analizise Gén Biokémia (anyagcsere) Pathophysiológiai mechanizmus Humán mutációt hordozó knock-in egér modellek

R192Q & S218L Cacna1a knock-in migrén egér modell R192Q Pure FHM Domain I II III IV Extracellular Intracellular N S218L Fatal Cerebral Oedema & Coma Maagdenberg van den AM, Pietrobon D, et al. Neuron 2004 Ven van der R, Kaja S, et al. in prep.

R192Q knock-in egér: csökkent a cortical spreading depresszió (CSD) ingerküszöbe Stimuláció 1 2 wild type R192Q knock in 25 mv 1 2 1 2 50 sec Cumulative frequency 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 R192Q knock in wild type 1 10 100 CSD threshold ( C) (növekvő intenzitású elektromos strimuláció) Maagdenberg van den AM, Pietrobon D, et al. Neuron 2004 (n = 14 knock-in egér) (n = 13 wild tipusú egér)

R192Q gén dózis hatás: ACh release a szinapszisban wt/wt R192Q/wt R192Q/R192Q Spontaneous Release Evoked Release Kaja S, Plomp J, et al. Neuroscience 2005

Ca v 2.1 R192Q knock-in FHM-1 egér Nincs ultrastruktúrális eltérés Fokozott Ca 2+ beáramlás Gén dózis függő fokozott ACh & glutamate felszabadulás a szinapszisokban CSD: csökkent ingerküszöb & nagyobb sebesség A migrén pathomechanizmusának új modellje & új terápiás kisérleti modell. Maagdenberg van den AM, Pietrobon D, et al. Neuron 2004 Kaja S, et al. Neuroscience 2005 Pietrobon D, et al. In prep.

Fokozott neurotransmitter release

CSD a migrén roham trigger mechanizmusa? Ca v 2.1 FHM-1 gén gén mutációk Na v 1.1 FHM-3 gén mutációk Hyperexcitábilitás Fokozott glutamát release Na +, K + -ATPase FHM-2 gén mutációk Több K + és glutamát Felhasználva: Moskowitz MA. Annals Neurol 2004 Csökkent Glut & K + reuptake glia sejtekbe

Gének & locusok a migrén pathomechanizmusában FHM géneks Ca v 2.1 Ca 2+ csatorna alegységek (CACNA1A; 19p13) Na +, K + 2 ATPase pumpa alegység (ATP1A2; 1q23) Na v 1.1 Na + csatorna alegység (SCN1A; 2q24) további 19p13 gének Phenotipus szerint kandidáns gének nagy penetranciával egyes családok non-cacna1a 19p13 (insulin receptor) gén? Notch3 CADASIL gén 3p21 (cerebroretinalis vasculopathia, Raynaud & migraine) 1q31, 6p12-21, 14q21-22, Xq24-28 4q24, 4q21 5q21, 11q24, 15q11-13 Endothelin type A receptor (ETA-231 A/G) 5-HT transporter LPR short & MTHFR C677T Dopamine D 2 receptor?

Finnorsz: aurával LCA Gének & locusok a migrén pathomechanizmusában FHM géneks Ca v 2.1 Ca 2+ csatorna alegységek (CACNA1A; 19p13) Na +, K + 2 ATPase pumpa alegység (ATP1A2; 1q23) Na v 1.1 Na + csatorna alegység (SCN1A; 2q24) további 19p13 gének non-cacna1a 19p13 (insulin receptor) gén? Notch3 CADASIL gén 3p21 (cerebroretinalis vasculopathia, Raynaud & migraine) 1q31, 6p12-21, 14q21-22, Xq24-28 4q24, 4q21 5q21, 11q24, 15q11-13 Genetikai izolátumok Endothelin type A receptor (ETA-231 A/G) 5-HT transporter LPR short & MTHFR C677T Dopamine D 2 receptor? Izland: aura nélkül

Latent-class analysis (LCA) migrénben LCA migrén/ fejfájás alcsoportok kerültek meghatározásra 12,245 ausztrál ikerpárban CL1: enyhe recurráló fejfájás (átlagosan n=3 tünet) CL2: közép súlyos migrén tipusosan aura nélkül (átlagosan n=6 tünet) CL3: súlyos migrén tipuosan aurával (n=8.7 tünet) Quantitative-jelleg kapcsoltsági analzis 790 független testvérpáron LCA-szerinti migrén osztályozással Szignifikáns kapcsoltság: 5q21 A migrén jellegek specifikus locusokhoz kapcsoltak. Nyholt DR, et al. Genetic Epidemiology 2004 Nyholt DR, et al. Am J Hum Genet 2005. Nyholt DR, et al. Genetic Epidemiology 2004 Nyholt DR, et al. Am J Hum Genet 2005.

CADASIL Hereditary arteriopathy Notch3 Arg90Cys transgenikus CADASIL egér modell Recurrent subcortical infarcts White matter lesions MRI Neuropsychiatric disorders Migraine with aura (40%) Notch3 on 19p13 Only limited functional analysis Ruchoux MM, et al. Am J Pathol 2003. Notch3 szabályozza: az arteriák differentálódását és a vascularis sima izom sejtek maturációját Tournier-Lasserve E, et al; Nature Genet 1993 Joutel A et al; Nature 1997 Domenga V, et al. Genes & Development 2004

Pre fejfájás fejfájás Post fejfájás. enyhe Közepestől súlyos Prodroma Aura fejfájás Postdroma Interictális fázis idő Interictális fázis Mi a migrén legfőbb jellemzője? A recurráló roham

What distinguishes a migraineur from a non-migraineur between attacks? The migraine diathesis = neuronal dysfunction The interictal «sensitive» brain Cortical information processing in between migraine attacks Genetic predisposition and its physiological consequences Brain dysfunction favouring medication overuse headache? Metabolic studies in between attacks (NMR spectroscopy) reduced mitochondrial energy reserve

Latent-class analysis (LCA) in migraine LCA identified subgroups of migraine/severe headache in sample of 12,245 Australian twins CL1: mild recurring headache (mean of n=3 symptoms) CL2: moderately severe migraine typically without aura (mean of n=6 symptoms) CL3: severe migraine typically with aura (n=8.7 symptoms) Quantitative-trait linkage analysis in 790 independent sib pairs concordant for LCAderived migraine class Significant linkage to 5q21 Nyholt DR, et al. Genetic Epidemiology 2004 Nyholt DR, et al. Am J Hum Genet 2005.