!HU000005659T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 659 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 780642 (22) A bejelentés napja: 2003. 11. 20. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030780642 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1569635 A1 2004. 07. 01. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1569635 B1 2009. 02. 18. (51) Int. Cl.: A61K 31/21 (2006.01) A61P 15/10 (2006.01) A61P 19/10 (2006.01) A61P 21/00 (2006.01) A61P 25/24 (2006.01) A61P 5/26 (2006.01) A61P 3/02 (2006.01) A61P 25/22 (2006.01) A61P 15/08 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04054567 PCT/IT 03/000757 (30) Elsõbbségi adatok: RM20020620 2002. 12. 13. IT (72) Feltalálók: KOVERECH, Aleardo, Sigma-Tau Ind. Farmaceutiche Riunite S.P.A., I-00040 Pomezia (IT); CAVALLINI, Giorgio, Sigma-Tau Ind. Farmaceutiche Riunite S.P.A., I-00040 Pomezia (IT); BIAGIOTTI, Giulio, Sigma-Tau Ind. Farmaceutiche Riunite S.P.A., I-00040 Pomezia (IT) (73) Jogosult: SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A., 00141 Roma (IT) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (54) Karnitinek alkalmazása andropauza által kiváltott betegségek megelõzésénél és/vagy kezelésénél (57) Kivonat A találmány tárgya propionil-l-karnitin és acetil-l-karnitin vagy ezek valamely gyógyászatilag elfogadható sója kombinációjának alkalmazása gyógyszerkészítmény vagy táplálékkiegészítõ elõállítására, amelyek alkalmasak az andropauza által kiváltott rendellenességek kezelésére és/vagy megelõzésére, amelyek a következõk: csökkent libidó vagy szexuális késztetés és a merevedés csökkent minõsége, beleértve az éjszakai merevedéseket, továbbá hangulati depresszió és kimerültség. HU 005 659 T2 A leírás terjedelme 12 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 A találmány acetil-l-karnitin és propionil-l-karnitin kombinációjának alkalmazására vonatkozik gyógyszerkészítmények elõállításánál, amelyek alkalmasak andropauza által kiváltott betegségek megelõzésére és/vagy kezelésére. Az 50 év feletti férfiak hozzávetõlegesen 20%¹a szenved a következõ tünetektõl, elváltozásoktól: csökkent libidó vagy szexuális késztetés és merevedés, éjszaka során is, hangulati depresszió, csökkenõ intellektuális aktivitás és térbeli orientációs képesség, továbbá kimerültség, ingerlékenység, csökkent testtömeg, izomkapacitás, mentális koncentráció, továbbá a hajnövekedés mûködésének zavarai, megnövekedett zsigeri zsírtömeg, bõr atrophia, továbbá csökkent csontsûrûség, ami oszteopéniát és oszteoporózist eredményez. Ezt a szindrómát androgéncsökkenés az idõsödõ férfiaknál (androgen decline in the aging male) (ADAM) vagy részleges androgénhiány idõsödõ férfiaknál ( partial androgen deficiency of the aging male ) (PADAM) vagy andropauza elnevezésekkel jellemzik (The Aging Male, 4: 151 162, 2001). A J. Urol., 151: 54 61, 1994 irodalmi helyen leírják, hogy ez a szindróma a részben módosítható korral összefüggõ jelenségeknek tudható be. Ezzel összefüggésben a korral összefüggõ betegségek egy igen szélesebb körben terjedõ felhasználást jelentenek a feletti populáció gyors növekedése miatt (J. Urol., 163: 705 712, 2000). Az utóbbi idõkben leírták, hogy az andropauza összefüggésben van az androgéntermelés fokozottabb csökkenésével (The Aging Male, 4: 151 162, 2001) és hogy az androgénpótlásos terápia megfelelõen alkalmazható hasonlóan az ösztrogénpótlásos terápiához, amelyet a nõknél alkalmaznak a menopauza kezelésénél. Az andropauza tünetei ténylegesen hasonlóak, bár kevésbé kifejezettek, mint amelyeket a prosztata adenokarcinomás elváltozás kezelésénél alkalmazott kémiai vagy sebészeti kasztrációnál tapasztalnak. (J. Urol., 167: 2361 2368, 2002). Az andropauza kezelésére alkalmas hatóanyagok már ismertek. A The Aging Male, 4: 151 162, 2001 szakirodalmi helyen leírják, hogy az andropauzában szenvedõ betegeknél kedvezõ mértékû eredményeket értek el tesztoszteron undekanoáttal való kezeléssel. Az andropauza hormonnal történõ kezelése azonban nem nélkülözi a hátrányokat; a J. Urol., 151: 54 61, 1994. és J. Urol., 163: 705 712, 2000 irodalmi helyeken leírják, hogy a tesztoszteronos kezelést nem lehet alkalmazni tünet nélküli vagy határozott tünetekkel rendelkezõ prosztatarák esetében. A J. Impot. Res., 2002. február 14. Suppl. 1: 93 8. oldal irodalmi helyen leírják, hogy az androgének adagolása hátrányos lehet a májra, a lipid állapotra, a kardiovaszkuláris és prosztata betegségeknél, valamint alvási és viselkedési elváltozásokat okozhat. Továbbá megfigyelték, hogy az adenoma és adenokarcinoma gyakoriságát figyelembe véve (Rigatti P., Scattoni V., PSA. Antigene prostatico specifico. Edizioni Medico Scientifiche (EDIMES) Pavia, 1997) az andropauza tüneteit mutató betegek hozzávetõlegesen 30%-ánál nem lehet alkalmazni androgénpótló terápiát. A propionil-l-karnitin és acetil-l-karnitin korábbi alkalmazása szintén ismert. Az USP 5 811 457 számú iratban propionil-l-karnitin alkalmazását ismertetik krónikus obliteráló arteriopátia kezelésénél. Az USP 6 063 820 számú iratban alkanoil-l-karnitinek alkalmazását ismertetik terápiás hatású tápanyagok elõállítására, amelyeket diabetes mellitusban szenvedõ betegeknél alkalmaznak. Az EP 0 973 415 számú iratban L¹karnitint, acetil-lkarnitint és propionil-l-karnitint tartalmazó készítményt ismertetnek, amely alkalmas intenzív fizikai megerõltetést kifejtõ atlétáknál vagy legyengült egyedeknél való felhasználásra. A WO 99/17623 számú iratban dietetikus készítményt ismertetnek, amely L¹karnitint, acetil-l-karnitint és propionil L¹karnitint tartalmaz, és amelyet alkoholelvonás tüneteinek kezelésére alkalmaznak. Az USP 6 090 848 számú iratban L¹karnitin és acetil-l-karnitin kombinációját ismertetik, amely alkalmas oligoasthenoteratospermia kezelésére. Az EP A 0 881 839 számú iratban gyógyszerkészítményt ismertetnek, amelynél acilkarnitint vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzák, és amelyet metabolikus diszfunkciók által okozott tünetek megelõzésére vagy kezelésére alkalmaznak, ilyenek többek között a kimerültség, gondolkodási nehézségek, koncentrációra való képtelenség és depresszió. Az US A 37373 számú iratban gyógyszerkészítményeket ismertetnek, amelyek az acetil-l-karnitin és propionil L¹karnitin közül legalább egyet tartalmaz. A kezelhetõ betegségek közül említik az oszteoporózist. A Cavallini G. és munkatársai, B. J. U. International, Blackwell Science, Oxford, GB, 89. kötet, 9. szám, 2002. június (2002 06), 895 900. oldal és Biagiotti O. és munkatársai BJU International, Blackwell Science, Oxford, GB, 88. kötet, 1. szám, 2001. július (200 1 07), 8367. oldalak irodalmi helyeken a propionil L¹karnitin (Cavallini) és acetil-l-karnitin (Biagiotti) alkalmazását ismertetik Peyronie-féle betegség kezelésére. A fenti iratok közül azonban egyikben sem tesznek javaslatot az acetil-l-karnitin és propionil L¹karnitin kombinációjának a jelen találmány keretében igényelt betegségek kezelésénél való alkalmazásra. A gyógyászati területen igen nagy igény van új terápiás szerekre, amelyek alkalmasak az öregedéssel és kémiai vagy sebészeti kasztrációval kiváltott andropauza betegség megelõzésére és/vagy kezelésére, és amely terápiás szerek nem rendelkeznek az elõzõekben felsorolt, és a szakterületen alkalmazott hatóanyagokkal kapcsolatos hátrányokkal. Azt találtuk, hogy a propionil-l-karnitin és acetil-lkarnitin vagy ezek valamely gyógyászati sójának kombinációja meglepõ gyógyhatást mutat az andropauza által kiváltott betegségek, elváltozások kezelésénél. A találmány szerinti kombináció nem mutatja a fentiekben leírt, androgénekkel összefüggõ mellékhatáso- 2
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 kat és alkalmazható olyan betegeknél is, amelyek a fentiekben említett androgénekkel nem kezelhetõk. A találmány egyik tárgya tehát a propionil-l-karnitin és acetil-l-karnitin, valamint ezek valamely gyógyászatilag elfogadható sójának kombinációja gyógyszerkészítmények elõállítására, amelyek alkalmasak a férfiak öregedésével vagy kémiai vagy sebészeti kasztrációval összefüggõ andropauza szimptómáinak megelõzésére és/vagy kezelésére, amely szimptómákat a következõk jellemzik: csökkent libidó vagy szexuális késztetés és merevedés, éjszaka alatt is, hangulati depresszió és kimerültség. Mint ahogy már a fentiekben említettük, az andropauzát a következõ meghatározások is leírják: androgéncsökkenés korosodó férfiaknál [androgen decline in the aging male (ADAM)], vagy részleges androgénhiány idõsödõ férfiaknál [partial androgen deficiency of the aging male (PADAM)]. Az L¹karnitin és acetil-l-karnitin gyógyászatilag elfogadható sója alatt értjük bármelyik ezen vegyület valamely savval alkotott sóját, amely nem vált ki nem kívánt toxikus mellékhatásokat. Az ilyen savak a gyógyszerész és a gyógyszeriparban jártas szakember számára ismertek. Példaképpen a korlátozás szándéka nélkül említjük a következõk sókat: klorid, bromid, orotát, savas aszpartát, savas citrát, magnézium-citrát, savas foszfát, fumarát és savas fumarát, magnézium-fumarát, laktát, maleát és savas maleát, mucinát, savas oxalát, pamoát, savas pamoát, savas szulfát, glükóz-foszfát, tartarát, savas tartarát, magnézium-tartarát, 2¹aminoetán-szulfonát, magnézium-2-amino-etán-szulfonát, kolin-tartarát és triklór-acetát. A propionil-l-karnitin és acetil-l-karnitin lehet bármilyen formában, amely alkalmas humán egyedeknek orális vagy parenterális adagolásra. A propionil L¹karnitint és acetil-l-karnitint formulázhatjuk együttesen keverékük formájában vagy különkülön (külön tasakokban), ismert módszerek alkalmazásával. A propionil L¹karnitint és acetil-l-karnitint adagolhatjuk a betegeknek együttesen, akár ha azok keverék formájában vannak vagy akár ha külön vannak kiszerelve. Különbözõ faktorok alapján, úgy mint a hatóanyag koncentrációja vagy a beteg állapota, a találmány szerinti kombinációt forgalmazhatjuk, mint táplálékkiegészítõ anyagot, tápanyagkiegészítõt vagy terápiás terméket a kötelezõ leírással együtt vagy anélkül. A találmány szerinti kombinált készítmény egységdózis formájában 4,0 0,5 g propionil-l-karnitin belsõ sót és 0,50 g 4,0 acetil-l-karnitin belsõ sót vagy ekvimoláris mennyiségû ezek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza. Az elõnyös találmány szerinti készítmény egységdózis formában 2 g propionil-l-karnitin belsõ sót és 2 g acetil-l-karnitin belsõ sót vagy ekvimoláris mennyiségû ezek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza. Azt találtuk azonban, hogy bár a napi dózisa a fentiekben említett hatóanyagoknak függ a beteg korától, tömegétõl, a professzionális gyakorlat alapján általában ajánlatos egyetlen dózis vagy többszöri dózis formájában körülbelül 0,5 4 g/nap propionil-l-karnitin és 4,0 0,5 g/nap acetil-l-karnitin vagy ezek ekvimoláris mennyiségû gyógyászatilag elfogadható sójának adagolása. Ennél nagyobb dózisok is adagolhatók köszönhetõen az említett hatóanyagok különösen alacsony toxicitásának. Az alábbiakban klinikai vizsgálatok eredményét mutatjuk be, amelyekben értékeltük a kombináció aktivitását a férfiak öregedésével összefüggõ szimptómák kezelésénél. A klinikai vizsgálatok alapján végzett meghatározások célja, hogy megbecsüljünk bármilyen patológiai változást, amely befolyásolja a cerviko-uretrális területet és a találmány szerinti vegyületek hatásosságát viszonyítva az összehasonlító vegyülethez. A vizsgálatba bevont betegek meg kellett hogy feleljenek a következõ részvételi/kizárási kritériumoknak. Részvételi kritériumok év feletti betegek csökkent szabad és össz tesztoszteron vérszinttel (The Aging Male, 4: 151 162, 2001) és akik megfelelnek az International Society for the Study of the Aging Male (I. S. S. A. M.) (The Aging Male, 4: 151 162, 2001) által meghatározott tüneteknek: csökkent libidó és szexuális késztetés és merevedés, depressziós hangulat, koncentrálási nehézségek, ingerlékenység és kimerültség. Kizárási kritériumok Az alsó húgyvezeték elzáródása vagy gyulladása; >20 cm 3 prosztatatérfogat ágyék feletti ultraszonográfiával meghatározva; megnövekedett prosztataspecifikus antigén (PSA) koncentráció; fokozott gyanú a prosztatakonzisztenciát illetõen rektális vizsgálatnál (Am. J. Med., 110: 563 571, 2001); erõs dohányosság és italosság; utóbbi idõben lezajlott miokardiális infarktus (<6 hónap); cukorbetegség; magas vérnyomás vagy más kezeletlen kardiovaszkuláris betegség; aktív rákos betegség; pszichotropikus drogok használata vagy rákellenes terápia; utóbbi idõben elvégzett fontosabb sebészeti beavatkozás (<6 hónap); megnövekedett prolaktinémia. Összesen 57 beteget vontunk be a vizsgálatba, ezek közül 12 nem fejezte be a vizsgálatot. A kapott, alábbiakban ismertetésre kerülõ eredmények 45 betegre vonatkoznak, amelyek átlagéletkora 66 év ( 74 év). A betegeket véletlenszerûen 15¹15 fõbõl álló 3 csoportra osztottuk. Az elsõ csoportban lévõ betegeknek tesztoszteron undekanoátot adagoltunk (Andriol Organon) dózisban, a második csoportnak propionil L¹karnitint adagoltunk 1+1 g/nap dózisban együttesen acetil-l-karnitinnal 1+1 g/nap dózisban, a harmadik csoportnak C vitamint adagoltunk (Redoxon Roche) 500 mg/nap dózisban placeboként. A fentiek szerinti vegyületeket a betegeknek anonim tartályokban adagoltuk 6 hónapon át. 3
Adatgyûjtés Minden betegnél kórtörténetet vettünk fel és fizikai vizsgálatokat végeztünk. Az alábbi adatokat a kezelés megkezdése elõtt, a kezelés után 3 hónappal, illetve a kezelés végén (6 hónap után) vettük fel: 1. Össz vér prosztataspecifikus antigén (PSA) (ng/ml) meghatározása automatikus vizsgálattal és monoklón antitestek felhasználásával [Rigatti P., Scattoni V, PSA: Antigene prostatico specifico. Edizioni Medico Scientifiche (EDIMES) Pavia, 1997]. 2. Prosztatatérfogat (cm 3 ) ágyék feletti ultraszonográfiával meghatározva és a három átmérõs szabály szerint számítva [Rigatti P., Scattoni V., PSA- Antigene prostatico specifico. Edizioni Medico Scientifiche (EDI- MES) Pavia, 1997]. 3. Csúcsszisztolés térfogat (PSV) (cm/másodperc), végdiasztolés sebesség (EDV) (cm/másodperc), és rezisztenciaindex (Resistance Index) (RI) (%) a hímvesszõ artériákkal összefüggésben (jobb és bal üreges, illetve dorzális), ezt hímvesszõ bazális és dinamikus színes Doppler-ultraszonográfiával mértük. Az RI értékeket a következõképpen számoltuk: (PSV- EDV/EDV) 100 (Urology, 1997: 49: 822 830). 4. A teljes erekciók idõtartamát (percben) vizsgálati periódus alatt három éjszakán át Rigiscan felhasználásával regisztráltuk. A teljes erekció jelentése: a merevedés növekedése nagyobb mint 70% a bázisvonalhoz viszonyítva, és a növekedés átmérõben >mint 2 cm a csúcsnál és >mint 3 cm a tõben (Eardly I, Sethia K., Erectile Dysfunction Current Management és Treatment. The Mosby Company, London 1998). 5. Szabad és össz vér tesztoszteron, LH és prolaktinszint (The Aging Male, 4: 151 162, 2001). 6. A szexuális aktust az International Index of Erectile Function (IIEF¹15) (Urology, 1997: 49: 822 830) elõírásai szerint interview alapján mértük. Minden betegre kiszámoltuk a pontértékeket. 5 10 15 20 25 30 35 7. A depressziót a Hamilton Depression Scale kérdõív (DMS III) (Cancer, 94: 2481 2489, 2002) kérdõíve szerint értékeltük. A pontokat minden betegre kiszámoltuk. 8. A kimerültség szubjektív érzését a kimerülési skála szerint határoztuk meg (Lison L: Statistica applicata alla biológia sperimentale. Milano: Casa Editrice Ambrosiana, 1972). A pontokat minden betegre kiszámoltuk. 9. Mellékhatások A PSA vérkoncentráció értékeket a szabad és össz tesztoszteron, a prolaktin LH, a prosztatatérfogat, a PSV, EDV, RI és teljes erekcióidõtartam-értékeket, a IIEF¹15, DMS III és kimerültségi pont értékeket egymással a csoporton belül és a csoportok között összehasonlítottuk 3 3 faktoriális varianciaanalízissel, amely alkalmas randomizált blokkokhoz (egy beteg=1 blokk). Az átlagértékeket összehasonlítottak a nyers adatokkal az R1 kizárásával, amely adatokat összehasonlításhoz szögtranszformációnak (sin 1 P/100) vetettünk alá. A mellékhatások összehasonlításához a chi-square (khi-négyzet) tesztet alkalmaztuk (Lison L.: Statistica applicata alla biologia sperimentale. Milano: Casa Editrice Ambrosiana, 1972). A kapott eredményeket a következõ példákban ismertetjük. 1. példa Az 1. táblázatban összefoglaljuk a PSA szintek átlagértékeit három betegcsoport esetén a méréseket a terápia elõtt, a terápia alatt és a terápia után végezve, amely kezeléseket a találmány szerinti kombinációval, az összehasonlító vegyülettel (tesztoszteron) és placeboval végeztünk. Az 1. táblázatban összefoglalt adatokból kitûnik, hogy a találmány szerinti vegyületekkel végzett kezeléseknél szignifikáns változás nem mutatható ki. 1. táblázat Össz prosztata-specifikus antigén (PSA) ng/ml szérumszintek átlagos értéke a kezelés elõtt, a kezelés alatt és a kezelés után, amely kezelést tesztoszteron undekanoát (), propionil-l-karnitin 1 2 g/nap+acetil-l-karnitin 1 2 g/nap kombináció vagy placebo adagolásával végeztük 6 hónapon át 15¹15 betegbõl álló 3¹3 csoporton. Az adatok átlag±standard deviációértékeket jelentenek. Terápia típusa Megfigyelési idõ PSA ng/ml kezelés elõtt 2,02±0,74 kezelés alatt (3 hónap) 2,01±0,79 kezelés után (6 hónap) 2,02±0,85 kezelés elõtt 2,36±0,87 kezelés alatt (3 hónap) 2,21±0,654 kezelés után (6 hónap) 2,33±0,77 kezelés elõtt 1,80±0,77 kezelés alatt (3 hónap) 1,75±0,75 kezelés után (6 hónap) 1,75±0,75 4
A kapott eredményekbõl kitûnik, hogy a tesztoszteronnal, a találmány szerinti kombinációval és a placeboval végzett kezelések szignifikáns mértékben nem növelik a vér PSA-szintjét. 5 2. példa A 2. táblázatban összefoglaljuk a prosztatatérfogat átlag értékeit a tesztoszteronnal, a találmány szerinti kombinációval és a placeboval végzett kezelése elõtt, alatt és a kezelések után. 2. táblázat Átlagos prosztatatérfogat-értékek (cm 3 ) ágyék feletti ultraszonográfiával meghatározva és a három átmérõ alapján számolva a tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-l-karnitin 1 2 g/nap+ kombinációval vagy placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és a kezelés végén 6 hónap elteltével 15¹15 betegbõl álló három csoporton. Az adatok átlag±standard deviációértéket jelentenek. Terápia típusa Megfigyelési idõ Prosztatatérfogat (cm 3 ) kezelés elõtt 15,3±2,8 kezelés alatt (3 hónap) 15,5±3,0 kezelés után (6 hónap) 15,5±2,6 kezelés elõtt 15,2±2,7 kezelés alatt (3 hónap) 14,5±2,6 kezelés után (6 hónap) 15,1±3,1 kezelés elõtt 15,6±3,2 kezelés alatt (3 hónap) 15,5±3,4 kezelés után (6 hónap) 15,6±3,3 A 2. táblázatban összefoglalt eredményekbõl kitûnik, hogy a találmány szerinti vegyülettel végzett kezelésekkel szignifikáns mértékben nem növekszik a prosztatatérfogat. 30 3. és 4. példa A 3. táblázatban összefoglaljuk a pénisz jobb oldali üreges artéria csúcsszisztolés sebesség (PSV) értékeit a találmány szerinti kombinációval, tesztoszteronnal és placeboval végzett kezelések elõtt, alatt és után. 3. táblázat A pénisz jobb üreges artéria csúcsszisztolés sebességértékek (PSV) (átlagérték cm/másodperc) dinamikus színes Doppler-ultraszonográfiával meghatározva a tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-l-karnitin 1 2 g/nap+ kombinációval vagy placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és 6 hónap eltelte után 15¹15 betegbõl álló három csoportnál. Az adatok átlag±standard deviációértéket jelentenek. Terápia típusa Megfigyelési idõ A jobb üreges artéria PSV (cm/másodperc) kezelés elõtt 33,2±3,9 kezelés alatt (3 hónap) 32,8±4,2 kezelés után (6 hónap) 33,7±3,7 kezelés elõtt 33,9±3,2 kezelés alatt (3 hónap) 33,9±3,2 kezelés után (6 hónap) 33,9±3,3 kezelés elõtt 33,7±4,3 kezelés alatt (3 hónap) 33,9±5,0 kezelés után (6 hónap) 33,8±4,7 A 3. táblázat adataiból kitûnik, hogy a találmány szerinti vegyületekkel végzett kezelés nem okoz szignifikáns változást. Hasonló eredményeket kaptunk a bal üreges artérián végzett PSV meghatározásokkal; a kapott eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze, és ezekbõl kitûnik, hogy a kezelés nem okoz szignifikáns változásokat. 5
4. táblázat A pénisz bal üreges artérián végzett csúcsszisztolés sebességértékek (PSV) (átlagérték cm/másodperc) dinamikus színes Doppler ultraszonográfiával meghatározva tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-l-karnitin 1 2 g/nap+ kombinációval vagy placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és 6 hónappal a kezelés után, 15¹15 betegbõl álló három csoporton. Az adatok átlag±standard deviációértéket jelentenek Terápia típusa Megfigyelési idõ Bal üreges PSV (cm/másodperc) kezelés elõtt 33,6±3,7 kezelés alatt (3 hónap) 32,6±4,2 kezelés után (6 hónap) 33,5±3,5 kezelés elõtt 34,1±3,3 kezelés alatt (3 hónap) 34,2±3,3 kezelés után (6 hónap) 34,1±3,5 kezelés elõtt 33,4±4,0 kezelés alatt (3 hónap) 32,5±4,8 kezelés után (6 hónap) 32,7±4,9 5., 6., 7. és 8. példa Az 5., 6., 7. és 8. példában bemutatott vizsgálati adatokból kitûnik, hogy a kezelés nem okoz szignifikáns változásokat egyéb vaszkuláris paraméterekben sem (EDV és RI) sem a jobb, sem a bal üreges artériákban. 5. táblázat A pénisz jobb üreges artéria végdiasztolés sebesség értékei (EDV) (átlagérték cm/másodperc) dinamikus színes Doppler ultraszonográfiával meghatározva a tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-l-karnitin 1 2 g/nap+ kombinációval vagy placeboval végzett kezelések elõtt, alatt és 6 hónappal a kezelés után 15¹15 betegbõl álló három csoporton. Az adatok átlag±standard deviációértéket jelentenek Terápia típusa Megfigyelési i Jobb üreges artéria EDV (cm/másodperc) Propionil-L-karnitin 1 2 g/nap + kezelés elõtt 7,8±3,6 kezelés alatt (3 hónap) 7,9±3,6 kezelés után (6 hónap) 7,9±3,6 kezelés elõtt 6,8±3,6 kezelés alatt (3 hónap) 7,1±3,8 kezelés után (6 hónap) 6,9±3,6 kezelés elõtt 6,5±3,8 kezelés alatt (3 hónap) 6,7±4,0 kezelés után (6 hónap) 6,7±4,3 6. táblázat A pénisz bal üreges artéria végdiasztolés sebességértékei (EDV) (átlagérték cm/másodperc) dinamikus színes Doppler-ultraszonográfiával meghatározva a tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-l-karnitin 1 2 g/nap+ kombinációval vagy placeboval végzett kezelések elõtt, alatt és 6 hónappal a kezelés után 15¹15 betegbõl álló három csoporton. Az adatok átlag±standard deviációértéket jelentenek Terápia típusa Megfigyelési idõ Bal üreges artéria EDV (cm/másodperc) kezelés elõtt 7,7±3,5 kezelés alatt (3 hónap) 7,5±3,3 kezelés után (6 hónap) 7,4±3,3 6
6. táblázat (folytatás) Terápia típusa Megfigyelési idõ Bal üreges artéria EDV (cm/másodperc) acetil-l¹karnitin 1 2 g/nap kezelés elõtt 6,4±3,6 kezelés alatt (3 hónap) 6,4±3,3 kezelés után (6 hónap) 6,5±3,2 kezelés elõtt 6,9±3,8 kezelés alatt (3 hónap) 6,3±3,8 kezelés után (6 hónap) 6,2±3,8 7. táblázat Jobb üreges artéria rezisztencia index (RI) (%) értékei tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-lkarnitin 1 2 g/nap+ kombinációval vagy placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és 6 hónap elteltével 15¹15 betegbõl álló három csoporton. Az alkalmazott adatokat szög transzformációnak vetettük alá (sin 1 P/100), a megadott értékek átlag±standard deviációértéket jelentenek. Terápia típusa Megfigyelési idõ Jobb üreges artéria RI % kezelés elõtt 64,6±8,4 kezelés alatt (3 hónap),9±8,4 kezelés után (6 hónap) 61,1±7,9 kezelés elõtt 64,2±7,4 kezelés alatt (3 hónap) 63,7±7,4 kezelés után (6 hónap) 64,1±7,3 kezelés elõtt 64,5±8,8 kezelés alatt (3 hónap) 64,4±9,2 kezelés után (6 hónap) 64,7±9,9 12. táblázat A vér LH¹szintje tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-l-karnitinnel 1 2 g/nap+acetil-l-karnitin 1 2 g/nap kombinációval vagy placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és 6 hónap után 15¹15 betegbõl álló 3 csoportnál. Az adatok átlag±standard deviációértéket jelentenek Terápia típusa Megfigyelési idõ LH IU/I kezelés elõtt 8,9±0,6 kezelés alatt (3 hónap) 4,3±0,6 kezelés után (6 hónap) 4,2±1,2 kezelés elõtt 8,4±0,9 kezelés alatt (3 hónap) 8,5±0,7 kezelés után (6 hónap) 8,5±0,8 kezelés elõtt 8,7±0,6 kezelés alatt (3 hónap) 8,6±0,6 kezelés után (6 hónap) 8,7±0,5 A kapott eredményekbõl kitûnik, hogy a vér szabad tesztoszteronszintjének növekedése magyarázza a tesztoszteron aktivitását a korral összefüggõ tünetek javulásában. 55 13. példa A 13. táblázatban összefoglaljuk a vér prolaktinszint-értékeit a találmány szerinti kombinációval, tesztoszteronnal és placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és után. A kapott eredményekbõl kitûnik, hogy a kezelés nem okoz semmiféle szignifikáns változást. 7
13. táblázat A vér prolaktin szintje tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-l-karnitin 1 2 g/nap+acetil-l-karnitin 1 2 g/nap kombinációval vagy placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és 6 hónap után 15¹15 betegbõl álló 3 csoportnál. Az adatok átlag±standard deviációértéket jelentenek. Terápia típusa Megfigyelési idõ Prolaktin g/ml kezelés elõtt 7,7±1,6 kezelés alatt (3 hónap) 7,4±1,7 kezelés után (6 hónap) 7,3±1,8 kezelés elõtt 7,6±1,9 kezelés alatt (3 hónap) 7,4±1,9 kezelés után (6 hónap) 7,5±2,2 kezelés elõtt 7,4±1,7 kezelés alatt (3 hónap) 7,7±1,7 kezelés után (6 hónap) 7,3±1,8 A kapott eredményekbõl kitûnik, hogy az orálisan adagolt tesztoszteron és a találmány szerinti kombináció képes növelni a libidót függetlenül a prolaktintól (a hormon, amelynek növekedése fokozza a libidó csökkenését és fordítva). 14. példa A 14. táblázatban összefoglaljuk az International Index of Erectile Function (IIEF¹15) Erectile Function 25 30 szekció kérdõíve szerint kapott pontértékeket a találmány szerinti kombinációval, tesztoszteronnal és placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és után. A találmány szerinti kombináció és a tesztoszteron szignifikáns mértékben növeli a pontértékeket mind 3 hónapnál (F=31,5, P<0,01, illetve F=6,3, P<0,05) mind 6 hónapnál (F=18,9, P<0,01, illetve F=29,2, P<0,01). A placebo adagolása szignifikáns változást a pontértékekben nem okoz. 14. táblázat Az International Index of Erectile Function (IIEF¹15) Erectile Function szekció kérdõíve alapján kapott pontértékek tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-l-karnitin 1 2 g/nap+ kombinációval vagy placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és 6 hónappal a kezelés után után 15¹15 betegbõl álló 3 csoportnál. Az adatok átlag±standard deviációértéket jelentenek. Propionil-L-karnitin 1 g/nap+ kezelés elõtt 13,8±2,7 kezelés alatt (3 hónap) 16,7±3,7 kezelés után (6 hónap) 20,2±5,3 kezelés elõtt 11,4±5,4 kezelés alatt (3 hónap) 16,7±5,4 kezelés után (6 hónap) 21,9±7,3 kezelés elõtt 13,8±1,1 kezelés alatt (3 hónap) 12,9±2,0 kezelés után (6 hónap) 14,2±2,9 A kapott eredményekbõl kitûnik, hogy a találmány szerinti kombináció és az orálisan adagolt tesztoszteron szignifikáns mértékben növeli a merevedési aktivitást, míg a placebo inaktív. 15. és 16. példa Igen hasonló eredményeket kaptunk az Intercourse Satisfaction (15. táblázat) és Sexual Desire szekciók (16. táblázat) esetén is. 8
Ezek az eredmények szintén azt mutatják, hogy a találmány szerinti kombináció és az orális tesztoszteron szignifikáns mértékben növeli a közösülésnél a kielégülést és a szexuális vágyat. 15. táblázat Az International Index of Erectile Function (IIEF¹15) Intercourse Satisfaction szekció kérdõív szerinti pontértékek a tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-l-karnitin 1 2 g/nap+ kombinációval vagy placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és 6 hónap után 15 15 15 betegnél 3 csoportnál. Az adatok átlag±standard deviációértéket jelentenek. kezelés elõtt 4,1±0,8 kezelés alatt (3 hónap) 4,8±0,8 kezelés után (6 hónap) 5,8±1,9 kezelés elõtt 4,6±1,0 kezelés alatt (3 hónap) 5,3±1,2 kezelés után (6 hónap) 6,9±2,5 kezelés elõtt 3,9±0,8 kezelés alatt (3 hónap) 4,3±0,8 kezelés után (6 hónap) 4,1±0,7 16. táblázat Az International Index of Erectile Function (IIEF¹15) Sexual Desire szekció kérdõíve alapján kapott pontértékek tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-l-karnitin 1 2 g/nap+ kombinációval vagy placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és 6 hónappal a kezelés után 15¹15 betegbõl álló 3¹3 csoportnál. A kapott adatok átlag±standard deviációértéket jelentenek. Propionil-L-karnitin 1 g/nap+ kezelés elõtt 4,3±1,0 kezelés alatt (3 hónap) 5,7±0,8 kezelés után (6 hónap) 7,1±0,9 kezelés elõtt 3,9±0,8 kezelés alatt (3 hónap) 6,6±1,3 kezelés után (6 hónap) 7,3±1,9 kezelés elõtt 3,3±0,9 kezelés alatt (3 hónap) 3,3±0,9 kezelés után (6 hónap) 3,5±0,5 45 17. példa A 17. táblázatban összefoglaljuk az International Index of Erectile Function (IIEF¹15) General Satisfaction szekció kérdõíve szerinti pontértékeket a találmány szerinti kombinációval, tesztoszteronnal és placeboval végzett kezelések elõtt, alatt és után. A kezelések szignifikáns változást váltottak ki; közelebbrõl a találmány szerinti kombináció szignifikáns mértékben növelte a pontértékeket 3 hónap után (F=33,3 P<0,01) és 6 hónapnál (F=33,6, P<0,01). A tesztoszteron és placebo esetében szignifikáns változást a pontértékekben nem tapasztaltunk. 17. táblázat Az International Index of Erectile Function (IIEF¹15) Orgasmic Function szekció kérdõíve alapján kapott pontértékek tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-l-karnitin 1 2 g/nap+ kombinációval vagy placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és 6 hónappal a kezelés után 15¹15 betegen 3 csoportban végzett vizsgálatnál. Az adatok átlag±standard deviációértéket jelentenek. kezelés elõtt 3,2±1,2 kezelés alatt (3 hónap) 3,9±0,9 kezelés után (6 hónap) 4,7±1,8 9
17. táblázat (folytatás) kezelés elõtt 3,7±1,1 kezelés alatt (3 hónap) 5,4±1,3 kezelés után (6 hónap) 7,2±1,1 kezelés elõtt 2,9±0,7 kezelés alatt (3 hónap) 3,4±1,6 kezelés után (6 hónap) 3,0±0,6 A kapott eredményekbõl kitûnik, hogy a találmány szerinti kombináció szignifikáns mértékben hatásosabb, mint a tesztoszteron és a placebo, a kezelt betegek általános jó közérzetének (coenaesthesia) tekintetében. 15 20 18. példa A 18. táblázatban összefoglaljuk az International Index of Erectile Function (IIEF¹15) Orgasmic Function szekció kérdõíve szerinti pontértékeket a találmány szerinti kombinációval, tesztoszteronnal és placeboval végzett kezelések elõtt, alatt és után. A találmány szerinti kombináció szignifikáns mértékben növeli a pontértékeket 3 hónapnál (F=33,6, P<0,01) és 6 hónapnál (F=21, P<0,01). A tesztoszteron adagolása szignifikáns mértékben növeli a pontértékeket 3 hónapnál (F=12,6, P<0,01), de nem növeli 6 hónapnál (F=2,3, P=n. s.). A placebo szignifikáns mértékû változást a pontértékekben nem okoz. 18. táblázat International Index of Erectile Function (IIEF¹15) General Satisfaction szekció kérdõíve alapján kapott pontértékek a tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-l-karnitin 1 2 g/nap+ kombinációval vagy placeboval 6 hónapon át 15 15 15 betegbõl álló 3 csoportnál. Az adatok átlag±standard deviációértéket jelentenek. kezelés elõtt 3,2±0,6 kezelés alatt (3 hónap) 3,7±1,1 kezelés után (6 hónap) 4,4±2,2 ezelés elõtt 3,1±0,6 kezelés alatt (3 hónap) 5,2±1,5 kezelés után (6 hónap) 7,1±1,8 kezelés elõtt 2,8±0,7 kezelés alatt (3 hónap) 2,9±0,5 kezelés után (6 hónap) 3,1±0,8 A kapott eredményekbõl kitûnik, hogy a tesztoszteron és a találmány szerinti kombináció szignifikáns mértékben hatásosabb, mint a placebo a kezelt betegek általános megelégedését illetõen. Közelebbrõl a találmány szerinti kombináció szignifikáns mértékben hatásosabb, mint a tesztoszteron. 50 55 19. példa A 19. táblázatban összefoglaljuk a DMS III kérdõív szerinti pontértékeket a találmány szerinti kombinációval, tesztoszteronnal és placeboval végzett kezelések elõtt, alatt és után. A találmány szerinti kombináció szignifikáns mértékben csökkenti a DMS III pontértékeket mind 3 hónapnál (F=19,2; P<0,01) mind 6 hónapnál (F=13,0; P<0,01). A tesztoszteron adagolása szignifikáns mértékben csökkenti a DMS III pontértékeket 3 hónapnál (F=4,07; P<0,05), de nem 6 hónapnál (F=2,5; P=n. s.). A placebo adagolása szignifikáns mértékben csökkenti a DMS III pontértékeket 3 hónapnál (F=7,75; P<0,05), de nem 6 hónapnál (F=1; P=n. s.). Nem mutattunk ki szignifikáns különbségeket a pontértékekben 6 hónapnál placeboval és tesztoszteronnal végzett kezeléseknél (F<1, P=n. s.), míg a találmány szerinti kombináció esetén kapott pontértékek szignifikáns mértékben alacsonyabbak voltak (F=17,4; P<0,01). 10
19. táblázat A Hamilton Depression Scale (DMS III) kérdõív szerinti pontértékek tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-l-karnitin 1 2 g/nap+ kombinációval vagy placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és 6 hónap után 15¹15 betegbõl álló 3 csoportnál. Az adatok átlag±standard deviációértéket jelentenek. Propionil-L-karnitin 1 g/nap+ kezelés elõtt 6,6±1,0 kezelés alatt (3 hónap) 5,8±0,7 kezelés után (6 hónap) 5,1±1,3 kezelés elõtt 6,3±1,1 kezelés alatt (3 hónap) 4,7±0,9 kezelés után (6 hónap) 3,2±1,1 kezelés elõtt 6,8±0,8 kezelés alatt (3 hónap) 5,8±0,7 kezelés után (6 hónap) 5,5±1,1 A kapott eredményekbõl kitûnik, hogy a találmány szerinti kombináció szignifikáns mértékben hatásosabb, mint a tesztoszteron és a placebo (amelyek azonos aktivitást mutatnak) a kezelést kapott betegek hangulatát illetõen. 20. példa A 20. táblázatban összefoglaljuk a kimerültség mértékére vonatkozó kérdõív szerint kapott pontokat a találmány szerinti kombinációval, tesztoszteronnal és 20 25 placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és után. A találmány szerinti kombináció statisztikusan szignifikáns növekedést vált ki a pontértékekben 3 hónapnál (F=12,2, P<0,01) és 6 hónapnál (F=9,3, P<0,01). A tesztoszteron adagolásával statisztikusan szignifikáns növekedés mutatkozott a pontértékekben 3 hónapnál (F=33,6, P<0,01) de szignifikáns növekedés nem volt kimutatható 6 hónapnál (F=5,9, P=n. s.). A placebo szignifikáns mértékû változást a pontértékekben nem okozott. 20. táblázat Kimerültség mértékére vonatkozó pontértékek tesztoszteron undekanoáttal (), propionil-l-karnitin 1 2 g/nap+ kombinációval vagy placeboval végzett kezelés elõtt, alatt és 6 hónap után 15¹15 betegbõl álló 3 csoportnál. Az adatok átlag±standard deviációértéket jelentenek. Propionil-L-karnitin 1 g/nap+ kezelés elõtt 2,8±1,3 kezelés alatt (3 hónap) 1,1±1,0 kezelés után (6 hónap) 0,6±0,4 kezelés elõtt 2,7±1,3 kezelés alatt (3 hónap) 1,3±1,1 kezelés után (6 hónap) 0,5±0,4 kezelés elõtt 2,9±0,8 kezelés alatt (3 hónap) 2,9±0,8 kezelés után (6 hónap) 3,0±0,8 50 55 A 20. táblázatban összefoglalt eredményekbõl kitûnik, hogy a tesztoszteron és a találmány szerinti kombináció szignifikáns mértékben hatásosabb, mint a placebo a kezelt betegek általános jó érzetének növelésében. A legjobb eredményt a találmány szerinti vegyülettel kaptuk. Eltérõen a placebotól, mind a tesztoszteron, mind a találmány szerinti kombináció képes az andropauza tüneteinek enyhítésére. Egyik vizsgált találmány szerinti vegyület sem váltott ki patológiai elváltozásokat, amelyek a cervicouretralis területet befolyásolnák. Mindenesetre a tesztoszteron esetében, mint azt már a fentiekben említettük, az alkalmazás kontraindikált a prosztataterület betegségeinek esetében, valamint azért, mert zavaróan káros hatást fejt ki a májra, a lipid állapotra, a kardiovaszkuláris és prosztatabetegségekre, továbbá az alvási és viselkedési elváltozásokra. Hangsúlyozzuk, hogy az 50 év feletti betegek jelentõs része szenved a cervicouretralis terület betegségeiben, és ezért nem kezelhetõk tesztoszteronnal (lásd a kizárási kritériumokat). 11
A találmány szerinti kombináció ezért választékbõvítést jelent a korral összefüggõ tünetek kezelésénél, mivel hatásosabb, mint a tesztoszteron, és nagyobb számú betegnél alkalmazható. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 5 10 15 20 25 1. Propionil-L-karnitin és acetil-l-karnitin vagy ezek valamely gyógyászatilag elfogadható sója kombinációjának alkalmazása gyógyszerkészítmény vagy táplálékkiegészítõ elõállítására, amelyek alkalmasak az andropauza által kiváltott rendellenességek kezelésére és/vagy megelõzésére, amelyek a következõk: csökkent libidó vagy szexuális késztetés és a merevedés csökkent minõsége, beleértve az éjszakai merevedéseket, továbbá hangulati depresszió és kimerültség. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél az andropauzát öregedés váltja ki. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél az andropauzát kémiai vagy sebészeti kasztráció váltja ki. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a gyógyszerészetileg elfogadható só valamely következõ só: klorid, bromid, orotát, savas aszpartát, savas citrát, magnézium-citrát, savas foszfát, fumarát és savas fumarát, magnézium-fumarát, laktát, maleát és savas maleát, mucinát, savas oxalát, pamoát, savas pamoát, savas szulfát, glükóz-foszfát, tartarát, savas tartarát, magnézium-tartarát, 2¹amino-etán-szulfonát, magnézium-2-amino-etán-szulfonát, kolin-tartarát és triklóracetát. 5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a propionil-l-karnitin és acetil-l-karnitin kombinációja egységdózis forma, amely 4,0 g 0,50 g propionil-l-karnitin belsõ sót és 0,50 g 4,0 g acetil-l-karnitin belsõ sót vagy ezekkel ekvimoláris mennyiségû ezek valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza. 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az egységdózis 2 g propionil-l-karnitin belsõ sót és 2 g acetil-l-karnitin belsõ sót, vagy ezekkel ekvimoláris mennyiségû ezek valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza. 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a propionil-l-karnitin az acetil-l-karnitinnel kombinációban együttesen keverék formájában vagy külön-külön vannak formulázva. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a propionil-l-karnitin és acetil-l-karnitin kombinációja bármilyen, orális vagy parenterális adagolásra alkalmas forma. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest