Kemoterápiás kezelés, hormonális terápia, biológiai terápia Dr Rubovszky Gábor 2014.02.26
A gyógyszeres daganatterápiában használt szerek négy fő csoportja kemoterápia/citotoxikus szerek hormonterápiák molekuláris célzott/biológiai terápiák kiegészítő, szupportív kezelések
Kemoterápia fogalma Gyógyító eljárás, amikor vegyületek szervezetbe való bejuttatásával mikroorganizmusok vagy sejtek elpusztítása a cél. Tehát infektológiai és onkológiai értelmezés. Általában onkológiai kezelést értünk alatta.
A kemoterápia története Az első világháborúban észlelték a mustárgáz myelotoxikus hatását 1 Az 1940-es években kezdték meg a mustárnitrogének adását limfómában 2 Az 1940-es évek végén Sidney Farber akut limfoblaszotos leukémiában alkalmazott methotrexátot (többi antimetabolit követte) 1960-as években daunorubicin, majd doxorubicin 1978-ban törzskönyvezik a ciszplatint 1990-es évek: taxánok 1. E. B. Krumbhaar (1919. January). Role of the blood and the bone marrow in certain forms of gas poisoning. JAMA. 72 (1), 39-41 2. Gilman A. (1963. May). The initial clinical trial of nitrogen mustard. (angol nyelven). Am J Surg. 105, 574-8
Malignus daganat sejtek kontrollálatlan növekedése rosszindulatú jelleg: invázió és metasztatizálódás genetikai fogékonyság, hajlam és környezeti faktorok együtthatása genetikai mutációk felhalmozódása onkogénekben és tumor szuppresszor génekben
A kemoterápia hatásmechanizmusa A kemoterápiás szer a sejtosztódás apparátusát károsítja: direkt DNS károsítás, antimetabolitok, enzim-gátlók (topoizomeráz I. és II.), mikrotubulus gátlás. Minden aktívan osztódó sejtet károsít a daganatok általában lényegesen gyorsabban osztódnak, mint a normális sejtek. De: - vannak lassan osztódó tumorok kevésbé érzékeny - egészséges sejtek is érzékenyek mellékhatások
Kemoterápiás szerek csoportosítása Alkiláló szerek mustárnitrogének (pl. cyclophosphamid) nitrozoureák (pl. lomustin) platina-vegyületek (pl. cisplatin, carboplatin) Antimetabolitok purin/pirimidin-analógok fólsav-antagonisták Antibiotikumok anthraciklinek (pl. TOPO II-gátlók - doxorubicin), mitoxantron, MMC Növényi eredetű szerek TOPO I-gátlók: topotekan, irinotekan, etoposid vinca-alkaloidok Taxánok (docetaxel, paclitaxel)
Alkiláló szerek Kovalens kötés fehérjékhez, DNS-hez, RNS-hez alkil csoportokon keresztül DNS láncon belüli (Intrastrand) és láncok közötti (interstrand crosslinks) átkötések Mitózis és DNS javítás akadályozása apoptózis Sejtciklustól független
Antimetabolitok Nukleobázisokhoz vagy nukleotidekhez (nukleobázis, cukor és foszfát csoport) hasonló vegyületek Enzim-gátló vagy beépül nukleinsavba Sejtciklus függő hatás
Anti-mikrotubulus szerek Vinca alkaloidok és taxánok: a hatásmechanizmus eltérő a vinca alkaloidok megakadályozzák a mikrotubulusok képződését, míg a taxánok a lebomlását. Sejtciklus függő
Topoizomeráz (TOPO) gátlók Amikor a DNS kettős spirál kitekeredik pl. replikáció vagy transzláció alkalmával, a szomszédos területen a DNS-ben feszültség keletkezik. Ezt a folyamatot segítik, a feszülést csökkentik a TOPO-gátlók.
Dozírozás Alacsony dózis ineffektív Magas dózis nem tolerálható mellékhatások Dózis ablak testsúly (mg/kg), testfelület (mg/m 2 ), AUC (area under the ciurve)
Cél szerint: Az alkalmazás módja neoadjuváns adjuváns palliatív Beadás módja: intravénás intramuscularis per os lokoregionális/intraarteriális Monoterápia kombinált kemoterápia Más modalitással kombináció: radiokemoterápia Dózis denzitás: konvencionális dózis dózis denz nagy dózisú metronomikus kis dózisú
A kezelés célja szerint Neoadjuváns: operáció vagy sugárkezelés előtt Célja a daganat megkisebbítése Kuratív beavatkozás lehetségessé tétele Túlélés javítása Biológiai próba Adjuváns: operáció után Túlélés javítása Palliatív/tüneti Tünetek csökkentése Életminőség javítása Túlélés növelése
Beadás módja Intravénás leggyakoribb Intramuscularis csak egy-egy szer, ritka Per os életminőség szempontjából előnyös Lokoregionális/intraarteriális nagyobb lokális gyógyszer koncentráció koncentráció és hatás kisebb szisztémás (mellék)hatás Intracavitalis (intrathecalis, intraperitonealis, pericardiális)
Kombináció? Monoterápia: az adott készítmény teljes dózisban adható kevesebb mellékhatás palliációban preferált Polikemoterápia több támadáspont több mellékhatás kuratív kezelésben preferált Radiokemoterápia: radioszenzitizáló hatása érvényesül, kevésbé citotoxikus hatás. Egyes betegségekben túlélést javítja (gyógyulás?): fej-nyaki, nyelőcső, végbél, méhnyak tumor.
Dózis denzitás Konvencionális dózis: hatás és mellékhatás szabja meg a legnagyobb tolerálható dózis (mg/m 2 /x hét). A dózis növelésével egy határig nő a hatékonyság. A szupportív terápia (vérkészítmények, hatékony antiemetikumok, kolónia stimulálók, antibiotikumok) fejlődése tette lehetővé a: 1. Dózis denz (adott dózis rövidebb intervallum alatt ismétlődve) és a 2. Nagy dózisú kemoterápia (csontvelő transzplantációval) alkalmazását. Metronomikus adagolás: folyamatos kis dózisú adagolás. Angiogenezis-gátló hatás.
Biztonságosság A kemoterápiás szerek nagyon toxikusak, alkalmazásukkor a biztonsági rendszabályok betartása igen fontos. A személyzet és a páciens védelme.
Kemoterápia hatékonysága Egyes betegségekben önmagában gyógyuláshoz vezethet: egyes hematológiai tumorok(pl. Hodgkinkór), ciszplatin bevezetése óta here tumor. Vannak kemoterápiára inkább reagáló (emlő, vastagbél, petefészek), kevésbé reagáló (pancreato-biliaris, gyomor, tüdő) és rezisztens tumorok (pajzsmirigy, agytumorok). Rezisztencia: klonális szelekció P-glikoprotein (MDR-1): efflux pumpa kemoterápia által befolyásolt molekulákat kódoló gének amplifikációja apoptosis jelutak defektusa DNS javítás enzimeinek fokozott termelése
Előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedések kemoterápiával elérhető gyógyulási aránya Daganat fajtája Gyógyulási arány (%) Gyermekkorban: Acut lymphoid leukaemia Non-Hodgkin lymphoma Burkitt lymphoma Wilms tumor Ewing s sarcoma Embryonalis rhabdomyosarcoma Felnőttkorban: Gestational choriocarcinoma Csírasejt típusú heredaganat Hodgkin lymphoma Agresszív Non-Hodgkin lymphoma Akut myeloid leukaemia Ovariumrák >50 >50 >50 >50 >50 >50 90 >75 >50 >50 25-50 10-20
Hatásosság szerinti sorrend A rizikó csökken (%!)
Mellékhatások A kemoterápiás kezelés károsítja a szintén gyorsan osztódó egészséges sejteket is, mint amilyen hemopoetikus őssejtek, az emésztőszervek sejtjei (száj-, gyomor-és bélnyálkahártya), hámsejtek (hajhagymák, bőr) és ivarsejtek. Emésztőrendszert érintő: stomatitis/mucositis, étvágytalanság, hányinger/hányás, hasmenés. Hámsejteket érintő: fényérzékenység, hajhullás, körömelváltozások. Vérsejtek érintő: citopéniák (fáradékonyság, spontán bevérzések, infekciók). Ivarsejteket érintő: nemzőképesség csökkenhet.
Szupportáció hányinger/hányás Nyálkahártya irritáció, kemoreceptor trigger zóna, szerotonin szerepe. Anticipátoros hányás. Kezelés, megelőzés: szerotonin antagonisták (ondansetron, granisetron, palonosetron, stb.) neurokinin-1 receptor antagonista (aprepitant) kortikoszteroid
Szupportáció agranulocytosis, lázas neutropenia Súlyos neutropenia absolut neutrofil szám (ANC) <0,5 G/l Agranulocytosis ANC <0,1 G/l Súlyos immunkomprimált állapot. Ha láz is jelen van: lázas neutropénia. Steril körülmények, antibiotikum, antimikotikum, antivirális szerek, kolonia stimuláló faktorok (G- CSF, GM-CSF).
Mellékhatás - szervi károsodás Kardiotoxicitás: anthraciklin (irreverzibilis), trastuzumab (reverzibilis), taxán (arritmia) Tüdőfibrózis: trastuzumab, taxán, ifosfamid Vese: platinák, ifosfamid, cyclophosphamid Máj: sok készítmény (lapatinib) Perifériás idegrendszer: platinák, vinca alkaloidák, taxánok Infertilitás, gonád károsodás Második malignitás (<1%): fiatalabb korban inkább szolid tumor, idős korban inkább AML/MDS 1 1.Brown LM, et al. Risk of second non-hematological malignancies among 376,825 breast cancer survivors. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(3):439 451
Hormonális terápia története 1896: George Beatson (Glasgow-i sebész) 3 esetet közölt, oophorectomia kedvezően befolyásolta az emlődaganatot 1937 diethylstilboestrol, prostata tumor 1969 tamoxifen, emlő tumor 2000 után aromatáz inhibítorok
Hormonális terápia Vannak hormonális környezetre érzékeny tumorok (emlő, prosztata, endometrium). A hormon hatás fontos a daganat növekedése, terjedése szempontjából a hormon hatás gátlása daganat ellenes hatást fejt ki. Célzott kezelés. Citosztatikus terápia.
Hormon-hatás gátlásának lehetőségei Hormon-szint csökkentése GnRH-analógok Aromatáz-inhibítorok CYP17A1-inhibítorok Hormon-antagonisták SERM direkt antagonista
Hormonális készítmények Hormon-szint csökkentés GnRH-analógok (goserelin, triptorelin, buszerelin, leuprolelin, stb.) Aromatáz-inhibítorok (AI) Nem-szteroid (letrozol, anastrozol) Szteroid vázas (exemesztán) CYP17A1-inhibítorok (abirateron) Hormon-antagonisták SERM- (szelektív endokrin receptor modulátor: tamoxifen, raloxifen) direkt antagonista Ösztrogén (fulvesztrant) Tesztoszteron (flutamid, bicalutamid, enzalutamid) Somatostatin analógok
Enzim-gátlás helye
Gyakorlati alkalmazás Emlődaganat Premenopauza: tamoxifen (perifériás hatás) tamoxifen + GnRH-analóg (centrális hatás is) vagy petefészek eltávolítása Posztmenopauza tamoxifen aromatáz-inhibítorok fulvesztrant
Gyakorlati alkalmazás Prostatadaganat Androgén depriváció Sebészi castráció Kémiai kasztráció (GnRH-analóg): cél a szérum tesztoszteron-szint kasztációs szinten tartása Antiandrogének Perifériás enzim-gátlás Totális androgén blokád
Endokrin kezelés mellékhatásai általános: hőhullámok, verejtékezés, kipirulás (vazomotoros tünetek) ízületi panaszok metabolikus eltérések (testsúly növekedése, koleszterin, szív-érrendszeri szövődmények, oszteoporózis) vénás thromboembólia (VTE) depresszió fáradtság emlődaganat: hüvelyszárazság, fertőzések, diszpareunia endometrium karcinóma (tamoxifen) prosztata daganat erekciós zavar, impotencia emlő érzékenység, gynecomastia
Biológiai terápia A daganatos sejtek működésének mélyebb ismerete tette lehetővé, hogy a sejtműködés egyes pontjain lehessen beavatkozni. 1. ligand receptor intracelluláris jelátvitel (enzim-kaszkád) gén transzláció fehérje 2. DNS replikáció, hibajavítás 3. Kombinált készítmények (pl. antitest+kemoterápikum) 4. Immun-modulátorok
Felosztás 1. Antitestek 1. Epidermális növekedési faktor család ellenes 1. HER1 (EGFR) cetuximab, panitumumab 2. Her2 trastuzumab, pertuzumab 2. Vaszkuláris endogén növekedési faktor ellenes (VEGF) 1. bevacizumab, aflibercept 3. hematológia: rituximab (CD20), alemtuzumab (CD52) Kombinált készítmény: trastuzumab emtansin (TDM1), brentuximab vedotin (CD30), tositumomab I 131 (CD20) 2. Kis molekulák általában enzim gátlók: tirozinázgátlók (TKI)
Kis molekukák a gyakorlatban Általában több célpont is meghatározható. A hatékonysághoz a cél ismerete szükséges biomarker. Bejutnak a sejtbe. Szájon át adagolhatóak. A citorkóm P450 enzimrendszer működésére érzékenyek. Szokásos mellékhatások: étvágytalanság, fogyás, hasmenés vérkép, májenzimek exanthemák hypothyreosis
Kis molekukák a gyakorlatban A forradalom kezdete: Glivec (imatinib) 2002 (C-KIT) EGFR: erlitinib, gefitinib, lapatinib. Dominálóan angiogenezis gátló multikináz inhibítorok: sunitinib, sorafenib, pazopanib, vandetanib. ALK-inhibítor: crizotinib. B-RAF-gátló: vemurafenib. mtor-gátló: temsirolimus, everolimus. A molekulákat külön tesztelik a különböző daganatokban: hagyományos daganat terápia szervi lokalizáció szerint biológiai szemlélet: célpont (pl. genetikai jellemzők) szerint
Adjuváns trastuzumab kezelés HERA trial: DFS (kezelni szándékozottak; FU median 2 év) B-31 és N9831 összevont analízis: DFS Betegek (%) No. at risk 100 80 60 40 20 Esemény 218 321 Obszerváció 3 év DFS 80.6 74.3 HR 0.64 1 év Herceptin p érték <0.0001 0 0 6 12 18 24 30 36 A randomizációtól eltelt hónapok 1703 1591 1434 1127 742 383 140 1698 1535 1330 984 639 334 127 CI, confidence interval; HR, hazard ratio 95% CI 0.54, 0.76 6.3% Smith et al 2007 Betegek (%) 100 90 80 70 60 50 0 2 éves medián follow-up AC PH AC P n 1672 1679 HR=0.48; p<0.0001 Események 133 261 87% 75% 85% 67% 1 2 3 4 5 A randomizáció óta eltelt évek AC, doxorubicin + cyclophosphamide; H, Herceptin; P, paclitaxel Romond et al 2005 BCIRG 006: DFS 2. interim analysis Adjuváns Herceptin vizsgálatok: DFS összehasonlítása Betegek (%) 100 90 80 70 60 50 0 AC D AC DH DCarboH n 1073 1074 1075 93% 92% 87% Események 192 128 142 87% 86% 81% 83% 82% 77% HR (AC DH vs AC D) = 0.61; p<0.0001 HR (DCarboH vs AC D) = 0.67; p=0.0003 1 2 3 4 5 A randomizáció óta eltelt évek Slamon et al 2006 HERA (n=5090) Kombinált analízis (n=3351) BCIRG 006 AC DH (n=1074) BCIRG 006 DCarboH (n=1075) FinHer VH / DH a (n=232) 0 Herceptin jobb a Relapse-free survival; V, vinorelbine DFS / Medián follow-up 80,6% vs 74,3% / 3 év 85% vs 67% / 4 év 83% vs 77% / 4 év 82% vs 77% / 4 év 3 év 1 Herceptin 2 nélkül jobb HR Romond et al 2005; Joensuu et al 2006; Slamon et al 2006; Smith et al 2007
Cross-talks A különböző jel-utak nem függetlenek egymástól. Egymást befolyásolhatják, átvehetik a másik szerepét rezisztenciát előidézve egy célzott kezelésre. Több célponton alkalmazott gátlás eredményesebb lehet, pl. rezisztencia megszűntetésével. trastuzumab + lapatinib trastuzumab + mtor-gátló AI + mtor-gátló
Biomarker A biológiai, célzott kezelés kulcsa megfelelő biomarker meghatározása. A biomarker biológiai paraméter, mely egészséges és kóros állapotokat jellemez, kezelésre adott válaszokat jelez. Mérhetőek. Célcsoport kiválasztása (Iressa sztori)
A biomarkerek szerepe
Cetuximab kolorectális karcinómában
Gyógyszerfejlesztés
Tüdő adenokarcinóma ismert mutációi és azok megoszlása