Alap szerves kémiai reakciók szisztematikus tárgyalása

Alap szerves kémiai reakciók szisztematikus tárgyalása

A biokémia is a szerves molekulák kémiája Egy példa arra, hogy a szerves kémiai reakciók és az enzimkatalizált biokémiai reakciók hasonló alapelvek mentén szerveződnek, ám eltérő módon kiviteleződnek. a reakció célja: (mindkét esetben ugyanaz): redukáljuk a dihidrofolsavat tetrahidrofolsavvá. dihidrofolsav ( 2 F) 2 N redukció tetrahidrofolsav ( 4 F) 2 N N N N N N N N N C 2 C 2 N N C C N N C C C 2 C 2 C 2 C 2 C C C C gondok: - legyen szelektív a redukció: csak a pirazin gyűrűt érintse (dihidropirazin piperazin), (a pirimidin és a benzol gyűrűket ne telítsük) - legyen sztereoszelektív a redukció: cél csak az egyik diaszteromer előállítása, mert csak az hordoz biológia aktivitást. a termék (4F) jelentősége: - purin- és pirimidinvázas vegyületek, - egyes aminosavak bioszintéziséhez szükséges. (S) (S)

A klasszikus szerves kémiai megoldás: megjegyzés: a reakció során csak a dihidropirazin gyűrű redukálódott, de a hidrogénezéshez Pt katalizátor kell, és ez a redukció nem sztereoszelektív.

Az enzimatikus megoldás: A dihidrofolát-reduktáz (DFR, EC 1.5.1.3) végzi a reakciót, amely enzim mind prokarióta, mind eukarióta sejtben életfontosságú és nélkülözhetetlen a normális anyagcseréhez. memo: ez az enzim a rákellenes és antibakteriális szerek célpontja. Számos hatóanyag, például a metotrexát és a trimetoprim ezt az enzimet gátolja (kiemelt gyógyászati jelentőségű). megoldás: az enzim és szubsztrát mellett kell még egy koenzim is: ez a NADP. nikotinsavamid-adenin-dinukleotidfoszfát (NADP röviden N)

Az enzimatikus reakció, - amely során a dihidrofolsav redukálódik és - a koenzim (NADP) pedig oxidálódik dihidrofolsav ( 2 F) NADP (N) megjegyzés: a NADP itt hasonló szerepet tölt be, mint a klasszikus reakcióban a 2 /Pt heterogén fázisú katalizátor. A Pt szerepe hasonló a NADP-hez, hiszen hordozza és aktiválja a hidrogént. tetrahidrofolsav ( 4 F) NADP + (N + ) megjegyzés: Addig amíg NADP nemaromás (sp3-as C-atom), addig NADP+ már aromás, s ezért stabilabb (reakció hajtóereje)

Mind a sztereoszelektivitást mind a reakció nagy sebességét a komponensek optimális térbeli pozicionálása biztosítja: ez megvalósul a fehérjében A s p 2 7 A s p 2 7 N N N N N N N N á t p r o t o n á l ó d á s N N N R N R p r o - R - p r o - R - N 2 N 2 N N R ' R ' s z t e r e o s p e c i f i k u s á t a d á s

Mind a sztereoszelektivitást mind a reakció nagy sebességét a komponensek optimális térbeli pozicionálása biztosítja: ez optimálisan valósul meg a fehérjében dihidrofolsav NADP Sawaya, M.R., Kraut, J. Biochemistry 36: 586-603 (1997) koenzim és szubsztrát optimális elhelyezkedése

A teljes folyamat kinetikája elemi lépésenként feltérképezett: E M -1 s -1 20 s -1 E. 2 F 5 M -1 s -1 50 s -1 E.N +. 2 F Rövidítések: dihidrofolát-reduktáz (E) dihidrofolsav ( 2 F) tetrahidrofolsav ( 4 F) nikotinsavamid-adenin-dinukleotidfoszfát (N) nikotinsavamid-adenin-dinukleotidfoszfát oxidált formája (N + ) konklúzió: az enzimkatalizált reakció kémiája igen hasonló ahhoz mint amit a lombikban végzünk de, finomabban hangolt, gyorsabb és jobban kontrolált folyamat, viszont mindennek az az ára hogy komplexebb rendszert igényel. 3.5 s -1 12.5 s -1 E.N E.N. 4 F E. 4 F M -1 s -1 1.7 s -1 M -1 s -1 M -1 s -1 M -1 s -1 85 s -1 40 s -1 M -1 s -1 200 s -1 5 M -1 s -1 E.N. 2 F 0.6 s -1 950 s -1 E.N +. 4 F M -1 s -1 1.4 s -1 2.4 s -1 M -1 s -1 M -1 s -1 M -1 s -1 E E.N + E.N +. 2 F 300 s -1 6 s -1

memo: dihidrofolát reduktáz metotrexáttal együtt kristályosítva metotrexát NADP Bolin, J.T., Filman, D.J., Matthews, D.A., amlin, R.C., Kraut, J. J.Biol.Chem. 257: 13650-13662 (1982)

Szerves kémiai alapreakciók I. Bevezető gondolatok 1. Funkciós csoportok Azonos funkciós csoportot tartalmazó molekulák rendelkeznek hasonló kémiai tulajdonságokkal. 2. Reakciótípusok N 2 C N hidroxil amino karbonil karboxil ciano Az elemi reakciók típusa kevés: - Szubsztitúció: a brómatomot helyettesítjük a hidroxilcsoporttal. - Addíció: brómatomokat adunk telítetlen kötésű szénatompárra. - Elimináció: egy hidrogénatomot és egy hidroxilcsoportot elvonunk a molekulából.

3. Kötések kialakítása és felbontása 3 C Br + 3 C + Br 4. A görbe nyíl jelentése 3 C Br 3 C A két atom (C és Br) között lévő kötés egy elektronpárt jelent. A görbe vonal azt mutatja, hogy a kötéshez az elektronpár honnan jön és hova tart. Br C 3 Br C3 + Br A kötéshez az elektronpár a hidroxidiontól jön, illetve a C- kötés heterolitikus bomlását követően a Br atomtörzséhöz kapcsolódik. 5. Kötéspolaritás Az atomok Pauling-féle elektronegativitás értéke: 2.1 - K-héj e L-héj Li Be B C N F Ne 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 Így mivel a C 2.5 és a Br pedig 2.8, ezért a kötés a két atom között poláros jellegű lesz. jelölésmódok: C Br C Br C Br

6. Reagens típusok A) Nukleofil (lat, nucleus `mag`) (gör, filosz `valamit kedvelő`) esettanulmány 1. Vegyünk egy viszonylagos elektronhiányos szénatomot pl.: 2. Ezt az atomot egy elektronban gazdag reagens fogja leginkább megtámadni pl.: Et EtS 2 N 3 Ezek a csoportok jellegzetesen bázisok és esetenként redukáló hatásukat egy elektronpár közösbeadásán keresztül fejtik ki: B) Elektrofil esettanulmány 1. Vegyünk egy elektronban viszonylag gazdag szénatomot pl.: 2 C C 2 2. továbbá egy elektronban szegény reagenst pl.: N 2 Br Br 3 AlCl 3 Az utóbbi csoportok, jellegzetesen Lewis-savak és oxidáló hatásúak, tevékenységüket egy elektronpár elszívásán keresztül fejtik ki. C 2 C 2 + Br Br Br C 2 C 2 Br C Br C 3 Br C 3 + Br gjegyzés : míg a Br 2 molekula külső héján összesen 14 közös elektron van, addig az 1,2- dibrometánban (2*8=) 16 elektron van a 2 Br körül.

C) Gyök esettanulmány 1. vegyünk egy elektronszerkezetében kiegyensúlyozott molekulát (pl.: C 4 ), amellyel se egy nukleofil, se egy elektrofil nem tud eredményesen reagálni, 2. továbbá egy gyököt (pl.: Cl.) a végbemenő reakció során a párosítatlan elektronnal rendelkező klóratom reagál: 3 C + Cl Cl 3 C Cl + Cl fény Cl Cl Cl + Cl gjegyzés : ha nincs foton, akkor nincs gyökképződés és akkor nincs reakció (avagy sötétben nincs semmi, de UV. fény hatására robban a gázkeverék.) UV. + C 4 + Cl 2 =

de a gyökös reakciók általában kevésbé szelektívek: Pl.: lehet gyökösen, de lehet alkalmas katalizátorral is klórozni a toluolt: : 1) más és más lesz a termék, mert eltérő a klórozás 2 útja (más mechanizmusok): 2) A gyökös klórozás esetében jellegzetesen több terméket (keveréket) kapunk, a reakció nem szelektív, s ez általában nem szerencsés:. A molekulaszerkezet befolyásoló hatások: A) elektronos hatás B) sztérikus hatás (térhatás) esettanulmány : 3 C Br + 3 C + Br C 3 C 2 Br + C 3 C 2 + Br gfigyelés : a második reakció 12 szer lassúbban megy végbe mint az első, de miért?

elektronos hatás: az etilcsoportban a metilcsoport elektronküldő hatása miatt a metiléncsoport szenének pozitív polarizáltsága csökken: C 2 Br 3 C Br kevésbé pozitív kék, zöld, sárga, piros sztérikus hatás: az etilcsoport nagyobb térigényű mint a metilcsoport pozitívabb

8. Az egyenletírás alapkövetelményei: A) tömeg megmaradás (mass balance) B) töltésmegmaradás (charge balance) C) spinállapot megmaradás (spin balance) A) 2 C C 2 Br Br Br C 2 C 2 Br + MW=28.05 MW=159.81 MW=187.86 C 3 Br + C 3 + Br MW=94.94 MW=17.01 MW=32.04 MW=79.90 a protonok hiánya nem zavaró C 3 C 2 2 C C 2 + B) MW=46.07 a proton csak katalizátor MW=28.05 MW=18.02 C) C 3 + Cl Cl Cl + doublett singlett doublett párosítatlen a zárt héj párosítatlen elektron elektron 3 C singlett zárt héj Cl

II. Nukleofil szubsztitúció II/A. Nukleofil szubsztitúció telített szénatomon Ruff-Csizmadia 323-380 kérdés: egyformán befolyásolja-e a reagens és a szubsztrátum koncentrációja az eredményes reakciót? módszer: tapasztalat: megfigyeljük a résztvevő molekulák koncentrációinak alakulását az idő függvényében. igen, mind a reagens ( - ), mind a szubsztrátum (C 3 Br) moláris koncentrációja befolyásolja a reakciósebességet. Azaz : d[c 3 ]/dt = k[c 3 Br ][ - ] másodrendű reakció sebességi egyenlete, ahol k a reakció sebességi együtthatója Általánosítás: S N 2 szubsztitúció nukleofil bimolekuláris memo: a kémiai reakció előrehaladását annak sebességével (v) mérjük, ahol a jelen esetben v = d[a]/dt = d[b]/dt = + d[x]/dt, azaz v a koncentrációk időegység alatti megváltozása. (Azért van a előjel az A és a B esetében, mert azok koncentrációja (mind A-nak, mind B-nek) csökken az időben (elfogynak), ám a sebesség definíciószerűen pozitív szám kell hogy legyen.) Ruff-Csizmadia 75- memo: kinematikában a haladás ds/dt, reakciókinetikában ugyanez d[konc.]/dt. A sebesség dimenziója [konc.] * idő 1 azaz, [mol/dm 3 ] * s 1. (a k dimenziója a sebességi egyenlettől függ!)

Az S N 2 reakciómechanizmus részleteinek leírása A hidroxidion egy elektronpárt küld a pozitívan polározott szénatom felé, amit az elektorsztatikának megfelelő orientáció kísér Az átmeneti állapotban az -C kötés részlegesen kialakult, míg a C-Cl kötés részlegesen elhasadt. (A C konfigurációja az inverzió felé tart.) Az -C kötés kialakult, a C-Cl kötés megszűnt. (A C invertálódott.) Solomons 237 memo: ha a kiindulási anyag királis és optikailag tiszta, akkor az S N 2 reakció során inverzió történik. 2 1 1 2 3 nem azonosak (~tükörképi párok) 3

kérdés: hogyan csökken a kiindulási anyagok koncentrációja az időben? válasz: 1/[A]= kt +1/[A] 0 illetve 1/[B]= kt +1/[B] 0 függvények szerint! De miért is? levezetés: legyen mindkét molekula kiindulási koncentrációja azonos: [A] 0 = [B] 0 avagy [C 3 Br] 0 =[ - ] 0 a keletkező konc. [X] a Br [B], avagy az - [A] koncentrációjától függ; A + B X, s ezért d[x]/dt = d[a]/dt ( konc. képződési sebessége azonos a Br konc. fogyási sebességével), ami alapján d[x]/dt = k[a] 2 mivel d[a]/dt = k[a] 2 (ekkor ez a másodrendű reakció sebesség egyenlete) d[a]/[a] 2 = kdt amelynek integrálalakja 1 [A] d[a]/[a] 2 = k [A]0 [0] [t] 20 dt 0,8 16 1/[A] [A] [A] [t] 1/[A] [A]0 = k [t] [0] 1/[A] 0,4 8 amely azonos az 4 0,2 1/[A] 1/[A] 0 = kt egyenlettel 0 0 Tehát : 1/[A]= kt +1/[A] 0 0 5 10 0 5 10 t t f(t)=mt+b egyenes egyenlete azaz ha [A] 0 =1 (tehát egységnyi volt a kiind. konc.) akkor a 0 t idő intervallumra a fenti ábrát kapjuk: meredekség = sebességi együttható. kérdés: hogyan nő a keletkezett anyag (pl. metanol) koncentrációja az időben? levezetés: mivel a -Br [B] és a [X] koncentrációjának összege a reakció minden pillanatában a -Br kiindulási koncentrációjával azonos, azaz a [B] 0 al, ezért [B] + [X] = [B] 0 ahonnan kifejezve [B] = [B] 0 [X]. Mivel a korábbiak értelmében [B] = [A], ezért az 1/[B]= kt +1/[B] 0 egyenletet kapjuk ahová behelyettesítve a [B] = [B] 0 [X] az alábbi kifejezéshez jutunk: 1/([B] 0 [X]) = kt +1/[B] 0 ahonnan [X]-et kifejezve kapjuk: 12 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0,6 [A] [X] [X] [X]= [B] 0 1(kt +1/[B] 0 ), ha [B] 0 = 1 akkor 0 0 5 10 t

A felezési időben (τ) az az idő amely alatt a kiindulási anyag koncentrációja a kezdeti érték felére csökken, tehát [A]= [A] 0 /2 azaz 2/[A] 0 = kt +1/[A] 0 a t = t akkor az alapegyenletünk: t =1/k[A] 0 tehát a felezési idő mind a sebességi együttható mind a kezdeti koncentráció reciprokával arányos. [A1] 0 Azaz [A2] 1) Minél nagyobb a koncentráció, 0 annál gyorsabb a reakció (v = d[a]/dt ), s ezért annál hamarabb érünk a reakció félidejéhez. t 1 t 2 2) Ugyanolyan kezdeti koncentráció [A] 0 esetén ha k értéke nagyobb, akkor t kisebb. (Mondjuk ugyanaz a reakciót két eltérő oldószerben valósítjuk meg.)

memo: a S N 2 reakciómechanizmus részleteinek leírása: - - - - C Cl C Cl C + Cl A szabadentalpia diagram: DG Solomons 237 kérdés: végbe megy-e a reakció, avagy mekkora a K eq értéke az Arrhenius egyenlet alapján? átmeneti állapot DG o = 100 kj/mol (szabadentalpia) DG # (aktiválási szabadentalpia) reakciókoordináta [X] [Y] K eq = = [A] [B] k 1 k -1 DG 0 = -100 kj.mol-1, ha T=333 K DG o = 2.303 RT logk eq logk eq = DG o /2.303 RT = ( 100 kj/mol) 2.303 0.00831 kj/molk 333K = 15.7 konklúzió: mivel DG kellően nagy negatív szám ( 100 kj/mol) és ezért az egyensúlyi állandó nagy pozitív szám (15.7), a reakció teljesen végbemegy.

kérdés: ugyanaz marad-e a mechanizmus, ha a metilcsoport egyik hidrogénjét egy metilcsoportra cseréljük? C 3 2 C Br + C 2 5 + Br módszer: megfigyeljük a résztvevő molekulák koncentrációinak alakulását az idő függvényében. tapasztalat: bár lassul a reakció, de mind a reagens ( - ) mind a szubsztrát (C 2 5 Br) moláris koncentrációja befolyásolja a reakciósebességet. Azaz továbbra is d[c 2 5 ]/dt = k[c 2 5 Br][ - ] (másodrendű reakció sebességi egyenlete egy másik k sebességi együtthatóval) válasz: igen, ez is S N 2 reakció. további megfigyelés: k relatív 1 0.079 0.014 3 C Br C 2 Br 2 C Br

DG = D TDS D ha a reakció során stabilabb kötések jönnek létre, akkor D negatív és a folyamat exoterm. DS ha a molekuláris rendszer rendezettsége nő, akkor a rendszer entrópiája csökken. memo: DG az entalpia (azaz D) szabadon felhasználható része. kérdés: milyen hőmérsékleten megy végbe eredményesen a reakció? Ruff-Csiz. 59 DG DG o = 100 kj/mol (szabadentalpia) memo: ha DG # < 84 kj/mol akkor már szobahőmérsékleten is megy a reakció DG # =103 kj/mol (aktiválási szabadentalpia) memo: Vegyük észre, hogy a reakció sebességi együtthatója az aktiválási szabentalpiától exponenciálisan függvénye (k 0 az abszolút reakció sebességi együttható = 6.2 10 12 s -1 [25 o C-on]). Tehát egy elsőrendű reakcióra (lásd később pl. S N 1 reakció) a k = 6.2.10 12 exp(-37.22) s -1 azaz k = 4.2.10 4 s 1. A reakció felezési ideje: τ = ln2/k τ =1603s ~27perc Tehát a reakció 27 perc alatt már félig végbement. reakciókoordináta + C 3 Cl C 3 + Cl DG # = 103 kjmol -1 ha T=333 K A metilklorid + hidroxidion reakció (DG # = 103 kj/mol) szobahőmérsékleten nem megy végbe, mert kevés az eredményes ütközések száma, de 60 o C-on (333 K) már kellően magas az eredményes ütközések száma és a reakció végbemegy: k k = k 0 exp( DG # /RT)

kérdés: ugyanez marad-e a mechanizmus, ha akár az összes hidrogént lecseréljük metilcsoportokra? megfigyelés: k relatív 1 0.079 0.014 47.2! 3 C Br C 2 Br 2 C Br 3 C Br válasz: nem lehet ugyanaz a mechanizmus a t Bu Br esetében mint a korábban leírt S N 2, noha marad a szubsztitúció és a nukleofil támadás. kérdés: egyformán befolyásolja-e mind a reagens mind a szubsztrát koncentrációja az eredményes reakciót? C 3 3 C C Br C 4 9 + Br tapasztalat: C 3 míg a reaktáns (C 4 9 Br) moláris koncentrációja befolyásolja a reakciósebességet, az nem függ a reagens ( - ) moláris koncentrációjától. Azaz : d[c 4 9 ]/dt = k[c 4 9 Br ] elsőrendű reakció sebességi egyenlete, ahol k a sebességi együttható válasz: nem a reakciósebesség csak a reaktáns (C 4 9 Br) koncentrációjától függ. Általánosítás: S N 1 monomolekuláris szubsztitúció nukleofil

S N 1 reakció mechanizmusa: C 3 C 3 C 3 - C Cl C 3 C3 C C 3 átmeneti termék C 3 C 3 + Cl C C 3 C 3 3 C 3 C C A poláris oldószer által segített klóratom eltávolodik a központi szénatomtól, a kovalens kötést heterlitikusan elhasítva. Az átmeneti termék létrejötte, mely során a karbokation kialakul (sp 2 -es C-atom), ez a reakció lassú lépése. A hidroxidion egy elektronpárt küld a karbokation felé. Az -C kötés kialakult. (a a C-atom királis volt, akkor a termék racemát.) Solomons 245 memo: a tisztán S N 2 mechanizmusú reakció ha királis szénen történik, akkor az inverzióhoz vezet. a tisztán S N 1 mechanizmusú reakció ha királis szénen történik, akkor az racemátot eredményez.

S N 1 reakció mechanizmusa: DG DG # (1) (aktiválási szabadentalpia) DG # (2) (aktiválási szabadentalpia) DG o (szabadentalpia) reakciókoordináta C 3 C 3 C Br 3 C C 3 C C 3 Br lassú lépés C 3 C 3 C C(C 3 ) 3 nagyon gyors lépés 3 C C 3 megjegyzés: a nukleofil szubsztitúcióra bemutatott két mechanizmus (S N 1 és S N 2) a két szélsőség. Tipikusan S N 1 a t Bu Br és S N 2 a Br hidrolízise, ám számos (pl. szekunder) alkil-halogenid esetében vegyes mechanizmust észlelhetünk.

S N 1 beceneve: reakció a csináld magad mozgalom keretében kérdés: hogyan képes a t Bu Br heterolitikusan bomlani és hogyan stabilizálódnak a visszamaradó ionok? 3 C Br 3 C Br 3 C Br C Br a megnövekedett kötéshossz növeli a részleges töltéseket, a kialakuló karbokationt stabilizálja a metilcsoportok elektronküldő (+I) effektusa 109 o C Br 120 o C Br a síkalkatú karbokationban a metilcsoportok jobban elférnek mint a tetraéderes tbu Br - ban, ahol a nagy térigényű -Br torzító hatása jelentős. kérdés: hogyan hat az alkilhalogenid szerkezete az S N reakció mechanizmusára? tapasztalat: bonyolultabb (esetleg elágazó) alkilcsoport esetén az S N 1 valószínűbb, különösen ha a karbokationt valamilyen hatás stabilizálja: 3 C Br 3 C Br (C 6 5 ) 3 C Br (C 6 5 ) 3 C Br kérdés: miért gyorsabb a trifenilmetil-bromid mint a terc.-butil-bromid S N 1 reakciója? k = 1 k 10 8

válasz: mert a 3 fenilcsoport eredményesebben stabilizálja a karbokationt: delokalizációt leíró szerkezet atár-vagy kanonikus-szerkezetek: 0.1340 < EPS < +0.1340 vörös, sárga, zöld, kék, mélykék C C C C C C C

memo.: legyen a molekula kiindulási koncentrációja: [C 4 9 Br] 0 d[x]/dt = k[a] mivel A X ezért d[x]/dt = d[a]/dt d[a]/dt = k[a] (ez az elsőrendű reakció sebesség egyenlete) d[a]/[a] = kdt amelynek integrálalakja [A]0 [A] d[a]/[a] = k [0] [t] dt [A] [t] ln[a] [A]0 = k [t] [0] amely azonos az -2 0 2 4 6 8 10-6 -10 t ln(a) ln[a] ln[a 0 ] = kt avagy az ln([a]/[a 0 ]) = kt egyenlettel, amely exponenciális alakja : [A]=[A 0 ]exp( kt) Azaz az ha A 0 =1 és 0 t akkor: -14-18 -22 1 0,8 0,6 ln[a] [A] [X] A felezési időben (τ) [A]=[A] 0 /2 azaz ln{([a 0 ]/2)/[A 0 ]} = kt az alapegyenletünk: t =ln2/k. memo: ln(1/2)=ln(2 1 )= ln(2) tehát a felezési idő csak a sebességi együttható reciprokával arányos. 0,4 0,2 0 0 5 10 t

ldószerhatás Apoláris oldószerek: realtív permittivitás pentán hexán * dipólus momentum ciklohexán benzol * toluol kloroform dietil-éter

ldószerhatás Poláris aprotikus oldószerek: diklórmetán realtív permittivitás dipólus momentum tetrahidrofurán etil-acetát aceton acetonitril dimetilformamid dimetilszulfoxid

ldószerhatás Dimetilszulfoxid (DMS): miracle solvent erősen polarizált oxigénatom atomi töltések: -0,41 nemkötő elektronpár 0,26 0,15-0,37 enyhén savanyú hidrogének vegyületek széles körének oldószere vízzel korlátlanul elegyedik forráspont: 189 C, fagyáspont: 19 C sejtek (pl. hámsejtek) permeabilitását megnöveli toxikus (?)

ldószerhatás Poláris protikus oldószerek: realtív permittivitás dipólus momentum metilformamid ammónia 19 3.84 D t-butanol propanol etanol metanol ecetsav víz

Poláris protikus oldószerek: ldószerhatás 0,39 0,01 0,01-0,49 0,11 0,11-0,28-0,60 0,18 0,39 0,11 0,01-0,34 0,37-0,61 0,07 0,04 0,30 0,35-0,24 0,07-0,72-0,04-0,04 0,07 0,36 0,36

1. kérdés: hogyan hat az alkil-halogenidek S N 2 reakcióinak sebességére az oldószer milyensége? Cl ldószerhatás k C 3 I Cl C 3 + I megfigyelés: a nukleofil szolvatációjának csökkenése gyorsítja a reakciót: k relatív 1 45.3 1.2*10 6 3 C C N C 3 C N C 3 C 3 C 3 nincs Cl - szolvatáció és Cl C C N N Cl N C C N magyarázat: a nukleofil (Cl ) szolvatáltsága egyre csökken: (>CN>CN 2 ) a gyengülő -hidak miatt, s ezért a reaktivitása egyre nő. A CN 2 (DMF) csak -híd akceptor; nincs proton donor tulajdonsága.

2. kérdés: ldószerhatás hogyan hat az alkil-halogenidek S N 1 reakcióinak sebességére az oldószer milyensége? lassú 3 C Br 3 C Br megfigyelés: az oldószer polaritásának növekedése (hatékonyabb szolvatáció) gyorsítja a reakciót k relatív 1 3.10 4 Et Et/ 2 [1:1] lassú 3 C Br R 3 C Br Br magyarázat: az S N 1 reakció eredményességét meghatározó csináld magad elkülönülési lépést két módon is segíti a víz: 1) a bromidaniont a + polaritású hidrogénnel, 2) az alkilkationt a polaritású oxigénekkel stabilizálja.

3. kérdés: ogyan hat a belépőcsoport (a nukleofil) bázicitása az S N reakció sebességére? memo.: bázicitás: proton irányába kifejtett elektronpár-donálási képesség nukleofilitás: szén vagy más atom irányába kifejtett elektronpár donálási képesség tapasztalat: bázicitás és nukleofilitás gyakran párhuzamosan változik. Tekintsük az alábbi oxigén kulcsatomot tartalmazó vegyületsorozatot (etoxid, fenoxid, acetát, nitrát): Et > C 6 5 ~ > C 2 > N 3 legerősebb bázis legerősebb nukleofil leggyengébb bázis leggyengébb nukleofil 0,04 válasz: -0,04-0,04-0,15 ha a vegyületsorozatban azonos atomtípus az elektronpár-donor, akkor minél jobb bázis annál jobb nukleofil is a molekula ~ atomi töltéssel korreláltatható. 0,63-0,25-0,88-0,25 0,08 0,05-0,05-0,34-0,05 0,05 0,58 0,09-0,40-0,40 0,09-0,71 0,01 0,01-0,24 0,01-0,75-0,63-0,63 0,73-0,75-0,63 0,89

4. kérdés: hogyan hat a belépőcsoport (a nukleofil) bázicitása változó elektrondonor esetén az S N reakció sebességére? memo: a nukleofil erősség az S N 2 reakció sebessége miatt fontos, ám az S N 1 mechanizmus esetén annak sebességére nem hat. tapasztalat: a bázicitás és a nukleofilitás nem párhuzamosan változik. Tekintsük az alábbi vegyületsorozatot: bázis erősség: nukleofilitási képesség: magyarázat: minél nagyobb az elektronpárt donáló atom rádiusza, annál lazábban kötött az elektronpár. Ezért jobban polarizálhatók, így könnyebben alakítanak ki kötést. szolvatációs effektus memo: lehetnek : vannak semleges vegyületek, amelyekben van elektronpárt donáló atom, így ezek is jó nukleofilok 3 N R Br 3 N R + Br

5. kérdés: hogyan hat a távozó csoport bázicitása az S N reakció sebességére? + R Y R + Y tapasztalat: mind S N 2 mind S N 1 mechanizmus esetén a távozó csoport bázicitása erősen befolyásolja a reakciósebességet. bázicitás erõssége távozási képesség R I R Br R Cl R F magyarázat: minél erősebb a bázis (pl. F >Cl >Br >J ), annál kevésbé jó távozócsoport az Y-csoport, s így annál lassabb a reakció. memo: Ezért is nem megy a következő reakció: memo: Br + R Br R + C kötés nagyon erős. No meg azért sem megy ez a reakció, mert a hidrid anion nagyon reaktív. A távozó csoport célszerű módosítása megoldhatja ezt a problémát: R- rossz távozó csoport mert erős bázis R- 2 2 jó távozó csoport mert gyenge bázis

II/B. Nukleofil subsztitúció telítetlen szénatomon kérdés: nem gátolja-e a nukleofil szubsztitúciót ha azt egy telítetlen pl. sp 2 szénen kíséreljük meg? memo.: - egy telítetlen szénatom jellegzetesen elektrondús molekularészlet, - a C Y (ahol Y a feltételezett távozó csoport) kötéshossz lerövidül Pl.: Cl Cl C C 2 0,04 < EPS < + 0,04 1. várt tapasztalat: a klórbenzol vagy a vinil-klorid S N reakciója - nukleofillal csak 200 o C feletti hőmérsékleten megy végbe, míg egyszerű alkil-halogenidek esetében ugyanez a reakció már szobahőmérsékleten is lezajlik. következtetés: tehát a szubsztrátum kulcsatomjának fokozott -elektron-gazdagsága rossz.

kérdés: hogyan csökkenthető egy telítetlen szén körül az elektronsűrűség? memo: az N 2 -csoport elektronvonzó tulajdonságú tapasztalat: nitroklórbenzolok esetén a reaktivitás így fokozódik: Cl Cl Cl Cl N 2 N 2 2 N Cl N 2 N2 N 2 N 2 Mulliken töltések: a kiszemelt C atomon csökken az elektronsűrűség: 0.314 0.311 0.281 Mind a reagens ( - ) mind a reaktáns (Ar Cl) moláris koncentrációja befolyásolja a reakciósebességet. Azaz d[ar ]/dt = k[ar Cl][ - ] másodrendű reakció sebességi egyenlete ahol k a sebességi együttható memo.: -ellentétben az analóg alifás reakcióval, aromás S N reakció esetén a távozó csoport milyenségének más szerepe van: pl. R I gyorsabban reagál mint R F, de Ar I lassabb mint Ar F

kérdés: Lehet-e ennek ismeretében az aromás esetben is csupán egyetlen lépés az S N 2 reakció? S N 2 alifás S N 2 aromás R al R al R + al memo.: Alifás esetben (R X) az S N 2 reakció egyetlen átmeneti állapoton átvezető lépés. válasz: Nem egyetlen lépés az aromás S N 2 reakció. A negatív töltésű szigmakomplex (intermedier vagy köztitermék) kialakulása a reakció sebességmeghatározó lépése. A nitrocsoport szerepe kettős: 1. elszívja a -elektronokat a C X szénről, növelve annak részleges pozitív jellegét, segítve a nukleofil támadását, 2. delokalizáció révén stabilizálja a szigma-komplex negatív töltését. S N 2 aromás σ-komplexek + Cl Cl Cl Cl Cl lassú gyors N 2 N N N N 2

A szigma-komplex egyes esetekben izolálható, pl.: Et 2 N N 2 2 N N 2 Et 2 N N 2 Et K N 2 N K 2 N 2 K

2. Nem várt tapasztalat: ha a klórbenzol S N reakciójában a nukleofilt lecseréljük ( - N 2 - ), akkor a reakció már 33 o C -on is végbemegy. (A reakciót folyékony ammóniában kivitelezzük, innen a 33 o C.) memo.: Emlékezzünk arra hogy klórbenzol S N reakciója - nukleofillal csak 200 o C feletti őmérsékleten következett be. Cl N 2 megfigyelés: + N 2-33 o C folyékony N 3 + Cl magyarázathoz vezető út: Cl N 2 N 2 N 2 folyékony N 3 +? -33 o C várt p-aminotoluol 38% nem várt m-aminotoluol 62%

memo.: ez a szubsztitúciós reakció valójában egy elimináció és egy addíció elemi lépés együttese (E + Ad). Cl N 2 Cl köztitermék N 2 N 3 N3 N 2 + 38% 62% vagy: N 2 N 3 N3 N 2 1. 38% 62% 2. memo: az -nál nem sokkal jobb nukleofil az N 2, ám az utóbbi sokkal erősebb bázis mint a hidroxid anion!

A hármas kötés sp 2 hibridállapotú C atomok közt jön létre nem igazi a 2. kötés memo.: az orto-klórtoluol esetében is megy a reakció és szintén két terméket kapunk: N 2 Cl N 2 / N 3 45% Cl N 2 / N 3 N 2 / N 3 N 2 de: 55% memo: ha a távozó csoporthoz viszonyítva mindkét orto helyzet már szubsztituált, azaz nincs atom amit le tud szakítani a bázis, akkor nem megy a reakció.

II. Elektrofil szubsztitúció (kis visszatekintés) eddig volt: Nukleofil szubsztitúció (telített és telítetlen szénatomokon alifás illetve aromás/kettős kötéses rendszerek) nukleofil távozó-csoport nukleofil távozó-csoport + távozó-csoport nukleofil távozó-csoport nukleofil szolvatációs effektus: mechanizmusfüggő nukleofil: általában negatív töltésű (kivétel: pl. N 3 ) nukleofil erősség: töltés, polarizálhatóság, szolvatáltság mértékének függvénye távozási hajlandóság: bázicitás növekedésével csökken most jön: Elektrofil szubsztitúció elektrofil: pozitív töltésű vagy semleges távozó csoport: általában a + E + R E R +

II. Elektrofil szubsztitúció N 2 Br Br 3 AlCl 3

II. Elektrofil szubsztitúció Ruff-Csizmadia 323-380 II/A Elektrofil szubsztitúció telített szénatomon kérdés: az S N reakciók analógiájára lehet-e S E reakciót kivitelezni? S E 2: Y R E Y + R E S E 2: Y R E Y + R E S E 1: Y R Y + R E R E S E 1: Y R Y + R E R E válasz: - a sikeres reakció esetén az Y R -kötés heterolitikusan bomlik a szénen visszahagyva az elektronpárt. Ez csak akkor kivitelezhető, ha Y elektronegativitása kisebb mint a széné! a Y=N, vagy halogén (F, Cl, Br, I) ez nem teljesülhet. - fémorganikus molekula esetén kivitelezhető ez a reakció szén-centrumon. Fémorganikus vegyületek: fém-c kötés (M-C) tartalmaznak, a fém pozitív, a C negatív polározottságú

Fémorganikus vegyületek:

Fémorganikus vegyületek: 1760: Louis Claude Cadet de Gassicourt kakodil-oxid előállítása 4 KC 3 C + As 2 3 As 2 (C 3 ) 4 + 4 K 2 C 3 + C 2 1912: Kémiai Nobel díj: François Auguste Victor Grignard "for the discovery of the so-called Grignard reagent, which in recent years has greatly advanced the progress of organic chemistry" R 1 -Br + Mg 2005: Kémiai Nobel díj: Yves Chauvin, Robert. Grubbs and Richard R. Schrock "for the development of the metathesis method in organic synthesis"

II. Elektrofil szubsztitúció II/A Elektrofil szubsztitúció telített szénatomon S E 2 B r g R B r B r R B r + g B r 2 s - B u S n R 3 B r B r s - B u B r + S n R 3 B r elektronegativitás C 2,55 g 2,00 Sn 1,96 távozó csoport (gbr +, SnR ) 3+, + ) elektrofil reagens (Br 2 (valójában Br + )) S E 1 3 C C C 3 3 C C C 2 + + B r b á z i s k a t a l. B r 3 C C C 2 + 3 C C C 2 B r + B r 3 C C C 3 3 C C C 2 jó erős bázis: bázis pl. LDA (lítium-diizopropil-amid) 3 C C C 3 2 3 C C C 2 Li + (C 3 ) 2 C-N-C(C 3 ) 2

II/B Elektrofil subsztitúció telítetlen szénatomon kérdés: megoldható-e egy S E reakció telítetlen szénen? pl: N 2 + N 3 + 2 tapasztalat: ( + -t cserélünk N 2+ -ra (nitrónium kation): S E ) magyarázat: c s a k c c. N 3 n e m m e g y s z á m o t t e v Ő m ó d o n a r e a k c i ó n i n c s t e r m é k 2 N + 2 S 4 pk a 2 S 4-3 N 3-1.4 c s a k c c. 2 S 4 N 2 2 N + S 4 c c. N 3 N 2 + 2 + S 4 c c. 2 S 4 + 2 S 4 megjegyzés: a nitrónium kation (N 2+ ) kiváló elektrofil amely pl. N 2 +. BF 4 só formájában is felhasználható. b r u t t ó r e a k c i ó e g y e n l e t : N 2 + 3 + S 4 N 3 + 2 2 S 4 N 2 + 3 + 2 S 4

kérdés: mi lehet ennek az S E reakciónak mechanizmusa (N 2+ BF4 -et használva N + 2 forrásként)? módszer: megfigyeljük a résztvevő molekulák koncentrációinak alakulását az idő függvényében. tapasztalat: mind a reagens (N + 2 ), mind a szubsztrát (Ar ) moláris koncentrációja befolyásolja a reakciósebességet, azaz a reakciósebesség (a termék koncentrációjának időbeli változása): d[ar N 2 ]/dt = k[n 2+ ][Ar - ]. másodrendű reakció sebességi egyenlet, ahol k a sebességi együttható válasz: bimolekulás azaz S E 2. kérdés: melyik az alábbi lehetőségek közül (1, 2 vagy 3) a legvalószínűbb? + N 2 1: N 2 + 2: 2 N N 2 + N 2 lassú gyors + -komplex 3: 2 N N 2 memo: a lassú a sebességmeghatározó lépés. + N 2 gyors lassú +

módszer: kémiai alap: tapasztalat: kinetikus izotóp effektus azonos molekuláris környezetben a C D kötés erősebb mint a C kötés, ezért az előbbi nehezebben hasad. mind benzol mind perdeuterobenzol esetében ugyanolyan gyors a reakció. N 2 1: N 2 N 2 + N 2 + 2: 2 N N 2 D N 2 + N 2 lassú gyors + D D N 2 D D 3: 2 N N 2 D D D D + N 2 gyors lassú + D következtetés: válasz: memo.: D tehát nem a C kötés elhasadása a sebességmeghatározó lépés, ezért a mind a 3-as mind az 1-es reakció utakat ki lehet zárni. (Mivel mindkét kizárt esetben a sebesség meghatározó lépés tartalmazza a C kötés hasadását.) a 2-es mechanizmus a valószínűsíthető út amely során az elektrofil támadása és a szigma-komplex kialakulása a sebességmeghatározó lépés. mindez nem bizonyítja hogy maximum két lépésben játszódik le a reakció.

memo: vegyük észre, hogy a -komplex kialakulása megbontotta a -szextettet! Az arénium kation továbbalakulása elvileg lehetne egy addíciós lépés: - nem a proton távozik (ahogy azt már bemutattuk), - hanem a hidrogénszulfát anion lép be a pozitívan töltött szénre. de: ez nem így van - nincs addíció (S 4 - túl jó távozócsoport). (memo: akkor van S 4 a reakciótérben ha a nitrálást nitrálósavval végezzük) N 2 N 2 - szubsztitúció -komplex N 2 + S 4 S 3 addíció

kérdés: hasonló S E 2 reakció mechanizmussal lehet-e más szubsztituenst is bevinni az aromás gyűrűre? igen, pl. halogénezés válasz: A halogénezés: Br Br FeBr 3 Br Br FeBr 3 δ- Br Br FeBr3 Br Br memo: memo: FeBr 4 FeBr 3 Br a megfelelő Lewis-savval (FeBr 3 ) polarizált brómmolekula pozitív fele ugyanazt a szerepet tölti be mint a nitrónium kation a nitrálás során. (Más Lewis-sav is alkalmazható pl. AlCl 3.) 1) A benzol esetében a Br 2 önmagában (Lewis-sav nélkül) nem elég elektrofil, de fenol esetében már igen: Br 2 Br Br 2 2) F 2 (Lewis-sav jelenlétében)-el túlságosan hevesen, I 2 al nem megy a reakció. Br

kérdés: lehet-e S E 2 reakcióval alkilcsoportot bevinni? válasz: R Cl igen: Friedel Crafts-alkilezési reakció a már önmagában is polarizált alkilhalogenid Lewis-sav hatására elegendően erős elektrofil az S E 2 reakcióhoz. δ- R Cl AlCl3 R R Charles Friedel 1832-1899 James Mason Crafts 1839-1917 problémák: túl-alkileződés alkil-csoport átrendeződés AlCl 4 Cl + AlCl 3 mo: ilyen Friedel Crafts-alkilezés során állították elő izolálható -komplexet (láh és Kuhn, 1958). EtF / BF 3 Et Et -80 o C -15 o C M e narancssárga stabil -komplex BF 4 + F

kérdés: lehet-e S E 2 reakcióval acilcsoportot bevinni? válasz: igen: Friedel Crafts-acilezési reakció a már önmagában is polarizált acil-halogenid karbonilcsoportjának szénatomja Lewis-sav hatására tovább polarizálódik és így elegendően erős elektrofil lesz egy S E 2 reakcióhoz. p o l a r i z á l t k o m p l e x i o n p á r R C δ- C l A l C l 3 R C A l C l 4 R C R C C l A l C l 3 + C l oleum 2 2 S 4 S 3 + 3 + S 4 2 2 S 4 igen: a kéntrioxid S elegendően 3 + erős 3 elektrofil + Segy 4 S E 2 reakcióhoz. 2 2 S 4 S 3 + 3 S + S 4 S S S 3 S 3 S S 3 S 3 - S S 3 S 3 S 3 - kérdés: lehet-e S E 2 reakcióval szulfonálni? válasz: S 3 -

kérdés: hová megy egy szubsztituens ha már van egy (vagy több) az aromás gyűrűn? orto Y orto? meta meta para Válasz: az Y szubsztituenstől függ, és a -komplex töltéseloszlásától: 0.3 + 0.3 0.14 0.14-0.05 0.14 0.12 elektronküldő szubsztituens (-C 3 ): para orto meta 0.48 3 C 0.20-0.27 0.27 0.61 0.15 0.13 ová kerül a pozitív töltés? relatív energia: 0.0 kj/mol 5.0 kj/mol 20.4 kj/mol

kérdés: hová megy egy szubsztituens ha már van egy (vagy több) az aromás gyűrűn? orto Y orto? meta meta para Válasz: az Y szubsztituenstől függ, és a -komplex töltéseloszlásától: 0.3 + 0.3 0.14 0.14-0.05 0.14 0.12 elektronvonzó szubsztituens (-N 2 ): para orto meta 0.21 3 C 0.20-0.27 0.27 0.37-0.06 0.13 ová kerül a pozitív töltés? relatív energia: 9.3 kj/mol 5.2 kj/mol 0.0 kj/mol

tapasztalat: Y: irányításának helye elektronküldő orto/para C 3, R N 2, NR 2 Y elektronvonzó meta NR + 3 N 2 C, RC C 2, C 2 R, S 3 magyarázat: -komplex határszerkezeteit kell megvizsgálni: CF 3, CCl 3 o-támadás p-támadás m-támadás N 2 N 2 N 2 Y Y Y N 2 N 2 Y Y Y 2 N 2 N 2 N Y Y Y N 2 megoldás: mely határszerkezet esetében képes az elektronküldő szubsztituens stabilizálni a - komplexet? A két kiemelt határszerkezet esetében erre lehetőség nyílik. memo: Az irányítás általában nem kizárólagos, csak a szelektivitást fokozza. N 2 N 2 N 2

kérdés: hogyan képes pl. a metil ( Y= C 3 ) vagy a metoxi ( Y= C 3 ) szubsztituens a két kiemelt határszerkezeten keresztül stabilizálni a -komplexet, s így aktiválni valamint orto-, illetve para- helyzetbe irányítani az új szubsztituenst? válasz: - az Y elektronküldő hatása révén, - további delokalizációs lehetőség biztosításával: Y= C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 N 2 N 2 N 2 C 3 o-támadás p -támadás C 3 C 3 2 N 2 N 2 N itt csak elektronküldő hatás itt elektronküldő és delokalizációs hatások együttese magyarázat: Az S E 2 aromás reakció sebességmeghatározó lépése a -komplex kialakulása, mely folyamatot gyorsítják és szelektívebbé teszik a stabilizált -komplexek.

kérdés: hogyan magyarázzuk hogy az elektronvonzó szubsztituensek (Y= NR 3+, N 2 ) dezaktiválnak és meta- helyzetbe irányítják az új szubsztituenst? megoldás: ugyanazon két határszerkezet megvizsgálásával mint az előbb: Y= NR 3 + N 2 NR 3 N o-támadás tényleges pozitív töltés NR 3 N 2 N N 2 formális pozitív töltés p-támadás 2 N 2 N magyarázat: a -komplex pozitív töltése és az Y-szubsztituens pozitív töltése (formális vagy valós) destabilizálják mindkét határszerkezetet, s ezért nem kapunk se orto-, se para-terméket. memo: Jobb híján a meta termék dúsul fel. Ez az okfejtés minden elektronvonzó Y esetén igaz, akár pozitívan töltött akár nem.

kérdés: megfigyelés: igen Y: % orto- % para- C 3 58 37 C 2 C 3 45 49 C(C 3 ) 2 30 62 C(C 3 ) 3 16 73 befolyásolja-e az Y-mérete az orto:para termékarányt? magyarázat: sztérikus gátlás (Az Y növekvő mérete miatt az új szubsztituens nem fér az orto-helyzetez.) kérdés: megfigyelés: igen E+: % orto- % para- Cl + 39 55 N + 2 30 70 Br + 11 87 S 3 1 99 befolyásolja-e az E + -mérete az orto:para termékarányt? magyarázat: sztérikus gátlás (Az E + növekvő mérete miatt nem fér az orto-pozícióhoz.) kérdés: egy korábban bevitt szubsztituens el tud-e távozni az aromás gyűrűről? Y Y E E árnyékolás mértéke megfigyelés: igen ipso-szubsztitúció.ha Y jó távozó csoport, pl: Y + C(C 3 ) 2 + S 3 E - Y S 3 - S 3 2 + 2 S 4

kérdés: mitől függ a sebességmeghatározó lépés gyorsasága, a -komplex kialakulása? megfigyelés: egyes Y-csoportok aktiválják, mások dezaktiválják az S E 2-t. memo: Már láttuk az irányításnál hogy miért aktivál a vagy és miért dezaktivál az NR 3 + vagy N 2. C(C 3 ) 2 C(C 3 ) 2 C(C 3 ) 2 N 2 N 2 + + C(C 3 ) 2 + C(C 3 ) 2 C(C 3 ) 2 N 2 1 : 5

Összefoglaló S N S E A reakció- centrum szenének típusa telített : sp 3 (R) telítetlen, aromás: sp 2 (Φ) telített: sp 3 (R) telítetlen, aromás: sp 2 (Φ) Cl reaktáns, mechanizmus - C Cl S N 2 C 3 - C 3 C Cl C Brg C 2 C 3 S E 2 S N 2 aromás C S E 2 aromás C 3 S N 1 reagens Br 2 N 2 nukleofil nukleofil elektrofil elektrofil - - C Cl Cl N 2 közti-termék C Q Q potencirozás Q=N 2 e-szívó Q=alil e-küldő

R alkohol Alkil-halogenidek átalakítása S N 2 reakciókkal R' R R' éter S R S tiol R'S R SR' tioéter R X - X CN R C N nitril R =, primer vagy szekunder alkil X = Cl, Br vagy I R C C R'C R R C C C R' R' alkin észter R' 3 N R NR' 3 X kvaterner ammónium halogenid N 3 - R N 3 alkil-azid