Programok 43 A HEPATOLÓGIA SZABAD GYÖKÖS ÉS IMMUNOLÓGIAI VONATKOZÁSAI (7. program) Programvezetõ: DR. FEHÉR JÁNOS Alprogramok I. Alkoholos májbetegség Alprogramvezetõ: Dr. Fehér János A májkárosodások döntõ részét, mintegy kétharmadát, a túlzott mértékû rendszeres alkoholfogyasztás okozza. Az alkohol legnagyobb része a májban metabolizálódik. A lebomlás során kóros mennyiségben szabad gyökök, oxigén intermedierek keletkeznek, melyek károsítják a lipid- és fehérje anyagcserét, és ezzel igen változatos kórképek kialakulását eredményezik. A májban zsírmáj, alkoholos hepatitis és cirrhosis alakul ki, de ezenkívül károsodhat a cardiovascularis rendszer, az agy, hasnyálmirigy és a vérképzõrendszer is. A károsodás mechanizmusát számos tényezõ, közöttük genetikus faktorok, de a táplálkozás is befolyásolhatja. A kutatócsoport munkájában elsõsorban az alkohol okozta patomechanizmus egyes kérdéseinek vizsgálata szerepel. II. Szabadgyökök és antioxidánsok szerepe a máj regenerációjában Alprogramvezetõ: Dr. Blázovics Anna A program célkitûzése a táplálkozási faktorok és biológiailag aktív hatóanyagok, valamint azok gyógyszerformáinak vizsgálata zsíranyagcsere zavarokban, a májbetegségek gyógyításában és az epekõképzõdés prevenciójában analitikai, biokémiai, immunológiai és hisztokémiai módszerek segítségével kliniko-farmakológiai kutatások keretén belül. Állatkísérletes modellekben (alimentáris hyperlipidaemia, partialis hepatectomia, ductus choledochus ligatura, toxikus májkárosodások) a máj, az epe, a plazma, ill. szérum, az eritrocita és a bél funkcionálisan elkülönülõ szakaszai redox státuszának, össz-scavenger kapacitásának, antioxidáns enzim aktivitásainak és a szabad gyökös folyamatok károsító hatásainak vizsgálata. Számos biológiailag aktív hatóanyag (flavonoidok, polifenolok) antioxidáns, scavenger molekula védelmet nyújt betegségek kialakulásával szemben. Ezek a vegyületek azonban sok esetben biológiailag releváns ph-n rosszul szívódnak fel vagy toxikus, karcinogén hatásúak, ezért szükséges a hatás-szerkezet összefüggések sokrétû vizsgálata. III. Korszerû kezelés hepatobiliaris megbetegedésekben. Urso-deoxycholsav és interferon hatása és az oxidatív stress állapot virus okozta hepatitisben Alprogramvezetõ: Dr. Fehér János és Dr. Lengyel Gabriella A máj egyike a szervezet antioxidánsokkal legjobban ellátott szervünknek. Ennek oka a májban zajló számos biokémiai, méregtelenítõ funkció, melynek során normális körülmények között is nagy mennyiségû szabad gyök szabadul fel. Gyulladásos folyamatok, mint pl. krónikus hepatitisek esetén a fagocytákból kórosan felszabaduló szabad gyökök a májsejtek károsodásához, elhalásához, kötõszöveti átépüléséhez, végül májcirrhosis kialakulásához vezetnek, s a szöveti természetes antioxidáns védelem elégtelennek bizonyul. Ezért merült fel antioxidánsok exogén adagolása (természetes antioxidáns, E vitamin és szintetikus antioxidáns, pl. flavonoidok) krónikus májbetegségekben. Nem tisztázott még, milyen hatással van a modern kezelési mód (interferon, ribavirin, urso-deoxycholsav) a vírus okozta hepatitisekben is jelenlevõ antioxidáns stress állapotra. Az autoimmun pathogenesisû májbetegségekben az urso-deoxycholsav kezelés a kóros folyamat progresszióját csökkenti. Vizsgálataink másik része arra vonatkozik, hogy e kezelés során hogyan változik a szervezet antioxidáns kapacitása. IV. Génexpressziók vizsgálata májbetegségben Alprogramvezetõ: Dr. Lengyel Gabriella V. A NO gyökök immunhisztokémiai és elektronmikroszkópos vizsgálata az emésztõrendszerben Alprogramvezetõ: Dr. Fehér Erzsébet Nitrogen monoxid tartalmú idegelemek vizsgálata az emésztõrendszer különbözõ részein. A vizsgálatokhoz kísérleti állatokat és human anyagokat használnak, ahol a nitrogén monoxid tartalmú idegelemek vizsgálatához NADPH enzimreakciót és NOS (nitrogén monoxid szintáz) immunhisz-
44 Semmelweis Orvostudományi Egyetem Doktori Iskola Almanach tokémiát alkalmaznak A kapott eredményeket összehasonlítják más neuropeptidet tartalmazó idegelemek megoszlásával. Mivel a nitrogen monoxid az irodalmi adatok szerint co-lokalizált a VIPpel (vasoaktív intestinalis polypeptid), ezért a vizsgálatokban összehasonlítják ezen peptid megoszlásával. Emellet még nézik a többi, az emésztõrendszerben leggyakrabban elõforduló neuropeptidek megoszlását és lokalizációját, így NPY (neuropeptid Y), a P anyag, a somatostatin és a calcitonin generelated peptidét is. A perfundált állatokból a kivett minta: a sphincter régiók, így a pylorus, az ileocoecalis átmenet, valamint a pancreas. A normál állatból nyert adatokat összehasonlítják a mûtött (sebészi denerválás, ductus choledochus lekötése) állatok adataival. A vizsgálatok másik részét a human anyagok alkotják, ahol a kontrol adatokat a különbözõ patológiás elváltozások miatt kivett anyagaival hasonlítják össze. Ezen vizsgálatok alapján lehetõvé válik a nitrogen monoxid szerepének tisztázása a normál és patológiás emésztõrendszeri folyamatokban. VI. Táplálkozás, életmód és májbetegségesk Alprogramvezetõ: Dr. Fehér János és Dr. Lengyel Gabriella Szervezetünk fenntartásához kalóriát szolgáltató tápanyagokra (fehérjék, zsírok, szénhidrátok) és minõségi táplálék kiegészítõkre (vitaminok, flavonoidok, ásványi anyagok, nyomelemek) van szükség. A táplálékban prooxidáns és antioxidáns anyagok is találhatók. A nyomelemek, köztük a selen, ugyancsak fontos alkotórészek. A selen a gluthation peroxidaz mûködéséhez feltétlenül szükséges. Vizsgálataink arra vonatkoznak, hogy a táplákozás hogyan segíti elõ a szervezet antioxidáns védekezését, és így bizonyos betegségek megelõzését. VII. Hepatocellularis carcinoma etiopatogenezisének vizsgálata Alprogramvezetõ: Dr. Sréter Lídia A WHO becslése szerint 2000-ben csaknem kétszer annyi új tumoros beteget fognak diagnosztizálni, mint 1980-ban. A hepatocelluláris daganat a világon a nyolcadik leggyakoribb tumor. Régóta ismert a naiv és a memória-limfociták vándorlása a vérben. Ennek során mindegyik sejt eljut a megfelelõ szövetbe, például a memóriasejtek, amennyiben a vérben járõrözve a nekik megfelelõ antigénnel találkoznak, akkor aktiválódnak, és visszajutva a kiindulási szervükbe (pl. nyirokcsomó, lép vagy akár tüdõ) az ott található antigén-specifitásuknak megfelelõ limfocitákat aktiválják. Ez a rendszer a mûködéséhez egy specifikus, helyfüggõ címzést igényel, ami az integrinek, a szelektinek, a kadhedrinek és a CD44 segítségével valósul meg. Az áttétek kialakulásáért felelõs daganatos sejtklónok ezeket a fehérjéket expresszálják ennek mértéke arányos az áttétek kialakulásának esélyével. Célunk a hepatocelluláris carcinomában szenvedõ betegek májából kinyert biopsziákból és a rezekált primer tumorokból daganatsejtek tenyésztése. A sejttenyészeteken az α v β 3 integrin és a CD44 expresszióját vizsgáljuk. VIII. A szénhidrát- és lipidanyagcsere kapcsolata a szabadgyökös reakciókkal és szerepük az atherosclerosis kialakulásában Alprogramvezetõ: Dr. Somogyi Anikó Számos adat utal arra, hogy cukorbetegekben az érelmeszesedés kialakulása felgyorsul. Az elmúlt évek vizsgálatai igazolják, hogy cukorbetegségben a lipidek, a fehérjék fokozott oxidációja és glikációja alapvetõ szerepet játszik e kóros folyamatban. Ugyanakkor tisztázatlan, hogy vasoactív peptidek aktivitása megváltozik-e diabetesben, és ha igen, ez hozzájárul-e patológiás folyamatokhoz. Bár az érelmeszesedés klinikai tünetei a cukorbetegség különbözõ típusaiban igen hasonlóak, a patofiziológiai folyamatok azonosságát egyelõre csak feltételezhetjük. Tisztázatlan, hogy 1. és 2. típusú cukorbetegségben a jó vagy rossz anyagcserevezetés patofiziológiai hatása azonos-e. Kevés az ismeret arról, hogy az anyagcserehelyzet hatással van-e a lipidperoxidációra, a fehérjék glikációjára, a vasoactív peptidek és vegyületek aktivitására. Nem egyértelmûek az adatok arra vonatkozóan sem, hogy az antioxidáns vegyületek adagolása kedvezõ hatású-e a cukorbetegek progresszív érelmeszesedésének lassítására. A fentiek tisztázása elõsegítheti a betegek hatékonyabb kezelését. IX. Szabadgyök reakciók jelentõsége az amiodaron mellékhatásainak pathogenesisében Alprogramvezetõ: Dr. Vereckei András Az amiodaron igen hatékony antiarrhytmiás vegyület, amelyet fõleg a gyógyszer-rezisztens arrhythmiák kezelésében alkalmaznak. Alkalmazását súlyos és potenciálisan életveszélyes mellékhatásai korlátozzák, ezért jelenleg csak végsõ esetben adják életveszélyes, más kezelésre refrakter arrhyth-
Programok 45 miákban. A toxikus mellékhatások közül a legfontosabbak és legsúlyosabb következményekkel járhatnak: a máj-, tüdõ-, és pajzsmirigy toxicitás. Vizsgálatokkal igazoltuk, hogy az amiodaron in vitro és in vivo szabad gyököket képez, és ezek egyéb ismert mechanizmusok (pl. foszfolipáz gátló hatás, indirekt immunológiailag mediált toxikus hatások) mellett lényeges szerepet játszanak az amiodaron toxicitás pathogenesisében. Eredményeink alapján antioxidánsok együttadása amiodaronnal indokolt az amiodaron toxicitás csökkentése, kivédése céljából, miközben nem csökkentik, sõt esetleg fokozzák az amiodaron antiarrhythmiás hatását. X. Szabad gyökök és gyökfogók hatása az immunreakciókra idült májbetegségekben Alprogramvezetõ: Dr. Láng István Primer és metasztatikus májrákos betegek komplex klinikai, immunológiai és szabadgyök-státusz vizsgálata: Primer hepatocelluláris carcinomában és metasztatikus májrákban (colorectális ca. és emlõrák májáttétei) szenvedõ betegek komplex vizsgálata, az immun paraméterek és a szabad gyökös státusz meghatározása kezelés elõtt, valamint mûtéti, szisztémás és lokoregionális kemoterápia alatt és után. XI. Oxigén- és nitrogén-központú szabad gyökök szerepe krónikus gyulladásos betegségekben Alprogramvezetõ: Dr. Prónai László A szabadgyök-reakciók fontos szerepet játszanak a krónikus gyulladásos betegségek patogenezisében. A nitrogén-szabad gyökök, mint pl. a nitrogén-monoxid neurotranszmitter, vazodilatátor. A nitrogén monoxid és a superoxid reakciójából peroxinitrit keletkezik, mely egy toxikus szabad gyök. Károsítja a sejteket, és a karcinogenezisben is fontos szerepet játszik. Célunk, hogy a bélrendszerben lévõ (bélfal) gyulladásos reakciók, a Helicobacter pylori és a citokinek kölcsönhatását vizsgáljuk, a DNS-károsodást mérjük. XII. Szabadgyökök szerepe a hasnyálmirigy akut és krónikus betegségeiben Alprogramvezetõ: Dr. Pap Ákos A pancreas sejtjei különbözõ mechanizmusok révén szabad gyökök termelésére képesek: a xantinoxidáz, aldehid-oxidáz, peroxidáz számos reakciót katalizálnak, melyek agresszív intermedier termékek képzõdését eredményezik. A neutrofil leukocyták myeloperoxidáz, NADPH-dependens oxidáz rendszerük által toxikus szuperoxidot, illetve hipoklórossavat termelnek. A szabad gyökök a parenchyma sejtek membránjait, szerkezeti fehérjéit, nukleinsavát károsítják, láncreakciókat, mint pl. a membránlipid-peroxidáció cascadja, indítanak el. Számos endogén antioxidáns képes a szabad gyökök neutralizálására: superoxid dismutáz (SOD), kataláz (CAT), glutation-peroxidáz illetve A, C, E vitaminok. A szabadgyök-reakciók szerepe a szabad zsírsavak, CCK overstimulációja, a pancreasvezeték átmeneti occlusiója, ischaemiás folyamatok indukálta akut oedemás pancreatitis patogenezisében a SOD, allopyrinol, CAT jótékony hatásával igazolt. Akut nekrotizáló pancreatitisben a CAT, SOD valamint allopyrinol kombinált kezelés az ödémát csökkentette, de a mortalitásra nem volt hatása. Klinikai tanulmányokban a dohányzás, alkoholabúzus és környezeti tényezõk okozta pancreatitis relapsusának megelõzésében csak mérsékelt sikereket értek el eddig, mivel a humán pancreatitis multifaktoriális betegség. További vizsgálatok szükségesek a szabad gyökös reakciók szerepének tisztázására a humán pancreatitis patogenezisében. A program vezetõ oktatói Dr. Blázovics Anna, tudományos fõmunkatárs, CSc. blaz@bel2.sote.hu Tudományos érdeklõdési terület: luminometria, hepato-gastrointestinalis betegségek, szabad gyök/antioxidáns egyensúly. Dr. Fehér Erzsébet, egyetemi tanár, DSc. Semmelweis Egyetem, ÁOK, Anatómiai Szövet- és Fejlõdéstani Intézet, 1094 Budapest, Tûzoltó u. 58., Tel: 215-6920, Fax: 215-5158, Email: feher@ana.sote.hu Tudományos érdeklõdési terület: vegetatív beidegzés, emésztõcsatorna, neuropeptidek, nitrogén-monoxid, NADPH, immunhisztokémia.
46 Semmelweis Orvostudományi Egyetem Doktori Iskola Almanach Dr. Fehér János, egyetemi tanár, DSc. Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika, 1088 Budapest, Szentkirályi u. 46., Tel: 266-0926, Fax: 317-4548, Email: feher@bel2.sote.hu Tudományos érdeklõdési terület: Vírus hepatitisek patogenezise, diagnózisa, kezelése, krónikus májbetegségek, oxidatív stressz. Dr. Láng István, tudományos tanácsadó, CSc. Országos Onkológiai Intézet, 1122 Budapest, Ráth György u. 7 9., Tel: 224-8600 Tudományos érdeklõdési terület: oxidativ stress, hepatocelluláris carcinoma. Dr. Lengyel Gabriella, egyetemi adjunktus, CSc. lengyel@bel2.sote.hu Tudományos érdeklõdési terület: vírus hepatitisek etiopatogenezise, diagnózisa, prevenciója, kezelése. Dr. Pap Ákos, osztályvezetõ fõorvos, DSc. MÁV Kórház Rendelõ Intézet, Tel: 269-5656 Tudományos érdeklõdési terület: szabad gyök, pancreatitis, dohányzás, alkoholfogyasztás. Dr. Prónai László, tudományos fõmunkatárs, CSc. pronai@bel2.sote.hu Tudományos érdeklõdési terület: nitrogén-szabad gyökök, nitrogén-monoxid, peroxinitrit, gasztrointesztinális betegségek, citokinek, Helicobacter pylori. Dr. Somogyi Anikó, egyetemi adjunktus, CSc. somani@bel2.sote.hu Tudományos érdeklõdési terület: diabetes mellitus, lipidek, oxidatív stressz, vitaminok, antioxidánsok, vazoaktív peptidek. Dr. Sréter Lídia, egyetemi tanár, DSc. Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika (lásd: 25. Program) Dr. Vereckei András, egyetemi adjunktus, CSc. Semmelweis Egyetem, ÁOK, III. Belgyógyászati Klinika, 1125 Budapest, Kútvölgyi út 4., Tel: 266-0926 Tudományos érdeklõdési terület: arrhythmia, amiodaron, antioxidánsok, szabad gyökök. A program hallgatói és témavezetõik Bagaméri Gábor ö Dr. Fehér Erzsébet Bálint Tamás l Dr. Fehér János Barta Irén l (a) Dr. Fehér János Farkas Klára l Dr. Somogyi Anikó Fazekas Klára l Dr. Sréter Lídia Flóró Lajos ö Dr. Sréter Lídia Gaál Zsolt l Dr. Somogyi Anikó Kocsis Ibolya l Dr. Blázovics Anna Karsza Levente l Dr. Fehér Erzsébet Rapavi Erika ö Dr. Blázovics Anna Pusztai Péter l (a) Dr. Somogyi Anikó Renczes Gábor l Dr. Somogyi Anikó Ruzicska Éva ö Dr. Somogyi Anikó Stadler Krisztián l Dr. Jakus Judit Szakály Tamás l Dr. Fehér Erzsébet Fokozatszerzésre jelentkezett doktoranduszok, témáik és témavezetõik Abonyi Margit l Dr. Fehér János A krónikus hepatitis és a májrák korai diagnosztikája és therápiája Altdorfer Károly ö Dr. Fehér Erzsébet A nitrogénmonoxid szerepe az emésztõrendszer betegségeiben Ember Zsolt ö Dr. Fehér Erzsébet Nitrogénmonoxid szabad gyök kimutatása és szerepe a pancreasban
Programok 47 Hagymási Krisztina ö Dr. Blázovits Anna, Dr. Lengyel Gabriella Természetes antioxidánsok jelentõsége a májbetegségek megelõzésében és kezelésében: kísérletes és humán vizsgálatok Lugasi Andrea l Dr. Fehér János Hepato-gasztroenterológia Nemetz Andrea ö Dr. Fehér János Szabad gyökök jelentõsége gastrointestinális gyulladásokban Sármán Beatrix ö Dr. Somogyi Anikó Az endothelin-1 szerepének vizsgálata diabetes mellitusban és kapcsolata a szövõdményekkel Sárváry Enikõ l Dr. Blázovics Anna A transzplantáció molekuláris biológiai, szabad gyökös és immunológiai vonatkozásai Schwab Richárd l Dr. Pap Ákos A programozott sejthalál szerepe gyulladásos és daganatos betegségek pathomechanizmusában és kezelésében Sipos Péter l Dr. Fehér János Az epe szabadgyökös reakcióinak szerepe a gasztrointesztinális traktusban: sebészeti vonatkozások Szaleczky Erika Ágota l Dr. Prónai László Szabadgyök-reakciók gasztroenterológiai betegségekben Szilvás Ágnes* l Dr. Blázovics Anna Gastrointestinális daganatok szabad gyök, tumor marker és háromdimenziós ultrahang-vizsgálata Werling Klára l Dr. Fehér János Hepatocelluláris carcinoma laboratóriumi diagnosztikája A programban PhD. fokozatot szerzett doktorok és témavezetõik Dr. Bogye Gábor l Dr. Fehér János Dr. Kriska Tamás l Dr. Gál Dezsõ, Dr. Blázovics Anna