I. SZ. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. SZ. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE GONAL-f 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 75 NE alfa-follitropin, humán rekombináns folliculusstimuláló hormon (FSH) ampullánként. Az elkészített oldat 75 NE/ml hatóanyagot tartalmaz. Az alfa-follitropint géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por külleme: fehér színű, liofilizált pellet. Az oldószer külleme: átlátszó, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló nőknél (beleértve a polycystás ovarium betegséget, PCOD ) anovuláció kezelése. Egyszerre több tüsző érésének stimulálása asszisztált reprodukciós eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése (GIFT) vagy zigóta méhkürti beültetése (ZIFT) során. A GONAL-f és luteinizáló hormon (LH) kombináció súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javasolt. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén szérum-lh szintjük alapján defininálták. A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfiakban javasolt humán koriongonadotropin (hcg) terápia egyidejű alkalmazásával. 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A GONAL-f kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni. A GONAL-f subcutan adható. A port közvetlenül a felhasználás előtt, a mellékelt oldószerben kell feloldani. Nagy térfogatú injekció beadásának elkerülése érdekében 1 ml oldószerben legfeljebb 3 port tartalmazó ampulla tartalma oldható fel. A GONAL-f javasolt adagolása megegyezik a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekével. A klinikai értékelés alapján ugyanis GONAL-f injekciót a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekre érvényes napi adagban és azonos alkalmazási séma szerint kell adagolni, ill. ugyanazokkal a módszerekkel kell ellenőrizni a kezelést. Amikor azonban egy, Gonal-f-et és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatban ezeket az adagokat alkalmazták, ahhoz, hogy hasonló ovulációt megelőző állapotot érjenek el, a Gonal-f jóval hatékonyabbnak bizonyult mind a kisebb összdózis, mind a rövidebb kezelési idő vonatkozásában. A kezelést a következőkben javasolt kezdő adagokkal célszerű elkezdeni. 2

Anovulációs (beleértve PCOD-s) nőbetegek esetében: A GONAL-f kezelés célja egyetlen érett Graaf-tüsző kifejlődésének előidézése, amelyből hcg alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló betegnél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és/vagy az ösztrogén elválasztás mértéke alapján. A gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdik a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5 vagy 75 NE-vel növelik a napi adagot ha szükséges, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t. Abban az esetben, ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, a folyamatban lévő ciklus idejére fel kell függeszteni a készítmény adását, és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újrakezdeni a kezelést. Az optimális hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, legfeljebb 5000-10000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést, és a hcg-t sem szabad beadni (lásd figyelmeztetések). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében: A gyakran alkalmazott szuperovulációs módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adnak. A kezelést a megfelelő tüszőérés eléréséig folytatják (ennek bekövetkeztéről a szérum ösztrogénkoncentráció ellenőrzésével és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni) a beteg reakciójához igazított adaggal, mely általában nem nagyobb, mint 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE hcg-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. A hormonérzékenység gonadotropin releasing hormon (GnRH) agonista adásával végzett csökkentését manapság gyakran alkalmazzák az endogén LH-csúcs elnyomása és az LH-szint emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik elterjedt kezelési séma szerint kb. 2 hetes GnRH-agonista kezelés után kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelést követően, az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot. Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságban az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye. Súlyos LH és FSH hiány okozta anovulációs nőbetegek esetében Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotrop hypogonadismus) következtében anovulatiós nőbetegek esetében a GONAL-f és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaftüsző beérésének előidézése, amelyből humán koriongonadotropin (hcg) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak, és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. 3

A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén elválasztás mértéke alapján. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként elfogadható (bármely ciklusban) legfeljebb 5 hétre növelni az ovariumstimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 5000 NE -10000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést, és a hcg injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése A GONAL-f injekciót hetente 3 150 NE dózisban, hcg-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint egyes esetekben legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához. 4.3 Ellenjavallatok GONAL-f nem alkalmazható: alfa-follitropin, FSH- vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén; a hypothalamus és az agyalapi mirigy daganata esetén; és nők esetében: a petefészek nem polycystás ovarium-betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cystája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés esetén; petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén. GONAL-f nem alkalmazható, ha hatásos válasz nem érhető el: Nők esetében: primer ovariumelégtelenségben; a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén; az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén. Férfiak esetében: primer testicularis elégtelenség esetén. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben jártas orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a GONAL-f biztonságos és hatékony kezelése érdekében a petefészek reakciójának moni- 4

torozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában ill. előnyösebb a szérum ösztradiol szintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést férfiak és nők esetében egyaránt mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag motivált, megfelelően kioktatott, ill. szakértő segítséget igénybe venni képes betegek végezhetik. A betegnek az első GONAL-f injekciót az orvos felügyelete mellett kell beadnia magának. Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia, valamint a hypophysis vagy a hypothalamus daganatának lehetőségét kell kizárni, ill. megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés hormonális serkentése, anovulációs meddőség kezelése vagy ART eljárás esetén a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorozva, ezeknek a mellékhatásoknak incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak gondos nyomon követése az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártas orvost igényel. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, ill. a humán menopauzás gonadotropin (hmg) hatásainak közvetlen összehasonlítására nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, ill. hmg kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) Az OHSS a petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától elhatárolható, önálló kórkép. Az OHSS kórlefolyására a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a kapillárispermeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, ill. ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki. OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumre, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra, heveny légzési elégtelenségre, ill. thromboemboliás szövődményekre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal és myocardialis infarctussal szövődhet. A petefészek-működés gonadotropin kezelés hatására bekövetkező, túlzott fokozódása önmagában ritkán vezet OHSS kialakulásához, ez a veszély csak az ovuláció előidézése érdekében adott hcg adása után fenyeget. Ennek megfelelően, ovarium-hiperstimuláció észlelésekor célszerű mellőzni a hcg beadását, és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 óra néhány nap 5

alatt) progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat, ezért a hcg beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. Az OHSS vagy a többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos ultrahangvizsgálatot végezni, ill. meghatározni a szérum ösztradiol szintjét. Anovulációban az OHSS vagy a többes terhesség kialakulásának veszélye 900 pg/ml (3300 pmol/l) szérum ösztradiol szint felett és háromnál több, legalább 14 mm-es vagy annál nagyobb átmérőjű tüsző esetén fokozott. ART alkalmazásakor az OHSS kockázata fokozott 3000 pg/ml (11000 pmol/l) ösztradiol szint felett és 20 vagy annál több, 12 mm-es vagy nagyobb átmérőjű tüsző esetén. Ha az öszttradiol szint 5500 pg/ml (20200 pmol/l) fölé emelkedik és összesen legalább 40 tüsző látható, megfontolandó a hcg beadásának mellőzése. A GONAL-f injekciót a javasolt adagban és adagolási rendnek megfelelően alkalmazva, és a kezelés gondos monitorozásával minimálisra csökkenthető az ovarium hyperstimulatio és a többes terhesség előfordulási gyakorisága (lásd 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja, valamint 4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások pont). ART során valamennyi tüsző ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Fogamzás esetén súlyosabbá és elhúzódóbbá válhat az OHSS kórlefolyása. Az OHSS rendszerint a hormonkezelés befejezése után alakul ki, mintegy 7-10 nap múlva teljesedik ki, majd a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a GONAL-F adását (ha ez még nem történt meg), a beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőkön gyakrabban fordul elő. Többes terhesség Többes terhességben különösen, ha nagy számú magzat fejlődik fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. GONAL-f alkalmazásával végzett ovuláció indukció kezelésben részesülő betegeken a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség. Ez az esetek zömében ikerterhesség. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a petefészek válaszát. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a visszaültetett embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség megszakadása A tüszőérés serkentése ovuláció indukció, ill. ART alkalmazása esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel. Méhenkívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürtbetegség esetén fokozott a méhenkívüli terhesség kockázata akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. A méhenkívüli terhesség prevalenciája az általános népességben 1%-1,5%, míg IVF után 2%-5%. A szaporodási szervek daganatai A több gyógyszer kombinációjával végzett meddőségi kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más szaporodási szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának a meddő nőbetegek csoportjában eleve fennálló kockázatát. 6

Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok mint egyéni vagy családi kórelőzmény megléte mellett a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben elve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérése érdekében ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A GONAL-f-et más, ovuláció indukciót fokozó szerekkel (pl. hcg, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást. A GONAL-f-et nem lehet egy azon injekcióban, más gyógyszerrel összekeverve beadni, kivételt képez az alfa-lutropin, mellyel együtt adva a vizsgálatok szerint számottevő mértékben nem változik a hatóanyagok aktivitása, stabilitása, farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságai. 4.6 Terhesség és szoptatás Alkalmazása a terhesség ideje alatt A terhesség ideje alatt nem javallt a GONAL-f adása. A klinikai gyakorlatban, gonadotropinok adásával végzett, ellenőrzött petefészek-hiperstimuláció után nem észleltek teratogenitást. A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhességben adott humán rekombináns FSH esetleg teratogén hatást fejt ki. Eddig azonban fejlődési rendellenességet okozó hatást nem közöltek. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást. Alkalmazása a szoptatás időszakában A szoptatás ideje alatt nem javallt a GONAL-f alkalmazása. Laktáció alatt a prolaktin elválasztás miatt eleve csekély a sikeres ovarium-stimuláció esélye. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 7

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10 000) Enyhe szisztémás allergiás reakciók (erythema, bőrkiütés vagy arcduzzanat) Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori (>1/10) Fejfájás Érrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10 000) Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Emésztőrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Hasi fájdalom és gyomorbélrendszeri panaszok mint pl. émelygés, hányás, hasmenés, hasi görcsök, puffadás. A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Nagyon gyakori (>1/10) Petefészek cysták Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10) Nem gyakori (>1/1000, <1/100) Ritka (>1/10 000, <1/1000) Nagyon gyakori (>1/10) Enyhe-középsúlyos OHSS (lásd 4.4 pont) Súlyos OHSS (lásd 4.4 pont) A petefészek kocsánycsavarodása, OHSS szövődményeként Enyhe súlyos lokális reakció (fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén) Férfiak kezelése esetén A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Acne Gynecomastia Súlygyarapodás 4.9 Túladagolás A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, ovarium hiperstimulációs szindróma kialakulhat, amelyről további leírás a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontban található. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: gonadotropinok, ATC-kód: G03G A05. A GONAL-f genetikailag módosított kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtekben termeltetett folliculusstimuláló hormon (FSH). A parenterálisan adott FSH legfontosabb hatása a női szervezetre az érett Graaf-tüszők kifejlődése. 8

A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hcg kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az intravénásan adott GONAL-f az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. A nyugalmi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott GONAL-f dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből. A subcutan adott GONAL-f abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén a GONAL-f a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a szteroidogenezist. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos egyszeri és ismételt dózisú toxicitási és genotoxicitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül nem jelent különleges veszélyt az emberre. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban ( 40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy ( 5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin teratogen hatás nélkül csökkentette az életképes magzatok számát, ill. a vizeletből kivont hmg-hez hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a GONAL-f alkalmazása. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Szacharóz Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Foszforsav (tömény) Nátrium-hidroxid Oldószer: Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások A GONAL-f injekció kizárólag a 6.6. pontban felsorolt készítményekkel elegyíthető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. A csomagolás felnyitása és az oldat elkészítése után azonnali és egyszeri felhasználásra! 9

6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése A por 3 ml űrtartalmú, színtelen (I-es típusú) üveg ampullában kerül forgalomba. Az oldószer 3 ml űrtartalmú, színtelen (I-es típusú) üveg ampullában kerül forgalomba. A termék a következő tételek valamelyikét tartalmazó egységcsomagként kerül forgalomba: 1, 5, vagy 10 ampulla a megfelelő számú oldószeres ampullával. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A készítmény felhasználására kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó utasítások Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Beadás előtt a mellékelt oldószerben kell feloldani a GONAL-f port. A GONAL-f por alfa-lutropin oldat hozzáadásával is feloldható és a két hormon ugyanabban az injekcióban beadható. Ebben az esetben előbb az alfa- lutropin oldatot kell elkészíteni, majd ezzel feloldani a GONAL-f port. Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. A gyógyszermaradékokat és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/95/001/001 EU/1/95/001/003 EU/1/95/001/004 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁ- NAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. október 20. Utolsó megújítás dátuma: 2000. december 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 10

1. A GYÓGYSZER KÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE GONAL-f 150 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 150 NE alfa-follitropin, humán rekombináns folliculus-stimuláló hormon (FSH) ampullánként. Az elkészített oldat 150 NE/ml hatóanyagot tartalmaz. Az alfa-follitropint géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por külleme: fehér színű, liofilizált pellet. Az oldószer külleme: átlátszó, színtelen oldat. 4. KLINIKAI jellemzők 4.1 Terápiás javallatok Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló (beleértve polycystás ovarium betegséget, PCOD) anovuláció kezelése. Egyszerre több tüsző érésének stimulálása asszisztált reprodukciós terápia (ART), pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése (GIFT) vagy zigóta méhkürti beültetése (ZIFT) során. A GONAL-F és luteinizáló hormon (LH) kombináció súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javasolt. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb szérum-lh szintjük alapján defininálták. A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfiakban javasolt humán koriongonadotropin (hcg) terápia egyidejű alkalmazásával. 4.2 Adagolás és alkalmazás A GONAL-F kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni. A GONAL-F subcutan injekcióban adható. A liofilezett port közvetlenül felhasználás előtt, a mellékelt oldószerben kell feloldani. Nagy térfogatú injekció beadásának elkerülése érdekében 1 ml oldószerben legfeljebb 3 port tartalmazó ampulla tartalma oldható fel. A GONAL-F javasolt adagolása megegyezik a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekével. A klinikai értékelés alapján ugyanis GONAL-F injekciót a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekre érvényes napi adagban és azonos alkalmazási séma szerint kell adagolni, ill. ugyanazokkal a módszerekkel kell ellenőrizni a kezelést. Amikor azonban egy, Gonal-f-et és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatban ezeket az adagokat alkalmazták, ahhoz, hogy hasonló ovulációt megelőző állapotot érjenek el, a Gonal-f jóval hatékonyabbnak bizonyult mind a kisebb összdózis, mind a rövidebb kezelési idő vonatkozásában. A kezelést a következőkben javasolt kezdő adagokkal célszerű elkezdeni. 11

Anovulációs (beleértve PCOD) nőbetegek esetében: A GONAL-F kezelés célja egyetlen érett Graaf-tüsző kifejlődésének előidézése; melyből hcg alkalmazását követően szabaddá válik a kifejlődött petesejt. A GONAL-F injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló betegnél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. Az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdik a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik a napi adagot ha szükséges, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NEt. Abban az esetben, ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, a folyamatban lévő ciklus idejére fel kell függeszteni a készítmény adását, és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újrakezdeni a kezelést. Az optimális hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-F injekció beadása után, 5000NE 10000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Figyelmeztetések ). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében: A gyakran alkalmazott szuperovulációs módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-F-et adnak. A kezelést a megfelelő tüszőérésig folytatják (ennek bekövetkeztéről a szérum ösztrogén-koncentráció ellenőrzésével és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni a beteg reakciójához igazított adaggal, mely általában nem nagyobb, mint, 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-F injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE hcg-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. A hormonérzékenység gonadotropin releasing hormon (GnRH) agonista adásával végzett csökkentését manapság gyakran alkalmazzák az endogén LH-csúcs elnyomása és az LH-szint emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik, elterjedt kezelési séma szerint kb. 2 hetes GnRH-agonista kezelés után kezdik el a GONAL-F adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelést követően, az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-F-et adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot. Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságban az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye. Súlyos LH és FSH hiány okozta anovulációs nőbetegek esetében: Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotroph hypogonadismus) következtében anovulációs nőbetegek esetében a GONAL-F és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaf-tüsző beérésének előidézése, melyből humán koriongonadotropin (hcg) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. A GONAL-F injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak, és endogén oestrogen-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. 12

A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén elválasztás mértéke alapján. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként elfogadható (bármely ciklusban) legfeljebb 5 hétre növelni az ovariumstimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-F és alfa-lutropin injekció beadása után 5000 NE 10000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése: A GONAL-F injekciót hetente 3 150 NE dózisban, hcg-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához. 4.3 Ellenjavallatok GONAL-f nem alkalmazható: alfa-follitropin-, FSH- vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén; a hypothalamus és az agyalapi mirigy daganata esetén; és nők esetében: a petefészek nem polycystás ovarium-betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cystája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés esetén; petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén. GONAL-f ha hatásos válasz nem érhető el: Nők esetében: primer ovarium-elégtelenségben; a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén; az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén. Férfiak esetében: primer testicularis elégtelenség esetén. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A GONAL-F erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják. 13

A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában ill. előnyösebb a szérum ösztradiol szintjénekmeghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést férfiak és nők esetében egyaránt mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. A GONAL-F öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag motivált, megfelelően kioktatott, ill. szakértő segítséget igénybe venni képes betegek végezhetik. Az öninjekciózást elsajátított betegeknek orvos felügyelete mellett kell beadniuk maguknak az első GONAL-F injekciót. Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia, valamint a hypophysis vagy a hypothalamus daganatának lehetőségét kell kizárni, ill. megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezelése vagy ART részeként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-F-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak a incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak gondos nyomon követése az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártas orvost igényel. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-F iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-F/LH kombináció, ill. a humán menopauzás gonadotropin (hmg) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, ill. hmg kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) Az OHSS a petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától elhatárolható, önálló kórkép. Az OHSS kórlefolyására a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, ill. ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki. OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok mint émelygés,hányásés hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumre, pleuralis folyadékgyülemre vagy hydrothoraxra, heveny légzési elégtelenségre, ill. thromboemboliás szövődményekre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal és myocardialis infarctussal szövődhet. 14

A petefészek-működés gonadotropin kezelés hatására bekövetkező, túlzott fokozódása önmagában ritkán vezet OHSS kialakulásához, ez a veszély csak az ovuláció előidézése érdekében adott hcg adása után fenyeget. Ennek megfelelően, ovarium-hiperstimuláció észlelésekor célszerű mellőzni a hcg beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 óra néhány nap alatt) progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat, ezért a hcg beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. Az OHSS vagy a többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos ultrahangvizsgálatot végezni, ill. meghatározni a szérum ösztradiol szintjét. Anovulációban az OHSS vagy a többes terhesség kialakulásának veszélye 900 pg/ml (3300 pmol/l) szérum ösztradiol szint felett és, háromnál több, legalább 14 mm-es vagy annál nagyobb átmérőjű tüsző esetén fokozott. ART alkalmazásakor azn OHSS kockázata fokozott 3000 pg/ml (11000 pmol/l) ösztradiol szint felett és, 20 vagy annál több, 12 mm-es vagy nagyobb átmérőjű tüsző esetén. Ha az ösztradiol szint 5500 pg/ml (20200 pmol/l) fölé emelkedik és összesen legalább 40 tüsző látható, megfontolandó a hcg beadásának mellőzése. A GONAL-f injekciót a javasolt adagban és adagolási rendnek megfelelően alkalmazva, és a kezelés gondos monitorozásával minimálisra csökkenthető az ovarium hyperstimulatio és a többes terhesség előfordulási gyakorisága (lásd 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja, valamint 4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások pont). ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Fogamzás esetén súlyosabbá és elhúzódóbbá válhat az OHSS kórlefolyása. Az OHSS rendszerint a hormonkezelés befejezése után alakul ki, mintegy 7-10 nap múlva teljesedik ki, majd a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a GONAL-F adását (ha ez még nem történt meg), a beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőkön gyakrabban fordul elő. Többes terhesség Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. GONAL-f alkalmazásával végzett ovuláció indukció kezelésben részesülő betegeken a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a visszaültetett embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség megszakadása A tüszőérés serkentése ovuláció indukció, ill. ART alkalmazása esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. A méhen kívüli terhesség prevalenciája az általános népességben 1%-1,5%, míg IVF után 2%-5%. 15

A szaporodási szervek daganatai A több gyógyszer kombinációjával végzett meddőség kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más szaporodási szervek jó és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának a meddő nőbetegek csoportjában eleve fennálló kockázatát. Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény mellett a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben elve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérése érdekében ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A GONAL-f-et más, ovuláció indukciót fokozó szerekkel (pl. hcg, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást. A GONAL-f-et nem lehet egy azon injekcióban, más gyógyszerrel összekeverve beadni, kivételt képez az alfa-lutropin, mellyel együtt adva a vizsgálatok szerint számottevő mértékben nem változik a hatóanyagok aktivitása, stabilitása, farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságai. 4.6 Terhesség és szoptatás Alkalmazása a terhesség ideje alatt A terhesség ideje alatt nem javallt a GONAL-f adása. A klinikai gyakorlatban, gonadotropinok adásával végzett, ellenőrzött petefészek-hiperstimuláció után nem észleltek teratogenitást. A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhességben adott humán rekombináns FSH esetleg teratogén hatást fejt ki. Eddig azonban fejlődési rendellenességet okozó hatást nem közöltek. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást. Alkalmazása a szoptatás időszakában A szoptatás ideje alatt nem javallt a GONAL-f alkalmazása. Laktáció alatt a prolaktin elválasztás miatt eleve csekély a sikeres ovarium-stimuláció esélye. 16

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Enyhe szisztémás allergiás reakciók (erythema, bőrkiütés vagy arcduzzanat) Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori (>1/10) Fejfájás Érrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Emésztőrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Hasi fájdalom és gyomorbélrendszeri panaszok mint pl. émelygés, hányás, hasmenés, hasi görcsök, puffadás. A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Nagyon gyakori (>1/10) Petefészek cysták Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10) Nem gyakori (>1/1,000, <1/100) Ritka (>1/10,000, <1/1,000) Nagyon gyakori (>1/10) Enyhe-középsúlyos OHSS (lásd 4.4 pont) Súlyos OHSS (lásd 4.4 pont) A petefészek kocsánycsavarodása, OHSS szövődményeként Enyhe súlyos lokális reakció (fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén Férfiak kezelése esetén A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Acne Gynecomastia Súlygyarapodás 4.9 Túladagolás A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, ovarium hiperstimulációs szindróma kialakulhat, amelyről további leírás a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontban található. 17

5. Farmakológiai tulajdonságok 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: gonadotropinok, ATC-kód: G03G A05. A GONAL-f genetikailag módosított kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtekben termeltetett folliculus stimuláló hormon (FSH). A parenterálisan adott FSH legfontosabb hatása a női szervezetre az érett Graaf-tüszők kifejlődése. A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hcg kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az intravénásan adott GONAL-f az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. A nyugalmi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott GONAL-f dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből. A subcutan adott GONAL-f abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szupressziója esetén a GONAL-f a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a szteroidogenezist. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül - nem jelent különleges veszélyt az emberre. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban ( 40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy ( 5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin teratogen hatás nélkül csökkentette az életképes magzatok számát, ill. a vizeletből kivont hmg-hez hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a GONAL-f alkalmazása. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Szacharóz Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Foszforsav (tömény) Nátrium-hidroxid Oldószer: Injekcióhoz való víz 18

6.2 Inkompatibilitások A GONAL-f injekció kizárólag a 6.6. pontban felsorolt készítményekkel elegyíthető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. A csomagolás felnyitása és az oldat elkészítése után azonnali és egyszeri felhasználásra! 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése A por 3 ml űrtartalmú, színtelen (I-es típusú) üveg ampullában kerül forgalomba. Az oldószer 3 ml űrtartalmú, színtelen (I-es típusú) üveg ampullában kerül forgalomba. A termék a következő tételek valamelyikét tartalmazó egységcsomagként kerül forgalomba: 1 vagy 10 ampulla a megfelelő számú oldószeres ampullával. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó utasítások Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Beadás előtt a mellékelt oldószerben kell feloldani a GONAL-f port. A GONAL-f por alfa-lutropin oldat hozzáadásával is feloldható és a két hormon egyazon injekcióban beadható. Ebben az esetben előbb az alfa-lutropin oldatot kell elkészíteni, majd ezzel feloldani a GONAL-f port. Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. A gyógyszermaradékokat és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 19

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/95/001/009 EU/1/95/001/012 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁ- NAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. október 20. Utolsó megújítás dátuma:2000. december 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 20

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE GONAL-f 75 NE (5,5 mikrogramm) por és oldószer oldatos injekcióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 6 mikrogramm alfa-follitropin, rekombináns humán folliculus-stimuláló hormon (FSH) üvegenként ez beadva 5,5 mikrogramm (75 NE) effektív hormondózisnak felel meg. Az elkészített oldat 75 NE/ml hatóanyagot tartalmaz. Az alfa-follitropin géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por külleme: fehér színű, liofilezett pellet. Az oldószer külleme: átlátszó, színtelen oldat. 4. KLINIKAI jellemzők 4.1 Terápiás javallatok Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló (beleértve polycystás ovarium betegséget, PCOD) anovuláció kezelése. Egyszerre több tüsző érésének stimulálása asszisztált reprodukciós eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése (GIFT) vagy zigóta méhkürti beültetése (ZIFT) során. A GONAL-f és luteinizáló hormon (LH) kombináció súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javasolt. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb szérum-lh szintjük alapján defininálták. A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfiakban javasolt humán koriongonadotropin (hcg) terápia egyidejű alkalmazásával. 4.2 Adagolás és alkalmazás A GONAL-f kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni. A GONAL-f subcutan adható. A liofilezett port közvetlenül felhasználás előtt, a mellékelt oldószerben kell feloldani. Nagy térfogatú injekció beadásának elkerülése érdekében 1 ml oldószerben legfeljebb 3 port tartalmazó ampulla tartalma oldható fel. A GONAL-f javasolt adagolása megegyezik a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekével. A klinikai értékelés alapján ugyanis GONAL-f injekciót a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekre érvényes napi adagban és azonos alkalmazási séma szerint kell adagolni, ill. ugyanazokkal a módszerekkel kell ellenőrizni a kezelést. Amikor azonban egy, Gonal-f-et és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatban ezeket az adagokat alkalmazták, ahhoz, hogy hasonló ovulációt megelőző állapotot érjenek el, a Gonal-f jóval hatékonyabbnak bizonyult mind a kisebb összdózis, mind a rövidebb kezelési idő vonatkozásában. A kezelést a következőkben javasolt kezdő adagokkal célszerű elkezdeni. 21

Anovulációs (beleértve PCOD) nőbetegek esetében: A GONAL-f kezelés célja egyetlen érett Graaf-tüsző kifejlődésének előidézése; melyből hcg alkalmazását követően szabaddá válik a kifejlődött petesejt. A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló betegeknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és/vagy az ösztrogén elválasztás mértéke alapján. Az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdik a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik a napi adagot ha szükséges, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NEt. Abban az esetben, ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, a folyamatban lévő ciklus idejére fel kell függeszteni a készítmény adását, és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újra kezdeni a kezelést. Az optimális hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, 5000NE - 10000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Figyelmeztetések ). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében: A gyakran alkalmazott szuperovulációs módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adnak. A kezelést a megfelelő tüszőérésig folytatják (ennek bekövetkeztéről a szérum ösztrogén-koncentráció ellenőrzésével és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni) a beteg reakciójához igazított adaggal, mely általában nem nagyobb, mint 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE hcg-t kell adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. A hormonérzékenység gonadotropin releasing hormon (GnRH) agonista adásával végzett csökkentését manapság gyakran alkalmazzák az endogén LH-csúcs elnyomása és az LH-szint emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik elterjedt kezelési séma szerint kb. 2 hetes GnRH-agonista kezelés után kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelést követően, az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot. Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságban az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye. Súlyos LH és FSH hiány okozta anovulációs nőbetegek esetében: Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotroph hypogonadismus) következtében anovulációs nőbetegek esetében a GONAL-f és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaftüsző beérésének előidézése, melyből humán koriongonadotropin (hcg) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak, és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. 22

A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén elválasztás mértéke alapján. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként elfogadható (bármely ciklusban) legfeljebb 5 hétre növelni az ovariumstimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 5000-10000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése: A GONAL-f injekciót hetente 3 150 NE dózisban, hcg-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához. 4.3 Ellenjavallatok GONAL-f nem alkalmazható: alfa-follitropin, FSH- vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén; a hypothalamus és az agyalapi mirigy daganata esetén; és nők esetében: a petefészek nem polycystás ovarium-betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cystája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés esetén; petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén. GONAL-f nem alkalmazható, ha hatásos válasz nem érhető el: Nők esetében: primaer ovarium-elégtelenségben; a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén; az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén. Férfiak esetén: primer testicularis elégtelenség esetén. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek keze- 23

lésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában ill. előnyösebb a szérum oestradiol szintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag motivált, megfelelően kioktatott, ill. szakértő segítséget igénybe venni képes betegek végezhetik. A betegeknek orvos felügyelete mellett kell beadniuk maguknak az első GONAL-f injekciót. Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia, valamint a hypophysis vagy a hypothalamus daganatának lehetőségét kell kizárni, ill. megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezelése vagy ART részeként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak a incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak gondos nyomon követése az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártas orvost igényel. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, ill. a humán menopauzás gonadotropin (hmg) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, ill. hmg kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) Az OHSS a petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától elhatárolható, önálló kórkép. Az OHSS kórlefolyására a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, ill. ritkán pericardialis folyadék-gyülem alakulhat ki. OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok mint émelygés, hányásés hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúlyzavarra, ascitesre, haemoperitoneumre, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra, heveny légzési elégtelenségre, ill. thromboemboliás szövődményekre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal és myocardialis infarctussal szövődhet. A petefészek-működés gonadotropin kezelés hatására bekövetkező, túlzott fokozódása önmagában ritkán vezet OHSS kialakulásához, ez a veszély csak az ovuláció előidézése érdekében adott hcg adása után fenyeget. Ennek megfelelően, ovarium-hiperstimuláció észlelésekor célszerű mellőzni a hcg beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 óra néhány nap 24

alatt) progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat, ezért a hcg beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. Az OHSS vagy a többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos ultrahangvizsgálatot végezni, ill. meghatározni a szérum ösztradiol szintjét. Anovulációban az OHSS vagy a többes terhesség kialakulásának veszélye 900 pg/ml (3300 pmol/l) szérum ösztradiol szint felett és. háromnál több, legalább 14 mm-es vagy annál nagyobb átmérőjű tüsző esetén fokozott. ART alkalmazásakor az OHSS kockázata fokozott 3000 pg/ml (11000 pmol/l) ösztradiol szint felett és 20 vagy annál több, 12mm-es vagy nagyobb átmérőjű tüsző esetén. Ha az ösztradiol szint 5500 pg/ml (20200 pmol/l) fölé emelkedik és összesen legalább 40 tüsző látható, megfontolandó a hcg beadásának mellőzése. A GONAL-f injekciót a javasolt adagban és adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelés gondos monitorozásával minimálisra csökkenthető az ovarium hyperstimulatio és a többes terhesség előfordulási gyakorisága (lásd 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja, valamint 4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások pont). ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Fogamzás esetén súlyosabbá és elhúzódóbbá válhat az OHSS kórlefolyása. Az OHSS rendszerint a hormonkezelés befejezése után alakul ki, mintegy 7-10 nap múlva teljesedik ki, majd a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a GONAL-f adását (ha ez még nem történt meg), a beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőkön gyakrabban fordul elő. Többes terhesség Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. GONAL-f alkalmazásával végzett ovuláció indukció kezelésben részesülő betegeken a természetes fogamzáshoz képest, gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség megszakadása A tüszőérés serkentése ovuláció indukció, ill. ART alkalmazása esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhenkívüli terhesség kockázata akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. A méhen kívüli terhesség prevalenciája az általános népességben 1%-1,5%, míg IVF után 2%-5%. A szaporodási szervek daganatai A több gyógyszer kombinációjával végzett meddőség kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más szaporodási szervek jó-és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre 25

nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának a meddő nőbetegek csoportjában eleve fennálló kockázatát. Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok mint egyéni vagy családi kórelőzmény megléte mellett a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben elve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérése érdekében ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A GONAL-f-et más, ovuláció-indukciót fokozó szerekkel (pl. hcg, klomifén citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást. 4.6 Terhesség és szoptatás Alkalmazása a terhesség ideje alatt A terhesség ideje alatt nem javallt a GONAL-f adása. A klinikai gyakorlatban, gonadotropinok adásával végzett, ellenőrzött petefészek-hiperstimuláció után nem észleltek teratogenitást. A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhességben adott humán rekombináns FSH esetleg teratogén hatást fejt ki. Eddig azonban fejlődési rendellenességet okozó hatást nem közöltek. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást. Alkalmazása a szoptatás időszakában A szoptatás ideje alatt nem javallt a GONAL-f alkalmazása. Laktáció alatt a prolaktin elválasztás miatt eleve csekély a sikeres ovarium-stimuláció esélye. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 26

4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Enyhe szisztémás allergiás reakciók (erythema, bőrkiütés vagy arcduzzanat) Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori (>1/10) Fejfájás Érrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Emésztőrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Hasi fájdalom és gyomorbélrendszeri panaszok mint pl. émelygés, hányás, hasmenés, hasi görcsök, puffadás. A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Nagyon gyakori (>1/10) Petefészek cysták Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10) Nem gyakori (>1/1,000, <1/100) Ritka (>1/10,000, <1/1,000) Nagyon gyakori (>1/10) Enyhe-középsúlyos OHSS (lásd 4.4 pont) Súlyos OHSS (lásd 4.4 pont) A petefészek kocsánycsavarodása, OHSS szövődményeként Enyhe súlyos lokális reakció (fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén Férfiak kezelése esetén A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Acne Gynecomastia Súlygyarapodás 4.9 Túladagolás A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, ovarium hiperstimulációs szindróma kialakulhat, amelyről további leírás a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontban található. 5. Farmakológiai tulajdonságok 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: gonadotropinok, ATC-kód: G03G A05. A GONAL-f genetikailag módosított kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtekben termeltetett folliculus stimuláló hormon (FSH). A parenterálisan adott FSH legfontosabb hatása a női szervezetre az érett Graaf-tüszők kifejlődése. 27

A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hcg kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az intravénásan adott GONAL-f az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. A nyugalmi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott GONAL-f dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből. A subcutan adott GONAL-f abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén a GONAL-f a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a steroidogenezist. 5. 3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül - nem jelent különleges veszélyt az emberre. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban ( 40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy ( 5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin teratogen hatás nélkül csökkentette az életképes magzatok számát, ill. a vizeletből kivont hmg-hez hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a GONAL-f alkalmazása. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Szacharóz Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Metionin Poliszorbát 20 Foszforsav (tömény) Nátrium-hidroxid Oldószer: Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások A GONAL-f injekció kizárólag a 6.6. pontban felsorolt készítményekkel elegyíthető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 28

A csomagolás felnyitása és az oldat elkészítése után azonnali és egyszeri felhasználásra! 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése A GONAL-f liofilezett por és az ennek feloldásához való oldószerrel kerül forgalomba. A por 3 ml űrtartalmú, bromobutil-gumi dugóval, és lepattintható alumínium zárógyűrűvel lezárt, (I-es típusú) üvegben kerül forgalomba. Az oldószer 2 ml vagy 3 ml űrtartalmú, (teflon bevonatú gumiból készült) dugóval lezárt (I-es típusú) üvegben, vagy 1 ml űrtartalmú, (I-es típusú) üvegből készült, gumidugóval lezárt, előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. A termék a következő tételek valamelyikét tartalmazó egységcsomagként kerül forgalomba: 1 porüveg a megfelelő számú oldószeres üveggel, ill. 1, 5, vagy 10 porüveg és megfelelő számú, oldószerrel előretöltött fecskendő. Nem feltétlenül kerül forgalomba az összes kiszerelés. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó utasítások Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Beadás előtt a mellékelt oldószerben kell feloldani a GONAL-f port. A GONAL-f por alfa-lutropin oldat hozzáadásával is feloldható és a két hormon egyazon injekcióban beadható. Ebben az esetben előbb az alfa-lutropin oldatot kell elkészíteni, majd ezzel feloldani a GONAL-f port. Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. A gyógyszermaradékokat és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 29

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/95/001/005 EU/1/95/001/025 EU/1/95/001/026 EU/1/95/001/027 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁ- NAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. október 20. Utolsó megújítás dátuma: 2000. december 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 30

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE GONAL-f 150 NE (11 mikrogramm) por és oldószer oldatos injekcióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 12 mikrogramm alfa-follitropin, rekombináns humán folliculus-stimuláló hormon (FSH) üvegenként ez beadva 11 mikrogramm (150 NE) effektív hormondózisnak felel meg. Az elkészített oldat 150 NE/ml hatóanyagot tartalmaz. Az alfa-follitropint géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por külleme: fehér színű, liofilezett pellet. Az oldószer külleme: átlátszó, színtelen oldat. 4. KLINIKAI jellemzők 4.1 Terápiás javallatok Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló nőknél (beleértve polycystás ovarium betegséget, PCOD) anovuláció kezelése. Egyszerre több tüsző érésének stimulálása asszisztált reprodukciós eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése (GIFT) vagy zigóta méhkürti beültetése (ZIFT) során. A GONAL-f és luteinizáló hormon (LH) kombináció súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javasolt. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb szérum-lh szintjük alapján defininálták. A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfiakban javasolt humán koriongonadotropin (hcg) terápia egyidejű alkalmazásával. 4.2 Adagolás és alkalmazás A GONAL-f kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni. A GONAL-f subcutan injekcióban adható. A liofilezett port közvetlenül felhasználás előtt, a mellékelt oldószerben kell feloldani. Nagy térfogatú injekció beadásának elkerülése érdekében 1 ml oldószerben legfeljebb 3 port tartalmazó ampulla tartalma oldható fel. A GONAL-f javasolt adagolása megegyezik a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekével. A klinikai értékelés alapján ugyanis GONAL-f injekciót a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekre érvényes napi adagban és azonos alkalmazási séma szerint kell adagolni, ill. ugyanazokkal a módszerekkel kell ellenőrizni a kezelést. Amikor azonban egy, Gonal-f-et és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatban ezeket az adagokat alkalmazták, ahhoz, hogy hasonló ovulációt megelőző állapotot érjenek el, a Gonal-f jóval hatékonyabbnak bizonyult mind a kisebb összdózis, mind a rövidebb kezelési idő vonatkozásában. A kezelést a következőkben javasolt kezdő adagokkal célszerű elkezdeni. 31

Anovulációs (beleértve PCOD-s) nőbetegek esetében: A GONAL-f kezelés célja egyetlen érett Graaf-tüsző kifejlődésének előidézése; melyből hcg alkalmazását követően szabaddá válik a kifejlődött petesejt. A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló betegnél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és/vagy az ösztrogén elválasztás mértéke alapján. Az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdik a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik a napi adagot ha szükséges, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NEt. Abban az esetben, ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, a folyamatban lévő ciklus idejére fel kell függeszteni a készítmény adását, és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újra kezdeni a kezelést. Az optimális hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után 5000 NE legfeljebb 10000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Figyelmeztetések ). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében: A gyakran alkalmazott szuperovulációs módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adnak. A kezelést a megfelelő tüszőérésig folytatják (ennek bekövetkeztéről a szérum ösztrogén-koncentráció ellenőrzésével és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni) a beteg reakciójához kell igazítottadaggal, mely általában nem nagyobb, mint 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE hcg-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. A hormonérzékenység gonadotropin releasing hormon (GnRH) agonista adásával végzett csökkentését manapság gyakran alkalmazzák az endogén LH-csúcs elnyomása és az LH-szint emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik elterjedt kezelési séma alkalmazásakor kb. 2 hetes GnRH-agonista kezelés után kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelést követően, az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot. Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságban az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye. Súlyos LH és FSH hiány okozta anovulációs nőbetegek esetében: Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotrop hypogonadismus) következtében anovulációs nőbetegek esetében a GONAL-f és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaftüsző beérésének előidézése, amelyből humán koriongonadotropin (hcg) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. 32

A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként elfogadható (bármely ciklusban) legfeljebb 5 hétre növelni az ovariumstimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 5000 NE- 10 000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése: A GONAL-f injekciót hetente 3 150 NE dózisban, hcg-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához. 4.3 Ellenjavallatok GONAL-f nem alkalmazható: alfa-follitropin, FSH- vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén; a hypothalamus és az agyalapi mirigy daganata esetén; és nők esetében: a petefészek nem polycystás ovarium-betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cystája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés esetén; petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén. GONAL-f nem alkalmazható, ha hatásos válasz nem érhető el: Nők esetében: primaer ovarium-elégtelenségben; a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén; az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén. Férfiak esetében: primer testicularis elégtelenség esetén. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek keze- 33

lésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában ill. előnyösebb a szérum ösztradiol szintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag motivált, megfelelően kioktatott, ill. szakértő segítséget igénybe venni képes betegek végezhetik. A betegeknek orvos felügyelete mellett kell beadniuk maguknak az első GONAL-f injekciót. Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia, valamint a hypophysis vagy a hypothalamus daganatának lehetőségét kell kizárni, ill. megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezelése vagy ART részeként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak a incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak gondos nyomon követése az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártas orvost igényel. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, ill. a humán menopauzás gonadotropin (hmg) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, ill. hmg kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) Az OHSS a petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától elhatárolható, önálló kórkép. Az OHSS kórlefolyására a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, ill. ritkán pericardialis folyadék-gyülem alakulhat ki. OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumre, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra, heveny légzési elégtelenségre, ill. thromboemboliás szövődményekre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal és myocardialis infarctussal szövődhet. A petefészek-működés gonadotropin kezelés hatására bekövetkező, túlzott fokozódása önmagában ritkán vezet OHSS kialakulásához, ez a veszély csak az ovuláció előidézése érdekében adott hcg adása után fenyeget. Ennek megfelelően, ovarium-hiperstimuláció észlelésekor célszerű mellőzni a hcg 34

beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 óra néhány nap alatt) progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat, ezért a hcg beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. Az OHSS vagy a többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos ultrahangvizsgálatot végezni, ill. meghatározni a szérum ösztradiol szintjét. Anovulációban az OHSS vagy a többes terhesség kialakulásának veszélye 900 pg/ml (3300 pmol/l) szérum ösztradiol szint felett és háromnál több, legalább 14 mm-es vagy annál nagyobb átmérőjű tüsző esetén fokozott. ART alkalmazásakor az OHSS kockázata fokozott 3000 pg/ml (11 000 pmol/l) ösztradiol szint felett és 20 vagy annál több, 12 mm-es vagy nagyobb átmérőjű tüsző esetén. Ha az ösztradiol szint 5500 pg/ml (20200 pmol/l) fölé emelkedik és összesen legalább 40 tüsző látható, megfontolandó a hcg beadásának mellőzése. A GONAL-f injekciót a javasolt adagban és adagolási rendnek megfelelően alkalmazva, és a kezelés gondos monitorozásával minimálisra csökkenthető az ovarium hyperstimulatio és a többes terhesség előfordulási gyakorisága (lásd 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja, valamint 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások pont). ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Fogamzás esetén súlyosabbá és elhúzódóbbá válhat az OHSS kórlefolyása. Az OHSS rendszerint a hormonkezelés befejezése után alakul ki, mintegy 7-10 nap múlva teljesedik ki, majd a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a GONAL-f adását (ha ez még nem történt meg), a beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőkön gyakrabban fordul elő. Többes terhesség Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. GONAL-f alkalmazásával végzett ovulációindukció kezelésben részesülő betegeken a természetes fogamzáshoz képest, gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség megszakadása A tüszőérés serkentése ovuláció indukció, ill. ART alkalmazása esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhenkívüli terhesség kockázata akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. A méhen kívüli terhesség prevalenciája az általános népességben 1%-1,5%, míg IVF után 2%-5%. 35

A szaporodási szervek daganatai A több gyógyszer kombinációjával végzett meddőség kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más szaporodási szervek jó-és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának a meddő nőbetegek csoportjában eleve fennálló kockázatát. Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok mint egyéni vagy családi kórelőzmény megléte mellett a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben elve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérése érdekében ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A GONAL-f-et más, ovuláció-indukciót fokozó szerekkel (pl. hcg, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást. 4.6 Terhesség és szoptatás Alkalmazása a terhesség ideje alatt A terhesség ideje alatt nem javallt a GONAL-f adása. A klinikai gyakorlatban, gonadotropinok adásával végzett, ellenőrzött petefészek-hiperstimuláció után nem észleltek teratogenitást. A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhességben adott rekombináns humán FSH esetleg teratogén hatást fejt ki. Eddig azonban fejlődési rendellenességet okozó hatást nem közöltek. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást. Alkalmazása a szoptatás időszakában A szoptatás ideje alatt nem javallt a GONAL-f alkalmazása. Laktáció alatt a prolaktin elválasztás miatt eleve csekély a sikeres ovarium-stimuláció esélye. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 36

4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Enyhe szisztémás allergiás reakciók (erythema, bőrkiütés vagy arcduzzanat) Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori (>1/10) Fejfájás Érrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Emésztőrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Hasi fájdalom és gyomorbélrendszeri panaszok mint pl. émelygés, hányás, hasmenés, hasi görcsök, puffadás. A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Nagyon gyakori (>1/10) Petefészek cysták Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10) Nem gyakori (>1/1,000, <1/100) Ritka (>1/10,000, <1/1,000) Nagyon gyakori (>1/10) Enyhe-középsúlyos OHSS (lásd 4.4 pont) Súlyos OHSS (lásd 4.4 pont) A petefészek kocsánycsavarodása, OHSS szövődményeként Enyhe súlyos lokális reakció (fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén Férfiak kezelése esetén A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Acne Gynecomastia Súlygyarapodás 4.9 Túladagolás A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, ovarium hiperstimulációs szindróma kialakulhat, amelyről további leírás a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontban található. 5. Farmakológiai tulajdonságok 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: gonadotropinok, ATC-kód: G03G A05. A GONAL-f genetikailag módosított kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtekben termeltetett folliculus stimuláló hormon (FSH). A parenterálisan adott FSH legfontosabb hatása a női szervezetre az érett Graaf-tüszők kifejlődése. 37

A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hcg kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az intravénásan adott GONAL-f az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. A nyugalmi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott GONAL-f dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből. A subcutan adott GONAL-f abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén a GONAL-f a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a szteroidogenezist. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül - nem jelent különleges veszélyt az emberre. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban ( 40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás-károsodás alakult ki. Nagy ( 5 NE/kg/nap) adagbanaz alfa-follitropin - teratogen hatás nélkül - csökkentette az életképes magzatok számát, ill. a vizeletből kivont hmg-hez hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a GONAL-f alkalmazása. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Szacharóz Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Metionin Poliszorbát 20 Foszforsav (tömény) Nátrium-hidroxid Oldószer: Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások A GONAL-f injekció kizárólag a 6.6. pontban felsorolt készítményekkel elegyíthető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 38

A csomagolás felnyitása és az oldat elkészítése után azonnali és egyszeri felhasználásra! 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése A GONAL-f liofilezett por és az ennek feloldásához való oldószerrel kerül forgalomba. A por 3 ml űrtartalmú, bromobutil-gumi dugóval, és lepattintható alumínium zárógyűrűvel lezárt, (I-es típusú) üvegben kerül forgalomba. Az oldószer 1 ml űrtartalmú, (I-es típusú) üvegből készült, gumidugóval lezárt, előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. A termék a következő egységcsomagként kerül forgalomba: 1 porüveg és 1 oldószerrel előretöltött fecskendő. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó utasítások Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Beadás előtt a mellékelt oldószerben kell feloldani a GONAL-f port. A GONAL-f por alfa-lutropin oldat hozzáadásával is feloldható és a két hormon egyazon injekcióban beadható. Ebben az esetben előbb az alfa-lutropin oldatot kell elkészíteni, majd ezzel feloldani a GONAL-f port. Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. A gyógyszermaradékokat és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/95/001/028 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁ- NAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. október 20. Utolsó megújítás dátuma: 2000. december 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 39

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE GONAL-f 37,5 NE (2,8 mikrogramm) por és oldószer oldatos injekcióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3 mikrogramm alfa-follitropin, rekombináns humán folliculus-stimuláló hormon (FSH) üvegenként ez beadva 2,8 mikrogramm (37,5 NE) effektív hormondózisnak felel meg. Az elkészített oldat 37,5 NE/ml hatóanyagot tartalmaz. Az alfa-follitropint géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por külleme: fehér színű, liofilezett pellet. Az oldószer külleme: átlátszó, színtelen oldat. 4. KLINIKAI jellemzők 4.1 Terápiás javallatok Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló (beleértve a polycystás ovarium betegséget, PCOD) anovuláció kezelése. Egyszerre több tüsző érésének stimulálása asszisztált reprodukciós eljárások (ART), pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése (GIFT) vagy zygota méhkürti beültetése (ZIFT) során. A GONAL-f és luteinizáló hormon (LH) kombináció súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javasolt. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb szérum-lh szintjük alapján defininálták. A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfiakban javasolt humán koriongonadotropin (hcg) terápia egyidejű alkalmazásával. 4.2 Adagolás és alkalmazás A GONAL-f kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni. A GONAL-f subcutan injekcióban adható. A port közvetlenül felhasználás előtt, a mellékelt oldószerben kell feloldani. Nagy térfogatú injekció beadásának elkerülése érdekében a GONAL-f 37,5 NE (2,8 mikrogramm) port 1 ml oldószerben kell feloldani és kombinálni a GONAL-f 75 NE (5,5 mikrogramm és/vagy a GONAL-f 150 NE (11 mikrogramm) injekcióval. Legfeljebb 3 üveg por oldható fel 1 ml oldószerrel. A GONAL-f javasolt adagolása megegyezik a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekével. A klinikai értékelés alapján ugyanis GONAL-f injekciót a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekre érvényes napi adagban és azonos alkalmazási séma szerint kell adagolni, ill. ugyanazokkal a módszerekkel kell ellenőrizni a kezelést. Amikor azonban egy, Gonal-f-et és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatban ezeket az adagokat alkalmazták, ahhoz, hogy hasonló ovulációt megelőző állapotot érjenek el, a Gonal-f jóval hatékonyabbnak bizonyult mind a kisebb összdózis, 40

mind a rövidebb kezelési idő vonatkozásában. A kezelést a következőkben javasolt kezdő adagokkal célszerű elkezdeni. Anovulációs (beleértve PCOD-s) nőbetegek esetében: A GONAL-f kezelés célja egyetlen érett Graaf-tüsző kifejlődésének előidézése; melyből hcg alkalmazását követően szabaddá válik a kifejlődött petesejt. A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló betegeknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és/vagy az ösztrogén elválasztás mértéke alapján. Az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdik a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik a napi adagot ha szükséges, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NEt. Abban az esetben, ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, a folyamatban lévő ciklus idejére fel kell függeszteni a készítmény adását, és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újra kezdeni a kezelést. Az optimális hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, 5000 NE, legfeljebb 10000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Figyelmeztetések ). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében: A gyakran alkalmazott szuperovulációs módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adnak. A kezelést a megfelelő tüszőérésig folytatják (ennek bekövetkeztéről a szérum ösztrogén-koncentráció ellenőrzésével és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni) a beteg reakciójához igazított adaggal, mely általában nem nagyobb, mint 450 NE FSH naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE hcg-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. A hormonérzékenység gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonista adásával végzett csökkentését manapság gyakran alkalmazzák az endogén LH-csúcs elnyomása és az LH-szint emelkedésének mérséklése érdekében. Az elterjedt kezelési séma alkalmazásakor kb. 2 hetes GnRH-agonista kezelés után kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelést követően, az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot. Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságban az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye. Súlyos LH és FSH hiány okozta anovulációs nőbetegek esetében: Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotroph hypogonadismus) következtében anovulációs nőbetegek esetében a GONAL-f és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaftüsző beérésének előidézése, melyből humán koriongonadotropin (hcg) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mi- 41

vel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak, és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként elfogadható (bármely ciklusban) legfeljebb 5 hétre növelni az ovariumstimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 5000 NE - 10000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése: A GONAL-f injekciót hetente 3 150 NE dózisban, hcg-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához. 4.3 Ellenjavallatok GONAL-f nem alkalmazható: alfa-follitropin, FSH- vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén; a hypothalamus és az agyalapi mirigy daganata esetén; ésnők esetében: a petefészek nem polycystás ovarium-betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cystája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés esetén; petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén. GONAL-f nem alkalmazható, ha hatásos válasz nem érhető el: Nők esetében: primaer ovarium-elégtelenségben; a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén; az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen mértékű myomás elfajulása esetén. Férfiak kezelésekor: primer testicularis elégtelenség esetén. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják. 42

A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában ill. előnyösebb a szérum ösztradiol szintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag motivált, megfelelően kioktatott, ill. szakértő segítséget igénybe venni képes betegek végezhetik. A betegeknek orvos felügyelete mellett kell beadniuk maguknak az első GONAL-f injekciót. Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia, valamint a hypophysis vagy a hypothalamus daganatának lehetőségét kell kizárni, ill. megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezelése vagy ART részeként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak a incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak gondos nyomon követése az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártas orvost igényel. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, ill. a humán menopauzás gonadotropin (hmg) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, ill. hmg kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) Az OHSS a petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától elhatárolható, önálló kórkép. Az OHSS kórlefolyására a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, ill. ritkán pericardialis folyadék-gyülem alakulhat ki. OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúlzavarra, ascitesre, haemoperitoneumre, pleuralis folyadékgyülemre,hydrothoraxra, heveny légzési elégtelenségre, ill. thromboemboliás szövődményekre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal és myocardialis infarctussal szövődhet. 43

A petefészek-működés gonadotropin kezelés hatására bekövetkező, túlzott fokozódása önmagában ritkán vezet OHSS kialakulásához, ez a veszély csak az ovuláció előidézése érdekében adott hcg adása után fenyeget. Ennek megfelelően, ovarium-hiperstimuláció észlelésekor célszerű mellőzni a hcg beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 óra néhány nap alatt) progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat, ezért a hcg beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. Az OHSS vagy a többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos ultrahangvizsgálatot végezni, ill. meghatározni a szérum ösztradiol szintjét. Anovulációban az OHSS vagy a többes terhesség kialakulásának veszélye 900 pg/ml (3300 pmol/l) szérum ösztradiol szint felettés háromnál több, legalább 14 mm-es vagy annál nagyobb átmérőjű tüsző esetén fokozott. ART alkalmazásakor az OHSS kockázata fokozott 3000 pg/ml (11000 pmol/l) ösztradiol szint felettés 20 vagy annál több, 12 mm-es vagy nagyobb átmérőjű tüsző esetén. Ha az ösztradiol szint 5500 pg/ml (20200 pmol/l) fölé emelkedik és összesen legalább 40 tüsző látható, megfontolandó a hcg beadásának mellőzése. A GONAL-f injekciót a javasolt adagban és adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelés gondos monitorozásával minimálisra csökkenthető az ovarium hyperstimulatio és a többes terhesség előfordulási gyakorisága (lásd 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja, valamint 4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások pont). ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Fogamzás esetén súlyosabbá és elhúzódóbbá válhat az OHSS kórlefolyása. Az OHSS rendszerint a hormonkezelés befejezése után alakul ki, mintegy 7-10 nap múlva teljesedik ki, majd a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a GONAL-f adását (ha ez még nem történt meg), a beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőkön gyakrabban fordul elő. Többes terhesség Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. GONAL-f alkalmazásával végzett ovuláció indukció kezelésben részesülő betegeken a természetes fogamzáshoz képest, gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség megszakadása A tüszőérés serkentése ovuláció indukció, ill. ART alkalmazása esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhenkívüli terhesség kockázata akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. A méhen kívüli terhesség prevalenciája az általános népességben 1%-1,5%, míg IVF után 2%-5%. 44

A szaporodási szervek daganatai A több gyógyszer kombinációjával végzett meddőség kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más szaporodási szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának a meddő nőbetegek csoportjában eleve fennálló kockázatát. Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény megléte mellett a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben elve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérése érdekében ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A GONAL-f-et más, ovulációindukciót fokozó szerekkel (pl. hcg, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást. 4.6 Terhesség és szoptatás Alkalmazása a terhesség ideje alatt A terhesség ideje alatt nem javallt a GONAL-f adása. A klinikai gyakorlatban, gonadotropinok adásával végzett, ellenőrzött petefészek-hiperstimuláció után nem észleltek teratogenitást. A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhességben adott humán rekombináns FSH esetleg teratogén hatást fejt ki. Eddig azonban fejlődési rendellenességet okozó hatást nem közöltek. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást. Alkalmazása a szoptatás időszakában A szoptatás ideje alatt nem javallt a GONAL-f alkalmazása. Laktáció alatt a prolaktin elválasztás miatt eleve csekély a sikeres ovarium-stimuláció esélye. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 45

4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Enyhe szisztémás allergiás reakciók (erythema, bőrkiütés vagy arcduzzanat) Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori (>1/10) Fejfájás Érrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Emésztőrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Hasi fájdalom és gyomorbélrendszeri panaszok mint pl. émelygés, hányás, hasmenés, hasi görcsök, puffadás. A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Nagyon gyakori (>1/10) Petefészek cysták Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10) Nem gyakori (>1/1,000, <1/100) Ritka (>1/10,000, <1/1,000) Nagyon gyakori (>1/10) Enyhe-középsúlyos OHSS (lásd 4.4 pont) Súlyos OHSS (lásd 4.4 pont) A petefészek kocsánycsavarodása, OHSS szövődményeként Enyhe súlyos lokális reakció (fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén Férfiak kezelése esetén A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Acne Gynecomastia Súlygyarapodás 4.9 Túladagolás A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, ovarium hiperstimulációs szindróma kialakulhat, amelyről további leírás a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontban található. 5. Farmakológiai tulajdonságok 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: gonadotropinok, ATC-kód: G03G A05. A GONAL-f genetikailag módosított kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtekben termeltetett folliculus stimuláló hormon (FSH). A parenterálisan adott FSH legfontosabb élettani hatása a női szervezetre az érett Graaf-tüszők fejlődésének kiváltása. 46

A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hcg kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az intravénásan adott GONAL-f az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. A nyugalmi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott GONAL-f dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből. A subcutan adott GONAL-f abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén a GONAL-f a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a steroidogenezist. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül - nem jelent különleges veszélyt az emberre. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban ( 40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy ( 5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin teratogen hatás nélkül csökkentette az életképes magzatok számát, ill. a vizeletből kivont hmg-hez hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a GONAL-f alkalmazása. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Szacharóz Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Metionin Poliszorbát 20 Foszforsav (tömény) Nátrium-hidroxid Oldószer: Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások A GONAL-f injekció kizárólag a 6.6. pontban felsorolt készítményekkel elegyíthető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. A csomagolás felnyitása és az oldat elkészítése után azonnali és egyszeri felhasználásra! 47

6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése A GONAL-f liofilezett por és az ennek feloldásához való oldószerrel kerül forgalomba. A por 3 ml űrtartalmú, bromobutil-gumi dugóval, és lepattintható alumínium zárógyűrűvel lezárt, (I-es típusú) üvegben kerül forgalomba. Az oldószer 1 ml űrtartalmú, (I-es típusú) üvegből készült, gumidugóval lezárt, előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. A termék a következő egységcsomagként kerül forgalomba: 1, porüveg és 1 oldószerrel előretöltött fecskendő. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó utasítások Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Beadás előtt a mellékelt oldószerben kell feloldani a GONAL-f port. A GONAL-f por alfa-lutropin oldat hozzáadásával is feloldható és a két hormon egyazon injekcióban beadható. Ebben az esetben előbb az alfa-lutropin oldatot kell elkészíteni, majd ezzel feloldani a GONAL-f port. Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. A gyógyszermaradékokat és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/95/001/022 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁ- NAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995 október 20. Utolsó megújítás dátuma: 2000. december 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 48

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE GONAL-f 1050 NE/1,75 ml (77 mikrogramm/1,75 ml) por és oldószer oldatos injekcióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 87 mikrogramm alfa-follitropin, rekombináns humán folliculus-stimuláló hormon (FSH) multidose üvegenként ez beadva 77 mikrogramm (1050 NE) effektív hormondózisnak felel meg. Az alfafollitropint géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben. A por külleme: fehér színű, liofilezett pellet. Az oldószer külleme: átlátszó, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló nőknél (beleértve a polycystás ovarium betegséget, PCOD) anovuláció kezelése. Egyszerre több tüsző érésének stimulálása asszisztált reprodukciós eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése (GIFT) vagy zigóta méhkürti beültetése (ZIFT) során. A GONAL-f és luteinizáló hormon (LH) kombináció súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javasolt. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb szérum-lh szintjük alapján defininálták. A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfiakban javasolt humán koriongonadotropin (hcg) terápia egyidejű alkalmazásával. 4.2 Adagolás és alkalmazás A GONAL-f kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni. A GONAL-f subcutan adható. A liofilezett port közvetlenül felhasználás előtt, a mellékelt oldószerben kell feloldani. A GONAL-f 1050 NE/1,75 ml (77 mikrogramm/1,75 ml) injekció nem készíthető el más GONAL-f tartályban. A GONAL-f javasolt adagolása megegyezik a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekével. A klinikai értékelés alapján ugyanis GONAL-f injekciót a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekre érvényes napi adagban és azonos alkalmazási séma szerint kell adagolni, ill. ugyanazokkal a módszerekkel kell ellenőrizni a kezelést. Amikor azonban egy, Gonal-f-et és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatban ezeket az adagokat alkalmazták, ahhoz, hogy hasonló ovulációt megelőző állapotot érjenek el, a Gonal-f jóval hatékonyabbnak bizonyult mind a kisebb összdózis, mind a rövidebb kezelési idő vonatkozásában. A kezelést a következőkben javasolt kezdő adagokkal célszerű elkezdeni. 49

Anovulációs (beleértve PCOD-s) nőbetegek esetében: A GONAL-f kezelés célja egyetlen érett Graaf-tüsző kifejlődésének előidézése; melyből hcg alkalmazását követően szabaddá válik a kifejlődött petesejt. A GONAL-f injekciókúraszerűen, naponta adható. Menstruáló betegnél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. Az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdik a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik a napi adagot ha szükséges, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NEt. Abban az esetben, ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, a folyamatban lévő ciklus idejére fel kell függeszteni a készítmény adását, és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újra kezdeni a kezelést. Az optimális hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, 5000 NE, legfeljebb 10000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Figyelmeztetések ). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében: A gyakran alkalmazott szuperovulációs módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adnak. A kezelést a megfelelő tüszőérésig folytatják (ennek bekövetkeztéről a szérum ösztrogén-koncentráció ellenőrzésével és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni) a beteg reakciójához igazított adaggal, mely általában nem nagyobb, mint 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE hcg-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. A hormonérzékenység gonadotropin releasing hormon (GnRH) agonista adásával végzett csökkentését manapság gyakran alkalmazzák az endogén LH-csúcs elnyomása és az LH-szint emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik elterjedt kezelési séma alkalmazásakor kb. 2 hetes GnRH-agonista kezelés után kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelést követően, az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot. Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságban az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye. Súlyos LH és FSH hiány okozta anovulációs nőbetegek esetében: Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotrop hypogonadismus) következtében anovulációs nőbetegek esetében a GONAL-f és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaftüsző beérésének előidézése, amelyből humán koriongonadotropin (hcg) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak, és endogén oestrogen-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. 50

A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként elfogadható (bármely ciklusban) legfeljebb 5 hétre növelni az ovariumstimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 5000 NE - 10 000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést, és a hcg injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése: A GONAL-f injekciót hetente 3 150 NE dózisban, hcg-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához. 4.3 Ellenjavallatok GONAL-f nem alkalmazható: alfa-follitropin, FSH- vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén; a hypothalamus és az agyalapi mirigy daganata esetén; és nők esetében: a petefészek nem polycystás ovarium-betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cystája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés esetén; petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén. GONAL-f nem alkalmazható, ha hatásos válasz nem érhető el: Nők esetében: primer ovarium-elégtelenségben; a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén; az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen mértékű myomás elfajulása esetén. Férfiak esetében: primer testicularis elégtelenség esetén. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell 51

végezni, önmagában ill. előnyösebb a szérum ösztradiol szintjének maghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag motivált, megfelelően kioktatott, ill. szakértő segítséget igénybe venni képes betegek végezhetik. Ezeknek a betegeknek el kell magyarázni és megmutatni a többadagos készítmény szakszerű használatát. A GONAL-f többadagos kiszerelése több injekció beadását teszi lehetővé. A betegnek világosan el kell magyarázni ennek veszélyeit, hogy az esetleges túladagolást elkerüljük. A benzil-alkohol helyi reakciója miatt az egymást követő napokon nem szabad ugyan arra a helyre adni az injekciót. A betegeknek orvos felügyelete mellett kell beadniuk maguknak az első GONAL-f injekciót. Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia, valamint a hypophysis vagy a hypothalamus daganatának lehetőségét kell kizárni, ill. megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezelése vagy ART részeként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak a incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak gondos nyomon követése az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártas orvost igényel. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, ill. a humán menopauzás gonadotropin (hmg) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, ill. hmg kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) Az OHSS a petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától elhatárolható, önálló kórkép. Az OHSS kórlefolyására a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, ill. ritkán pericardialis folyadék-gyülem alakulhat ki. OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumre, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra, heveny légzési elégtelenségre, ill. thromboemboliás szövődményekre deríthet fényt. 52

Nagyon ritkán a súlyos OHSS tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal és myocardialis infarctussal szövődhet. A petefészek-működés gonadotropin kezelés hatására bekövetkező, túlzott fokozódása önmagában ritkán vezet OHSS kialakulásához, ez a veszély csak az ovuláció előidézése érdekében adott hcg adása után fenyeget. Ennek megfelelően, ovarium-hiperstimuláció észlelésekor célszerű mellőzni a hcg beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 óra néhány nap alatt) progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat, ezért a hcg beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. Az OHSS vagy a többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos ultrahangvizsgálatot végezni, ill. meghatározni a szérum ösztradiol szintjét. Anovulációban az OHSS vagy a többes terhesség kialakulásának veszélye 900 pg/ml (3300 pmol/l) szérum ösztradiol szint felett és háromnál több, legalább 14 mm-es vagy annál nagyobb átmérőjű tüsző esetén fokozott. ART alkalmazásakor az OHSS kockázata fokozott 3000 pg/ml (11000 pmol/l) ösztradiol szint felett és 20 vagy annál több, 12 mm-es vagy nagyobb átmérőjű tüsző esetén. Ha az ösztradiol szint 5500 pg/ml (20200 pmol/l) fölé emelkedik és összesen legalább 40 tüsző látható, megfontolandó a hcg beadásának mellőzése. A GONAL-f injekciót a javasolt adagban és adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelés gondos monitorozásával minimálisra csökkenthető az ovarium hyperstimulatio és a többes terhesség előfordulási gyakorisága (lásd 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja, valamint 4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások pont). ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Fogamzás esetén súlyosabbá és elhúzódóbbá válhat az OHSS kórlefolyása. Az OHSS rendszerint a hormonkezelés befejezése után alakul ki, mintegy 7-10 nap múlva teljesedik ki, majd a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a GONAL-f adását (ha ez még nem történt meg), a beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőkön gyakrabban fordul elő. Többes terhesség Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. GONAL-f alkalmazásával végzett ovulációindukció kezelésben részesülő betegeken a természetes fogamzáshoz képest, gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség megszakadása A tüszőérés serkentése ovuláció indukció, ill. ART alkalmazása esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel. 53

Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhenkívüli terhesség kockázata akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. A méhen kívüli terhesség prevalenciája az általános népességben 1%-1,5%, míg IVF után 2%-5%. A szaporodási szervek daganatai A több gyógyszer kombinációjával végzett meddőség kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más szaporodási szervek jó-és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának a meddő nőbetegek csoportjában eleve fennálló kockázatát. Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok mint egyéni vagy családi kórelőzmény megléte mellett a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben elve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérése érdekében ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A GONAL-f-et más, ovuláció indukciót fokozó szerekkel (pl. hcg, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást. 4.6 Terhesség és szoptatás Alkalmazása a terhesség ideje alatt A terhesség ideje alatt nem javallt a GONAL-f adása. A klinikai gyakorlatban, gonadotropinok adásával végzett, ellenőrzött petefészek-hiperstimuláció után nem észleltek teratogenitást. A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhességben adott humán rekombináns FSH esetleg teratogén hatást fejt ki. Eddig azonban fejlődési rendellenességet okozó hatást nem közöltek. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást. Alkalmazása a szoptatás időszakában A szoptatás ideje alatt nem javallt a GONAL-f alkalmazása. Laktáció alatt a prolaktin elválasztás miatt eleve csekély a sikeres ovarium-stimuláció esélye. 54

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket bafolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Enyhe szisztémás allergiás reakciók (erythema, bőrkiütés vagy arcduzzanat) Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori (>1/10) Fejfájás Érrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Emésztőrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Hasi fájdalom és gyomorbélrendszeri panaszok mint pl. émelygés, hányás, hasmenés, hasi görcsök, puffadás. A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Nagyon gyakori (>1/10) Petefészek cysták Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10) Nem gyakori (>1/1,000, <1/100) Ritka (>1/10,000, <1/1,000) Nagyon gyakori (>1/10) Enyhe-középsúlyos OHSS (lásd 4.4 pont) Súlyos OHSS (lásd 4.4 pont) A petefészek kocsánycsavarodása, OHSS szövődményeként Enyhe súlyos lokális reakció (fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén Férfiak kezelése esetén A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Acne Gynecomastia Súlygyarapodás 4.9 Túladagolás A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, ovarium hyperstimulatiós syndroma kialakulhat, amelyről további leírás a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontban található. 5. Farmakológiai tulajdonságok 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: gonadotropinok, ATC-kód: G03G A05. 55

A GONAL-f genetikailag módosított kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtekben termeltetett folliculus stimuláló hormon (FSH). A parenterálisan adott FSH legfontosabb élettani hatása a női szervezetre az érett Graaf-tüszők kifejlődése. A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LHszint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hcg kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az intravénásan adott GONAL-f az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. A nyugalmi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott GONAL-f dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből. A subcutan adott GONAL-f abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén a GONAL-f a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a steroidogenezist. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül - nem jelent különleges veszélyt az emberre. Nyulakon a 0,9%-os benzil-alkohollal elkészített injekciós oldat, ill. a 0,9%-os benzil-alkohol önmagában enyhe haemorrhagiát és subacut gyulladást okozott egyszeri subcutan beadást követően ill. enyhe gyulladást és degenerativ változásokat egyszeri intramuscularis beadás után. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban ( 40 NE/kg/nap) adott follitropin alfával kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy ( 5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin - teratogen hatás nélkül - csökkentette az életképes magzatok számát, ill. a vizeletből kivont hmg-hez hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a GONAL-f alkalmazása. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Szacharóz Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Foszforsav (tömény) Nátriumhidroxid 56

Oldószer: Injekcióhoz való víz Benzil-alkohol 6.2 Inkompatibilitások A GONAL-f injekció kompatibilitási vizsgálatok hiányában, más készítményekkel nem elegyíthető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Elkészítés után 28 napig stabil.. 6.4 Különleges tárolási előírások Elkészítés előtt legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásában tárolandó. Elkészítés után legfeljebb 25 C-on tárolandó. Nem fagyasztható. Az eredeti csomagolásában tárolandó. 6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése GONAL-f por és oldószer formájában kerül forgalomba. A port brómbutil gumidugóval, rollnizott alumíniumkupakkal lezárt, átlátszó, színtelen (I hidrolitikai osztályú) 3 ml űrtartalmú injekciós üvegbe töltik. Az oldószert 2 ml űrtartalmú, gumi védőkupakkal lezárt, (I típusú üveg) előretöltött fecskendőbe töltik. Az injekció beadásához való fecskendő polipropilénből készült, rögzített, rozsdamentes tűvel ellátva. Az egység csomagban 1 porampulla, 1 oldószerrel előretöltött fecskendő a por feloldásához és 15 db egyszer használatos, FSH egység skálával ellátott fecskendő az injekció beadásához található. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatások A GONAL-f 1050 NE/1,75 ml (77 mikrogramm/1,75 ml) injekciós oldatot beadás előtt a 2 ml oldószerrel el kell készíteni. A GONAL-f 1050 NE/1,75 ml (77 mikrogramm/1,75 ml) injekciós oldatot másik GONAL-f tartályában tilos elkészíteni. Az oldószert tartalmazó, előretöltött fecskendőt kizárólag a liofilizált por oldására szabad használni, majd ezt követően a helyi szabályoknak megfelelően megsemmisíteni. Az injekciós oldat beadáshoz a GONAL-f Multidose dobozában található, FSH NE-skálával ellátott műanyag fecskendőket kell használni. Alternatív megoldásként az 1 ml-es ml-es beosztású, subcutan beadásra alkalmas tűvel ellátott fecskendő is használható. Az elkészített injekciós oldat minden ml-e 600 NE r-hfsh-t tartalmaz. Az előírt gyógyszer adagot tartalmazó oldat térfogata: Dózis (NE) Beadandó oldat mennyisége (ml) 75 0,13 150 0,25 225 0,38 300 0,50 375 0,63 450 0,75 Az elkészített oldatot csak egy betegnek adjuk. Az injekciót a következő nap ugyanabban az időben kell adni. Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. 57

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/95/001/021 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2001. január 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 58

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE GONAL-f 450 NE/0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) por és oldószer oldatos injekcióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 44 mikrogramm follitropin alfa, rekombináns humán folliculus-stimuláló hormon (FSH)multidose üvegenként ez beadva 33 mikrogramm (450 NE) effektív hormondózisnak felel meg. Az alfafollitropint géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben. A por külleme: fehér színű, liofilezett pellet. Az oldószer külleme: átlátszó, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló nőknél (beleértve a polycystás ovarium betegséget, PCOD) anovuláció kezelése. Egyszerre több tüsző érésének stimulálása asszisztált reprodukciós eljárások (ART), pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése (ZIFT) során. A GONAL-f és luteinizáló hormon (LH) kombináció súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javasolt. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb szérum-lh szintjük alapján defininálták. A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfiakban javasolt humán koriongonadotropin (hcg) terápia egyidejű alkalmazásával. 4.2 Adagolás és alkalmazás A GONAL-f kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni. A GONAL-f subcutan injekcióban adható. A liofilezett port közvetlenül felhasználás előtt, a mellékelt oldószerben kell feloldani. A GONAL-f 450 NE/0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) injekció nem készíthető el más GONAL-f tartályban. A GONAL-f javasolt adagolása megegyezik a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekével. A klinikai értékelés alapján ugyanis GONAL-f injekciót a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekre érvényes napi adagban és azonos alkalmazási séma szerint kell adagolni, ill. ugyanazokkal a módszerekkel kell ellenőrizni a kezelést. Amikor azonban egy, Gonal-f-et és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatban ezeket az adagokat alkalmazták, ahhoz, hogy hasonló ovulációt megelőző állapotot érjenek el, a Gonal-f jóval hatékonyabbnak bizonyult mind a kisebb összdózis, mind a rövidebb kezelési idő vonatkozásában. A kezelést a következőkben javasolt kezdő adagokkal célszerű elkezdeni. 59

Anovulációs (beleértve PCOD-s) nőbetegek esetében: A GONAL-f kezelés célja egyetlen érett Graaf-tüsző kifejlődésének előidézése; melyből hcg alkalmazását követően szabaddá válik a kifejlődött petesejt. A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló betegnél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. Az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdik a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5 vagy 75 NE-vel növelik a napi adagot ha szükséges a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t. Abban az esetben, ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, a folyamatban lévő ciklus idejére fel kell függeszteni a készítmény adását, és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újra kezdeni a kezelést. Az optimális hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Figyelmeztetések ). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében: A gyakran alkalmazott szuperovulációs módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adnak. A kezelést a megfelelő tüszőérésig folytatják (ennek bekövetkeztéről a szérum ösztrogén-koncentráció ellenőrzésével és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni) a beteg reakciójához igazított adaggal, mely általában nem nagyobb, mint 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE hcg-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. A hormonérzékenység gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonista adásával végzett csökkentését manapság gyakran alkalmazzák az endogén LH-csúcs elnyomása és az LH-szint emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik elterjedt kezelési séma alkalmazásakor kb. 2 hetes GnRH-agonista kezelés után kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelést követően, az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot. Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságbanaz első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye. Súlyos LH és FSH hiány okozta anovulációs nőbetegek esetén: Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotrop hypogonadismus) következtében anovulációs nőbetegek esetében a GONAL-f és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaftüsző beérésének előidézése, amelyből humán koriongonadotropin (hcg) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak, és endogén oestrogen-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. 60

A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként elfogadható (bármely ciklusban) legfeljebb 5 hétre növelni az ovariumstimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 5000 NE - 10 000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése: A GONAL-f injekciót hetente 3 150 NE dózisban, hcg-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához. 4.3 Ellenjavallatok GONAL-f nem alkalmazható: alfa-follitropin, FSH- vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén; a hypothalamus és az agyalapi mirigy daganata esetén; és nők esetében: a petefészek nem polycystás ovarium-betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cystája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés esetén; petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén. GONAL-f nem alkalmazható, ha hatásos válasz nem érhető el: Nők esetében: primaer ovarium-elégtelenségben; a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén; az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén. Férfiak esetében: primer testicularis elégtelenség esetén. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell 61

végezni, önmagában ill. előnyösebb a szérum ösztradiol szintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag motivált, megfelelően kioktatott, ill. szakértő segítséget igénybe venni képes betegek végezhetik. Ezeknek a betegeknek el kell magyarázni és megmutatni a többadagos készítmény szakszerű használatát. A GONAL-f többadagos kiszerelése több injekció beadását teszi lehetővé. A betegnek világosan el kell magyarázni ennek veszélyeit, hogy az esetleges túladagolást elkerüljük. A benzil-alkohol helyi reakciója miatt az egymást követő napokon nem szabad ugyan arra a helyre adni az injekciót. A betegeknek orvos felügyelete mellett kell beadniuk maguknak az első GONAL-f injekciót. Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia, valamint a hypophysis vagy a hypothalamus daganatának lehetőségét kell kizárni, ill. megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezelése vagy ART részeként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak a incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak gondos nyomon követése az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártas orvost igényel. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, ill. a humán menopauzás gonadotropin (hmg) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, ill. hmg kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) Az OHSS a petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától elhatárolható, önálló kórkép. Az OHSS kórlefolyására a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, ill. ritkán pericardialis folyadék-gyülem alakulhat ki. OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumre, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra, heveny légzési elégtelenségre, ill. thromboemboliás szövődményekre deríthet fényt. 62

Nagyon ritkán a súlyos OHSS tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal és myocardialis infarctussal szövődhet. A petefészek-működés gonadotropin kezelés hatására bekövetkező, túlzott fokozódása önmagában ritkán vezet OHSS kialakulásához, ez a veszély csak az ovuláció előidézése érdekében adott hcg adása után fenyeget. Ennek megfelelően, ovarium-hiperstimuláció észlelésekor célszerű mellőzni a hcg beadását és tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 óra néhány nap alatt) progrediálhat és súlyos szövődménnyé válhat, ezért a hcg beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. Az OHSS vagy a többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos ultrahangvizsgálatot végezni, ill. meghatározni a szérum ösztradiol szintjét. Anovulációban az OHSS vagy a többes terhesség kialakulásának veszélye 900 pg/ml (3300 pmol/l) szérum ösztradiol szint felett és háromnál több, legalább 14 mm-es vagy annál nagyobb átmérőjű tüsző esetén fokozott. ART alkalmazásakor az OHSS kockázata fokozott 3000 pg/ml (11000 pmol/l) ösztradiol szint felett és 20 vagy annál több, 12 mm-es vagy nagyobb átmérőjű tüsző esetén. Ha az oestradiol szint 5500 pg/ml (20200 pmol/l) fölé emelkedik és összesen legalább 40 tüsző látható, megfontolandó a hcg beadásának mellőzése. A GONAL-f injekciót a javasolt adagban és adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelés gondos monitorozásával minimálisra csökkenthető az ovarium hyperstimulatio és a többes terhesség előfordulási gyakorisága (lásd 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja, valamint 4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások pont). ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Fogamzás esetén súlyosabbá és elhúzódóbbá válhat az OHSS kórlefolyása. Az OHSS rendszerint a hormonkezelés befejezése után alakul ki, mintegy 7-10 nap múlva teljesedik ki, majd a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a GONAL-f adását (ha ez még nem történt meg), a beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőkön gyakrabban fordul elő. Többes terhesség Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. GONAL-f alkalmazásával végzett ovuláció indukció kezelésben részesülő betegeken a természetes fogamzáshoz képest, gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség megszakadása A tüszőérés serkentése ovuláció indukció, ill. ART alkalmazása esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhenkívüli terhesség kockázata akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. A méhen kívüli terhesség prevalenciája az általános népességben 1%-1,5%, míg IVF után 2%-5%. 63

A szaporodási szervek daganatai A több gyógyszer kombinációjával végzett meddőség kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más szaporodási szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának a meddő nőbetegek csoportjában eleve fennálló kockázatát. Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok mint egyéni vagy családi kórelőzmény megléte mellett a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben elve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérése érdekében ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A GONAL-f-et más, ovuláció-indukciót fokozó szerekkel (pl. hcg, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást. A GONAL-f injekció nem keverhető és nem adható más készítménnyel együtt egy injekcióban. 4.6 Terhesség és szoptatás Alkalmazása a terhesség ideje alatt A terhesség ideje alatt nem javallt a GONAL-f adása. A klinikai gyakorlatban, gonadotropinok adásával végzett, ellenőrzött petefészek-hiperstimuláció után nem észleltek teratogenitást. A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhességben adott humán rekombináns FSH esetleg teratogén hatást fejt ki. Eddig azonban fejlődési rendellenességet okozó hatást nem közöltek. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást. Alkalmazása a szoptatás időszakában A szoptatás ideje alatt nem javallt a GONAL-f alkalmazása. Laktáció alatt a prolaktin elválasztás miatt eleve csekély a sikeres ovarium-stimuláció esélye. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait nem tanulmányozták. 64

4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Enyhe szisztémás allergiás reakciók (erythema, bőrkiütés vagy arcduzzanat) Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori (>1/10) Fejfájás Érrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Emésztőrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Hasi fájdalom és gyomorbélrendszeri panaszok mint pl. émelygés, hányás, hasmenés, hasi görcsök, puffadás. A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Nagyon gyakori (>1/10) Petefészek cysták Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10) Nem gyakori (>1/1,000, <1/100) Ritka (>1/10,000, <1/1,000) Nagyon gyakori (>1/10) Enyhe-középsúlyos OHSS (lásd 4.4 pont) Súlyos OHSS (lásd 4.4 pont) A petefészek kocsánycsavarodása, OHSS szövődményeként Enyhe súlyos lokális reakció (fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén Férfiak kezelése esetén A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Acne Gynecomastia Súlygyarapodás 4.9 Túladagolás A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, ovarium hiperstimulációs szindróma kialakulhat, amelyről további leírás a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontban található. 5. Farmakológiai tulajdonságok 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: gonadotropinok, ATC-kód: G03G A05. A GONAL-f genetikailag módosított kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtvonalban termeltetett folliculus stimuláló hormon (FSH). A parenterálisan adott FSH legfontosabb hatása a női szervezetre az érett Graaf-tüszők kifejlődése. 65

A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hcg kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az intravénásan adott GONAL-f az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. A nyugalmi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott GONAL-f dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből. A subcutan adott GONAL-f abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén a GONAL-f a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a steroidogenezist. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül - nem jelent különleges veszélyt az emberre. Nyulakon a 0,9%-os benzil-alkohollal elkészített injekciós oldat, ill. a 0,9%-os benzil-alkohol önmagában enyhe haemorrhagiát és subacut gyulladást okozott egyszeri subcutan beadást követően ill. enyhe gyulladást és degenerativ változásokat egyszeri intramuscularis beadás után. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban ( 40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás-károsodás alakult ki. Nagy ( 5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin teratogen hatás nélkül csökkentette az életképes magzatok számát, ill. a vizeletből kivont hmg-hez hasonlóan dystociát idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a GONAL-f alkalmazása. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Szacharóz Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Foszforsav (tömény) Nátrium-hidroxid Oldószer: Injekcióhoz való víz Benzil-alkohol 6.2 Inkompatibilitások A GONAL-f injekció kompatibilitási vizsgálatok hiányában, más készítményekkel nem elegyíthető. 66

6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Elkészített oldat 28 napig stabil. 6.4 Különleges tárolási előírások Elkészítés előtt legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásában tárolandó. Elkészítés után legfeljebb 25 C-on tárolandó. Nem fagyasztható. Az eredeti csomagolásában tárolandó. 6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése GONAL-f por és oldószer formájában kerül forgalomba. A port brómbutil gumidugóval, rollnizott alumínium kupakkal lezárt, átlátszó, színtelen (I hidrolitikai osztályú) 3 ml űrtartalmú injekciós üvebe töltik. Az oldószert 1 ml űrtartalmú, gumi védőkupakkal lezárt, (I típusú üveg) előretöltött fecskendőbe töltik.az injekció beadásához való fecskendő polipropilénből készült, rögzített, rozsdamentes tűvel ellátva. Az egység csomagban 1 porampulla, 1 oldószerrel előretöltött fecskendő a por feloldásához és 6 db egyszer használatos, FSH egység skálával ellátott fecskendő az injekció beadásához található. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatások A GONAL-f 450 NE/0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) injekciós oldatot beadás előtt a 1 ml oldószerrel el kell készíteni. A GONAL-f 450 NE/0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) injekciós oldatot másik GONAL-f tartályában tilos elkészíteni. Az oldószert tartalmazó, előretöltött fecskendőt kizárólag a liofilizált por oldására szabad használni, majd ezt követően a helyi szabályoknak megfelelően megsemmisíteni. Az injekciós oldat beadásához a GONAL-f Multidose dobozában található, FSH NE-skálával ellátott műanyag fecskendőket kell használni. Alternatív megoldásként az 1 ml-es ml-es beosztású, subcutan beadásra alkalmas tűvel ellátott fecskendő is használható. Az elkészített injekciós oldat minden ml-e 600 NE r-hfsh-t tartalmaz. Az előírt gyógyszer adagot tartalmazó oldat térfogata: Dózis (NE) Beadandó oldat mennyisége (ml) 75 0,13 150 0,25 225 0,38 300 0,50 375 0,63 450 0,75 Az elkészített oldatot csak egy betegnek adjuk. Az injekciót a következő nap ugyanabban az időben kell adni. Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. 67

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/95/001/031 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2002. június 7. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 68

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE GONAL-f 300 NE/0,50 ml (22 mikrogramm/0,50 ml) por és oldószer oldatos injekcióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 33 mikrogramm alfa-follitropin, rekombináns humán folliculus-stimuláló hormon (FSH) multidose üvegenként ez beadva 22 mikrogramm (300 NE) effektív hormondózisnak felel meg. Az alfafollitropint géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött fecskendőben. A por külleme: fehér színű, liofilezett pellet. Az oldószer külleme: átlátszó, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló nőknél (beleértve a polycystás ovarium betegséget, PCOD) anovuláció kezelése. Egyszerre több tüsző érésének stimulálása asszisztált reprodukciós eljárások (ART), pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése (ZIFT) során. A GONAL-f és luteinizáló hormon (LH) kombináció súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javasolt. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb szérum-lh szintjük alapján defininálták. A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfiakban javasolt humán koriongonadotropin (hcg) terápia egyidejű alkalmazásával. 4.2 Adagolás és alkalmazás A GONAL-f kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni. A GONAL-f subcutan adható. A liofilezett port közvetlenül felhasználás előtt, a mellékelt oldószerben kell feloldani. A GONAL-f 300 NE/0,50 ml (22 mikrogramm/0,50 ml) injekció nem készíthető el más GONAL-f tartályában. A GONAL-f javasolt adagolása megegyezik a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekével. A klinikai értékelés alapján ugyanis GONAL-f injekciót a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekre érvényes napi adagban és azonos alkalmazási séma szerint kell adagolni, ill. ugyanazokkal a módszerekkel kell ellenőrizni a kezelést. Amikor azonban egy, Gonal-f-et és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatban ezeket az adagokat alkalmazták, ahhoz, hogy hasonló ovulációt megelőző állapotot érjenek el, a Gonal-f jóval hatékonyabbnak bizonyult mind a kisebb összdózis, mind a rövidebb kezelési idő vonatkozásában.a kezelést a következőkben javasolt kezdő adagokkal célszerű elkezdeni. 69

Anovulációs (beleértve PCOD-s) nőbetegek esetén: A GONAL-f kezelés célja egyetlen érett Graaf-tüsző kifejlődésének előidézése; melyből hcg alkalmazását követően szabaddá válik a kifejlődött petesejt. A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló betegnél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. Az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdik a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik a napi adagot ha szükséges, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NEt. Abban az esetben, ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, a folyamatban lévő ciklus idejére fel kell függeszteni a készítmény adását, és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újra kezdeni a kezelést. Az optimális hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Figyelmeztetések ). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében: A gyakran alkalmazott szuperovulációs módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adnak. A kezelést a megfelelő tüszőérésig folytatják (ennek bekövetkeztéről a szérum ösztrogén-koncentráció ellenőrzésével és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni) a beteg reakciójához igazítottadaggal, mely általában nem nagyobb, mint 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10 000 NE hcg-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. A hormonérzékenység gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonista adásával végzett csökkentését manapság gyakran alkalmazzák az endogén LH-csúcs elnyomása és az LH-szint emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik elterjedt kezelési séma szerint kb. 2 hetes GnRH-agonista kezelés után kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelést követően, az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot. Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságban az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye. Súlyos LH és FSH hiány okozta anovulációs nőbetegek esetében: Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotrop hypogonadismus) következtében anovulációs nőbetegek esetében a GONAL-f és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaftüsző beérésének előidézése, amelyből humán koriongonadotropin (hcg) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak, és endogén oestrogen-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. 70

A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként elfogadható (bármely ciklusban) legfeljebb 5 hétre növelni az ovariumstimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 5000 NE - 10 000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése: A GONAL-f injekciót hetente 3 150 NE dózisban, hcg-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához. 4.3 Ellenjavallatok GONAL-fnem alkalmazható: alfa-follitropin, FSH- vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén; a hypothalamus és az agyalapi mirigy daganata esetén; és nők esetében: a petefészek nem polycystás ovarium-betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cystája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés esetén; petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén. GONAL-f nem alkalmazható, ha hatásos válasz nem érhető el: Nők esetében: primaer ovarium-elégtelenségben; a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén; az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén. Férfiak esetében: primer testicularis elégtelenség esetén. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A GONAL-f erős, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában ill. előnyösebb a szérum ösztradiol szintjének meghatározásával kombinálva. Az 71

FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag motivált, megfelelően kioktatott, ill. szakértő segítséget igénybe venni képes betegek végezhetik. Az öninjekciózás oktatása alatt nagy gondot kell fordítani a többadagos kiszerelések alkalmazásával kapcsolatos tudnivalók ismertetésére. A többadagos kiszerelés több injekció beadását teszi lehetővé. A betegnek világosan el kell magyarázni ennek veszélyeit, hogy az esetleges túladagolást elkerüljük. A benzyl alkohol helyi szövet irritációt okozhat, ezért az egymást követő napokon nem szabad ugyanarra a helyre beadni az injekciót. Az öninjekciózást elsajátított betegeknek az orvos felügyelete mellett kell beadniuk maguknak az első GONAL-f injekciót. Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia, valamint a hypophysis vagy a hypothalamus daganatának lehetőségét kell kizárni, ill. megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezelése vagy ART részeként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak a incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak gondos nyomon követése az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártas orvost igényel. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, ill. a humán menopauzás gonadotropin (hmg) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, ill. hmg kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) Az OHSS a petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától elhatárolható, önálló kórkép. Az OHSS kórlefolyására a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, ill. ritkán pericardialis folyadék-gyülem alakulhat ki. OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemooncentrációra, elektrolitegyensúlzavarra, ascitesre, haemoperitoneumre, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra, heveny légzési 72

elégtelenségre, ill. thromboemboliás szövődményekre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal és myocardialis infarctussal szövődhet. A petefészek-működés gonadotropin kezelés hatására bekövetkező, túlzott fokozódása önmagában ritkán vezet OHSS kialakulásához, ez a veszély csak az ovuláció előidézése érdekében adott hcg adása után fenyeget. Ennek megfelelően, ovarium-hiperstimuláció észlelésekor célszerű mellőzni a hcg beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 óra néhány nap alatt) progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat, ezért a hcg beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. Az OHSS vagy a többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos ultrahangvizsgálatot végezni, ill. meghatározni a szérum ösztradiol szintjét. Anovulációban az OHSS vagy a többes terhesség kialakulásának veszélye 900 pg/ml (3300 pmol/l) szérum ösztradiol szint felett és háromnál több, legalább 14 mm-es vagy annál nagyobb átmérőjű tüsző esetén fokozott. ART alkalmazásakor az OHSS kockázata fokozott 3000 pg/ml (11000 pmol/l) ösztradiol szint felett és 20 vagy annál több, 12 mm-es vagy nagyobb átmérőjű tüsző esetén. Ha az ösztradiol szint 5500 pg/ml (20200 pmol/l) fölé emelkedik és összesen legalább 40 tüsző látható, megfontolandó a hcg beadásának mellőzése. A GONAL-f injekciót a javasolt adagban és adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelés gondos monitorozásával minimálisra csökkenthető az ovarium hyperstimulatio és a többes terhesség előfordulási gyakorisága (lásd 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja, valamint 4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások pont). ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Fogamzás esetén súlyosabbá és elhúzódóbbá válhat az OHSS kórlefolyása. Az OHSS rendszerint a hormonkezelés befejezése után alakul ki, mintegy 7-10 nap múlva teljesedik ki, majd a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a GONAL-f adását (ha ez még nem történt meg), a beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőkön gyakrabban fordul elő. Többes terhesség Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. GONAL-f alkalmazásával végzett ovuláció indukció kezelésben részesülő betegeken a természetes fogamzáshoz képest, gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség megszakadása A tüszőérés serkentése ovuláció indukció, ill. ART alkalmazása esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel. Méhen kívüli terhesség 73

A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhenkívüli terhesség kockázata akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. A méhen kívüli terhesség prevalenciája az általános népességben 1%-1,5%, míg IVF után 2%-5%. A szaporodási szervek daganatai A több gyógyszer kombinációjával végzett meddőség kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más szaporodási szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának a meddő nőbetegek csoportjában eleve fennálló kockázatát. Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok mint egyéni vagy családi kórelőzmény megléte mellett a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben elve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérése érdekében ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A GONAL-f-et más, ovuláció-indukciót fokozó szerekkel (pl. hcg, klomifénccitrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást. A GONAL-f injekció nem keverhető és nem adható más készítménnyel együtt egy injekcióban. 4.6 Terhesség és szoptatás Alkalmazása a terhesség ideje alatt A terhesség ideje alatt nem javallt a GONAL-f adása. A klinikai gyakorlatban, gonadotropinok adásával végzett, ellenőrzött petefészek-hiperstimuláció után nem észleltek teratogenitást. A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhességben adott humán rekombináns FSH esetleg teratogén hatást fejt ki. Eddig azonban fejlődési rendellenességet okozó hatást nem közöltek. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást. Alkalmazása a szoptatás időszakában A szoptatás ideje alatt nem javallt a GONAL-f alkalmazása. Laktáció alatt a prolaktin elválasztás miatt eleve csekély a sikeres ovarium-stimuláció esélye. 74

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Enyhe szisztémás allergiás reakciók (erythema, bőrkiütés vagy arcduzzanat) Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori (>1/10) Fejfájás Érrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Emésztőrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Hasi fájdalom és gyomorbélrendszeri panaszok mint pl. émelygés, hányás, hasmenés, hasi görcsök, puffadás. A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Nagyon gyakori (>1/10) Petefészek cysták Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10) Nem gyakori (>1/1,000, <1/100) Ritka (>1/10,000, <1/1,000) Nagyon gyakori (>1/10) Enyhe-középsúlyos OHSS (lásd 4.4 pont) Súlyos OHSS (lásd 4.4 pont) A petefészek kocsánycsavarodása, OHSS szövődményeként Enyhe súlyos lokális reakció (fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén Férfiak kezelése esetén A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Acne Gynecomastia Súlygyarapodás 4.9 Túladagolás A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, ovarium hiperstimulációs szindróma kialakulhat, amelyről további leírás a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontban található. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: gonadotropinok, ATC-kód: G03G A05. 75

A GONAL-f genetikailag módosított kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtekben termeltetett folliculus stimuláló hormon (FSH). A parenterálisan adott FSH legfontosabb hatása a női szervezetre az érett Graaf-tüszők kifejlődése. A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hcg kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az intravénásan adott GONAL-f az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. A nyugalmi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott GONAL-f dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből. A subcutan adott GONAL-f abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén a GONAL-f a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a steroidogenezist. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül - nem jelent különleges veszélyt az emberre. Nyulakon a 0,9%-os benzil-alkohollal elkészített injekciós oldat, ill. a 0,9%-os benzil-alkohol önmagában enyhe haemorrhagiát és subacut gyulladást okozott egyszeri subcuan beadást követően ill. enyhe gyulladást és degenerativ változásokat egyszeri intramuscularis beadás után. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban ( 40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy ( 5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin teratogen hatás nélkül csökkentette az életképes magzatok számát, ill. a vizeletből kivont hmg-hez hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a GONAL-f alkalmazása. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Por: Szacharóz Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Foszforsav (tömény) Nátrium-hidroxid Oldószer: Injekcióhoz való víz Benzil-alkohol 76

6.2 Inkompatibilitások A GONAL-f injekció kompatibilitási vizsgálatok hiányában, más készítményekkel nem elegyíthető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Az elkészített oldat 28 napig stabil.. 6.4 Különleges tárolási előírások Elkészítés előtt legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásában tárolandó. Elkészítés után legfeljebb 25 C-on tárolandó. Nem fagyasztható. Az eredeti csomagolásában tárolandó. 6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése GONAL-f por és oldószer formájában kerül forgalomba. A port brómbutil gumidugóval, rollnizott alumínium kupakkal lezárt, átlátszó, színtelen (I hidrolitikai osztályú) 3 ml űrtartalmú injekciós üvebe töltik. Az oldószert 1 ml űrtartalmú, gumi védőkupakkal lezárt, (I típusú üveg) előretöltött fecskendőbe töltik. Az injekció beadásához való fecskendő polipropilénből készült, rögzített, rozsdamentes tűvel ellátva. Az egység csomagban 1 porampulla, 1 oldószerrel előretöltött fecskendő a por feloldásához és 4 db egyszer használatos, FSH egység skálával ellátott fecskendő az injekció beadásához található. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások A GONAL-f 300 NE/0,5 ml (22 mikrogramm/0,5 ml) injekciós oldatot beadás előtt a 0,75 ml oldószerrel el kell készíteni. A GONAL-f 300 NE/0,5 ml (22 mikrogramm/0,5 ml) injekciós oldatot másik GONAL-f tartályában tilos elkészíteni. Az oldószert tartalmazó, előretöltött fecskendőt kizárólag a liofilizált por oldására szabad használni, majd ezt követően a helyi szabályoknak megfelelően megsemmisíteni. Az injekciós oldat beadásához a GONAL-f Multidose dobozában található, FSH NE-skálával ellátott műanyag fecskendőket kell használni. Alternatív megoldásként az 1 ml-es ml-es beosztású, subcutan beadásra alkalmas tűvel ellátott fecskendő is használható. Az elkészített injekciós oldat minden ml-e 600 NE r-hfsh-t tartalmaz. Az előírt gyógyszer adagot tartalmazó oldat térfogata: Dózis (NE) Beadandó oldat mennyisége (ml) 75 0,13 150 0,25 225 0,38 300 0,50 Az elkészített oldatot csak egy betegnek adjuk. Az injekciót a következő nap ugyanabban az időben kell adni. Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. 77

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/95/001/032 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2002. június 7. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 78

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE GONAL-f 300 NE/0,5 ml (22 mikrogramm/0,5 ml) oldatos injekció előre töltött injekciós tollban. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Alfa-follitropin *, 600 NE/ml (44 mikrogramm/ml-rel ekvivalens) Minden patron 300 NE mennyiséget tartalmaz 0,5 ml-ben (22 mikrogramm-mal ekvivalens). *Az alfa-follitropin, rekombináns humán folliculus-stimuláló hormon (FSH), melyet géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Injekció előre töltött injekciós tollban. Átlátszó, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló nőknél (beleértve a polycystás ovarium betegséget, PCOD ) anovulatio kezelése. GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző érése támogatható asszisztált reprodukciós terápia (ART), pl. in vitro fertilizáció (IVF), továbbá gameta vagy zygota méhkürti beültetése (GIFT vagy ZIFT) céljából. Súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében GONAL-f és luteinizáló hormon (LH) kombináció alkalmazása javasolt a tüszőérés serkentésére. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén szérum-lh szintjük alapján defininálták. A spermiogenezis serkentése céljából GONAL-f és humán choriongonadotropin (hcg) egyidejű alkalmazása javasolt veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfiakban. 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A GONAL-f segítségével végzett kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni. A GONAL-f subcutan adható. A GONAL-f javasolt adagolása megegyezik a vizeletből kivont FSH készítményével. A klinikai vizsgálatok eredményei alapján ugyanis GONAL-f injekciót a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekre érvényes napi adagban és azonos alkalmazási séma szerint kell adagolni, ill. ugyanazokkal a módszerekkel kell ellenőrizni a kezelés hatékonyságát. A GONAL-f, ill. vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítmény összehasonlító értékelése során a GONAL-f hatékonyabbnak bizonyult, és elegendő volt kisebb összdózis és rövidebb időtartamú kezelés is a preovuláció megteremtéséhez. Bizonyították a GONAL-f többadagos és egyadagos ekvivalens dózisai közötti biológiai egyenértékűséget. A kezelést a következőkben javasolt kezdő adagokkal célszerű elkezdeni. 79

Anovulatiós (beleértve PCOD-s) nőbetegek kezelése: A GONAL-f kezelés célja egyetlen érett Graaf-tüsző kifejlődésének előidézése, amelyből hcg alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. A GONAL-f injekciót naponta kell adni. Menstruáló nőknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napos időszakában kell elkezdeni. A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőátmérő és/vagy az oestrogen-elválasztás mértéke alapján. A gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdik a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5 vagy 75 NE-vel növelik a napi adagot a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t. Abban az esetben, ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, a folyamatban lévő ciklus idejére fel kell függeszteni a készítmény adását, és a későbbiekben magasabb dózissal kell újra kezdeni a kezelést. Az optimális hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg-t sem szabad beadni (lásd 4.4 pontban). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbinál kisebb adag FSH-t alkalmazva. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében: A gyakran alkalmazott szuperovulációs módszer szerint a menstruációs ciklus 2-3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adnak. A kezelést a megfelelő tüszőérés eléréséig folytatni kell (ennek bekövetkeztéről a szérum ösztrogén-koncentráció ellenőrzésével és/vagy ultrahangvizsgálatokkal lehet meggyőződni). A GONAL-f adagját a beteg reakcióihoz kell igazítani; legfeljebb napi 450 NE FSH adható. A tüszők általában a kezelés 10. (5-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hcg-t kell adni a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. A hormonérzékenység gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonista vagy antagonistaadásával végzett csökkentését manapság gyakran alkalmazzák az endogén LH-csúcs elnyomása és az LH-szint emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik, elterjedt kezelési séma szerint kb. 2 hetes GnRHagonista kezelés után kezdik el a GONAL-f adását, majd a tüszők beéréséig kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelést követően, 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében kell módosítani a gyógyszeradagot. Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye. Súlyos LH és FSH hiány okozta anovulatio kezelése: Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotroph hypogonadismus) következtében anovulatiós nőbetegek esetében a GONAL-f és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaftüsző beérésének előidézése, amelyből hcg alkalmazását követően szabaddá válik a kifejlődött petesejt. A GONAL-f injekciókat naponta, az alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. 80

A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőátmérő és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként elfogadható (bármely ciklusban) legfeljebb 5 hétre növelni az ovariumstimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbinál kisebb adag FSH-t alkalmazva. Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése: A GONAL-f injekciót hetente 3 150 NE dózisban, hcg-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint egyes esetekben legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermiogenezis megindulásához. 4.3 Ellenjavallatok Alfa-follitropin, FSH- vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység Az agyalapi mirigy vagy a hypothalamus daganata esetén; Nők kezelésekor: a petefészek nem polycystás ovarium-betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cystája esetén; ismeretlen kóreredetű hüvelyi vérzés esetén; petefészek-, méh- vagy emlőrák esetén. Nem alkalmazható továbbá GONAL-f az élettani hatás létrejöttét kizáró állapotokban: Nők esetében: primaer ovarium-elégtelenségben; a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén; az uterus terhességet kizáró mértékű myomás elfajulása esetén. Férfiak kezelésekor: primer testiculáris elégtelenség esetén. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben jártas orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a GONAL-f biztonságos és hatékony kezelése érdekében a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni és ezen kívül a szérum oestradiol 81

szintjét is meg kell határozni. Az exogén FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést férfiak és nők esetében egyaránt mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag motivált, megfelelően kioktatott, ill. szakértő segítséget igénybe venni képes betegek végezhetik. Az öninjekciózás elsajátítása során a betegnek megfelelő útmutatást kell adni az előre töltött injekciós toll használatával kapcsolatosan. A betegnek az első GONAL-f injekciót az orvos felügyelete mellett kell beadnia magának. Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Nők kezelése A kezelés elkezdése előtt meg kell vizsgálni a beteg fogamzóképességét és férfi partnere termékenyítőképességét, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia, valamint a hypophysis vagy a hypothalamus daganatának lehetőségét kell kizárni, ill. megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés hormonális serkentése, anovulációs meddőség kezelése vagy ART eljárás esetén a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorozva, ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak gondos nyomon követése az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártas orvost igényel. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, ill. a humán menopauzális gonadotropin (hmg) hatásainak közvetlen összehasonlítására nem végeztek vizsgálatokat. A klinikai tapasztalatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, ill. hmg kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium hyperstimulatiós syndroma (OHSS) Az OHSS a petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától elhatárolható, önálló kórkép. Kórlefolyására a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a capillaris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, ill. ritkán pericardiális folyadékgyülem alakulhat ki. OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok (émelygéshányás, hasmenés). A kivizsgálás hypovolaemiára, haemoconcentratióra, elektrolit-zavarra ascitesre, haemoperitoneumre, pleurális folyadékgyülemre vagy hydrothoraxra, heveny légzési elégtelenségre, ill. thromboemboliás szövődményekre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal és myocardialis infarctussal szövődhet. A petefészek-működés gonadotropin kezelés hatására bekövetkező, túlzott fokozódása önmagában ritkán vezet OHSS kialakulásához, ez a veszély csak az ovuláció előidézése érdekében adott hcg adása után fenyeget. Ennek megfelelően, ovarium-hiperstimuláció észlelésekor célszerű mellőzni a hcg beadását és tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 óra néhány nap alatt) 82

progrediálhat és súlyos szövődménnyé válhat, ezért a hcg beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. Az OHSS vagy a többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos ismételten ultrahangvizsgálatot végezni, ill. meghatározni a szérum oestradiol szintjét. Anovulatióban az OHSS vagy a többes terhesség kialakulásának veszélye 900 pg/ml (3300 pmol/l) szérum oestradiol szint felett, ill. háromnál több, legalább 14 mm átmérőjű tüsző esetén fokozott. ART alkalmazásakor ezek a veszélyek 3000 pg/ml (11000 pmol/l) oestradiol szint felett, ill. legalább 20, 12 mm vagy nagyobb átmérőjű tüsző esetén fokozottak. Ha az oestradiol szint 5500 pg/ml (20200 pmol/l) fölé emelkedik és legalább 40 tüsző látható, megfontolandó a hcg beadásának mellőzése. A GONAL-f injekciót a javasolt adagban és adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelés hatásainak gondos monitorozásával minimálisra csökkenthető az ovarium hyperstimulatio és a többes terhesség előfordulási gyakorisága (lásd 4.2 és 4.8 pont). ART során valamennyi tüsző ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Fogamzás esetén súlyosabbá és elhúzódóbbá válhat az OHSS kórlefolyása. Az OHSS rendszerint a hormonkezelés befejezése után alakul ki, mintegy 7-10 nap múlva teljesedik ki, majd a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a GONAL-F adását (ha ez még nem történt meg), a beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőkön gyakrabban fordul elő. Többes terhesség Többes terhességben különösen, ha nagy számú magzat fejlődik fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. GONAL-f alkalmazásával végzett ovuláció indukciós kezelésben részesülő betegeken a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség. Ez az esetek zömében ikerterhesség. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a petefészek válaszát. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a visszaültetett embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség megszakadása A tüszőérés művi serkentése, ovuláció indukció, ill. ART alkalmazása esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel. Méhenkívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhenkívüli terhesség kockázata akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. A méhen kívüli terhesség gyakorisága az általános népességben 1%-1,5%, míg IVF után 2%-5%. A szaporodási szervek daganatai A több gyógyszer kombinációjával végzett meddőség kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más szaporodási szervek jó-, ill. rosszindulatú daganatainak kialakulásáról számoltak be. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának a meddő nőbetegek csoportjában eleve fennálló kockázatát. 83

Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény megléte mellett a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben eleve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérése érdekében ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A GONAL-f-et más, ovuláció indukciót fokozó szerekkel (pl. hcg, clomiphen citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást. 4.6 Terhesség és szoptatás A terhesség ideje alatt nem javallt a GONAL-f adása. A klinikai gyakorlatban, gonadotropinok adásával végzett, ellenőrzött petefészek-hiperstimuláció után nem észleltek teratogén hatást. A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhességben adott humán rekombináns FSH esetleg teratogén hatást fejt ki. Eddig azonban fejlődési rendellenességet okozó hatást nem közöltek. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást. Nem javallt a GONAL-f adása szoptatás idején. Szoptatás alatt a prolaktin elválasztás miatt eleve csekély a sikeres ovarium-stimuláció esélye. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 84

4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Enyhe szisztémás allergiás reakciók (erythema, bőrkiütés vagy arcduzzanat) Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori (>1/10) Fejfájás Érrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Emésztőrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Hasi fájdalom és gyomorbélrendszeri panaszok mint pl. émelygés, hányás, hasmenés, hasi görcsök, puffadás. A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Nagyon gyakori (>1/10) Petefészek cysták Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10) Nem gyakori (>1/1,000, <1/100) Ritka (>1/10,000, <1/1,000) Nagyon gyakori (>1/10) Enyhe-középsúlyos OHSS (lásd 4.4 pont) Súlyos OHSS (lásd 4.4 pont) A petefészek kocsánycsavarodása, OHSS szövődményeként Enyhe súlyos lokális reakció (fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén Férfiak kezelése esetén A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Acne Gynecomastia Súlygyarapodás 4.9 Túladagolás A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, ovarium hyperstimulatiós syndroma kialakulhat (lásd 4.4 pontban). 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: gonadotropinok, ATC-kód: G03G A05. A GONAL-f géntechnológiai eljárásokkal módosított kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtvonalban termeltetett folliculus stimuláló hormon (FSH). A parenterálisan adott FSH legfontosabb élettani hatása a női szervezetre az érett Graaf-tüszők fejlődésének kiváltása. 85

A klinikai vizsgálatok során 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hcg kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermiogenezist indít el. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs felezési ideje kb. 24 óra. A nyugalmi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott alfa-follitropin dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás elégtelensége esetén az alfa-follitropin a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a steroidogenezist. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül - nem jelent különleges veszélyt az emberre. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban ( 40 NE/kg/nap) adott -follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető infertilitás alakult ki. Nagy ( 5 NE/kg/nap) adagban teratogen hatás nélkül csökkentette az életképes magzatok számát, ill. a vizeletből kivont hmg-hez hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a GONAL-f alkalmazása. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Poloxamer 188 Szacharóz Metionin Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát m-krezol Foszforsav (tömény) Nátrium-hidroxid Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Nem ismertek. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év Az első használat után 28 nap (lejárati időn belül). 86

6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 C és 8ºC). Nem fagyasztható. A lejárati időn belül a termék 28 napig tárolható 25ºC-on vagy az alatt, ezután ha nem használták fel, ki kell dobni. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. 6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése A 0,5 ml injekciós oldat egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán fekete gumival bélelt rollnizott alumínium kupakkal lezárt 3 ml-es patronban (I típusú üveg) kerül forgalomba. A termék csomagolásában egy előre töltött injekciós toll és 5 db injekciós tű található, melyek az injekciós tollal együtt az injekció beadásához valók. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó utasítások Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. Az első felnyitástól számított 28 napon belül fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. GONAL-f 300 NE/0,5 ml (22 mikrogramm/0,5 ml) injekciónál a patront nem lehet eltávolítani. Az injekció beadásához használt tűket el kell dobni. A gyógyszermaradékokat és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/95/001/033 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2004- február 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 87

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE GONAL-f 450 NE/0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) oldatos injekció előre töltött injekciós tollban. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Alfa-ollitropin *, 600 NE/ml (44 mikrogramm/ml-rel ekvivalens) Minden patron 450 NE mennyiséget tartalmaz 0,75 ml-ben (33 mikrogramm-mal ekvivalens). *Az alfa-follitropin, rekombináns humán folliculus-stimuláló hormon (FSH), melyet géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Injekció előre töltött injekciós tollban. Átlátszó, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Clomiphen citrát kezelésre nem reagáló nőknél (beleértve a polycystás ovarium betegséget, PCOD ) anovulatio kezelése. GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző érése támogatható asszisztált reprodukciós terápia (ART), pl. in vitro fertilizáció (IVF), továbbá gameta vagy zygota méhkürti beültetése (GIFT vagy ZIFT) céljából. Súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében GONAL-f és luteinizáló hormon (LH) kombináció alkalmazása javasolt a tüszőérés serkentésére. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén szérum-lh szintjük alapján defininálták. A spermiogenezis serkentése céljából GONAL-f és humán choriongonadotropin (hcg) egyidejű alkalmazása javasolt veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfiakban. 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A GONAL-f segítségével végzett kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni. A GONAL-f subcutan adható. A GONAL-f javasolt adagolása megegyezik a vizeletből kivont FSH készítményével. A klinikai vizsgálatok eredményei alapján ugyanis GONAL-f injekciót a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekre érvényes napi adagban és azonos alkalmazási séma szerint kell adagolni, ill. ugyanazokkal a módszerekkel kell ellenőrizni a kezelés hatékonyságát. A GONAL-f, ill. vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítmény összehasonlító értékelése során a GONAL-f hatékonyabbnak bizonyult, és elegendő volt kisebb össz-dózis és rövidebb időtartamú kezelés is a preovuláció megteremtéséhez. Bizonyították a GONAL-f több-adagos és egy-adagos ekvivalens dózisai közötti biológiai egyenértékűséget. A kezelést a következőkben javasolt kezdő adagokkal célszerű elkezdeni. 88

Anovulatiós (beleértve PCOD-s) nőbetegek kezelése: A GONAL-f kezelés célja egyetlen érett Graaf-tüsző kifejlődésének előidézése, amelyből hcg alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. A GONAL-f injekciót naponta kell adni. Menstruáló nőknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napos időszakában kell elkezdeni. A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőátmérő és/vagy az oestrogen-elválasztás mértéke alapján. A gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdik a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5 vagy 75 NE-vel növelik a napi adagot a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t. Abban az esetben, ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, a folyamatban lévő ciklus idejére fel kell függeszteni a készítmény adását, és a későbbiekben magasabb dózissal kell újrakezdeni a kezelést. Az optimális hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg-t sem szabad beadni (lásd 4.4 pontban). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbinál kisebb adag FSH-t alkalmazva. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében: A gyakran alkalmazott szuperovulációs módszer szerint a menstruációs ciklus 2-3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adnak. A kezelést a megfelelő tüszőérés eléréséig folytatni kell (ennek bekövetkeztéről a szérum ösztrogén-koncentráció ellenőrzésével és/vagy ultrahangvizsgálatokkal lehet meggyőződni). A GONAL-f adagját a beteg reakcióihoz kell igazítani; legfeljebb napi 450 NE FSH adható. A tüszők általában a kezelés 10. (5-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hcg-t kell adni a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. A hormonérzékenység gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonista vagy antagonista adásával végzett csökkentését manapság gyakran alkalmazzák az endogén LH-csúcs elnyomása és az LH-szint emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik, elterjedt kezelési séma szerint kb. 2 hetes GnRHagonista kezelés után kezdik el a GONAL-f adását, majd a tüszők beéréséig kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelést követően, 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében kell módosítani a gyógyszeradagot. Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye. Súlyos LH és FSH hiány okozta anovulatio kezelése: Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotroph hypogonadismus) következtében anovulatiós nőbetegek esetében a GONAL-f és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaftüsző beérésének előidézése, amelyből hcg alkalmazását követően szabaddá válik a kifejlődött petesejt. A GONAL-f injekciókat naponta, az alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. 89

A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőátmérő és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként elfogadható (bármely ciklusban) legfeljebb 5 hétre növelni az ovariumstimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbinál kisebb adag FSH-t alkalmazva. Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése: A GONAL-f injekciót hetente 3 150 NE dózisban, hcg-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint egyes esetekben legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermiogenezis megindulásához. 4.3 Ellenjavallatok Alfa-follitropin, FSH- vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység Az agyalapi mirigy vagy a hypothalamus daganata esetén; Nők kezelésekor: a petefészek nem polycystás ovarium-betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cystája esetén; ismeretlen kóreredetű hüvelyi vérzés esetén; petefészek-, méh- vagy emlőrák esetén. Nem alkalmazható továbbá a GONAL-f az élettani hatás létrejöttét kizáró állapotokban: Nők esetében: primaer ovarium-elégtelenségben; a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén; az uterus terhességet kizáró mértékű myomás elfajulása esetén. Férfiak kezelésekor: primer testiculáris elégtelenség esetén. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben jártas orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a GONAL-f biztonságos és hatékony kezelése érdekében a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni és ezen kívül a szérum oestradiol szintjét is meg kell határozni. Az exogén FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek bizonyulhat. A kezelést férfiak és nők esetében egyaránt mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. 90

A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag motivált, megfelelően kioktatott, ill. szakértő segítséget igénybe venni képes betegek végezhetik. Az öninjekciózás elsajátítása során a betegnek megfelelő útmutatást kell adni az előre töltött injekciós toll használatával kapcsolatosan. A betegnek az első GONAL-f injekciót az orvos felügyelete mellett kell beadnia magának. Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Nők kezelése A kezelés elkezdése előtt meg kell vizsgálni a beteg fogamzóképességét és férfi partnere termékenyítőképességét, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia, valamint a hypophysis vagy a hypothalamus daganatának lehetőségét kell kizárni, ill. megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés hormonális serkentése, anovulációs meddőség kezelése vagy ART eljárás esetén a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorozva, ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak gondos nyomon követése az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártas orvost igényel. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, ill. a humán menopauzális gonadotropin (hmg) hatásainak közvetlen összehasonlítására nem végeztek vizsgálatokat. A klinikai tapasztalatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, ill. hmg kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium hyperstimulatiós syndroma (OHSS) Az OHSS a petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától elhatárolható, önálló kórkép. Kórlefolyására a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a capillaris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, ill. ritkán pericardiális folyadékgyülem alakulhat ki. OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok (émelygéshányás, hasmenés). A kivizsgálás hypovolaemiára, haemoconcentratióra, elektrolit-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleurális folyadékgyülemre vagy hydrothoraxra, heveny légzési elégtelenségre, ill. thromboemboliás szövődményekre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal és myocardialis infarctussal szövődhet. A petefészek-működés gonadotropin kezelés hatására bekövetkező, túlzott fokozódása önmagában ritkán vezet OHSS kialakulásához, ez a veszély csak az ovuláció előidézése érdekében adott hcg adása után fenyeget. Ennek megfelelően, ovarium-hiperstimuláció észlelésekor célszerű mellőzni a hcg beadását és tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 óra néhány nap alatt) progrediálhat és súlyos szövődménnyé válhat, ezért a hcg beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. Az OHSS vagy a többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos ismételten ultrahangvizsgálatot végezni, ill. meghatározni a szérum oestradiol szintjét. Anovulatióban az OHSS vagy 91

a többes terhesség kialakulásának veszélye 900 pg/ml (3300 pmol/l) szérum oestradiol szint felett, ill. háromnál több, legalább 14 mm átmérőjű tüsző esetén fokozott. ART alkalmazásakor ezek a veszélyek 3000 pg/ml (11000 pmol/l) oestradiol szint felett, ill. legalább 20, 12 mm vagy nagyobb átmérőjű tüsző esetén fokozottak. Ha az oestradiol szint 5500 pg/ml (20200 pmol/l) fölé emelkedik és legalább 40 tüsző látható, megfontolandó a hcg beadásának mellőzése. A GONAL-f injekciót a javasolt adagban és adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelés hatásainak gondos monitorozásával minimálisra csökkenthető az ovarium hyperstimulatio és a többes terhesség előfordulási gyakorisága (lásd 4.2 és 4.8 pont). ART során valamennyi tüsző ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Fogamzás esetén súlyosabbá és elhúzódóbbá válhat az OHSS kórlefolyása. Az OHSS rendszerint a hormonkezelés befejezése után alakul ki, mintegy 7-10 nap múlva teljesedik ki, majd a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a GONAL-F adását (ha ez még nem történt meg), a beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőkön gyakrabban fordul elő. Többes terhesség Többes terhességben különösen, ha nagy számú magzat fejlődik fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. GONAL-f alkalmazásával végzett ovuláció indukciós kezelésben részesülő betegeken a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség. Ez az esetek zömében ikerterhesség. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a petefészek válaszát. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a visszaültetett embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség megszakadása A tüszőérés művi serkentése, ovuláció indukció, ill. ART alkalmazása esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. A méhen kívüli terhesség gyakorisága az általános népességben 1%-1,5%, míg IVF után 2%-5%. A szaporodási szervek daganatai A több gyógyszer kombinációjával végzett meddőség kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más szaporodási szervek jó-, ill. rosszindulatú daganatainak kialakulásáról számoltak be. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának a meddő nőbetegek csoportjában eleve fennálló kockázatát. Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. 92

Thromboemboliás szövődmények Nőknél a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény megléte mellett a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben elve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérése érdekében ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A GONAL-f-et más, ovuláció-indukciót fokozó szerekkel (pl. hcg, clomiphen citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást. 4.6 Terhesség és szoptatás A terhesség ideje alatt nem javallt a GONAL-f adása. A klinikai gyakorlatban, gonadotropinok adásával végzett, ellenőrzött petefészek-hiperstimuláció után nem észleltek teratogén hatást. A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhességben adott humán rekombináns FSH esetleg teratogén hatást fejt ki. Eddig azonban fejlődési rendellenességet okozó hatást nem közöltek. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást. Nem javallt a GONAL-f adása szoptatás idején. Szoptatás alatt a prolaktin elválasztás miatt eleve csekély a sikeres ovarium-stimuláció esélye. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 93

4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Enyhe szisztémás allergiás reakciók (erythema, bőrkiütés vagy arcduzzanat) Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori (>1/10) Fejfájás Érrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Emésztőrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Hasi fájdalom és gyomorbélrendszeri panaszok mint pl. émelygés, hányás, hasmenés, hasi görcsök, puffadás. A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Nagyon gyakori (>1/10) Petefészek cysták Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10) Nem gyakori (>1/1,000, <1/100) Ritka (>1/10,000, <1/1,000) Nagyon gyakori (>1/10) Enyhe-középsúlyos OHSS (lásd 4.4 pont) Súlyos OHSS (lásd 4.4 pont) A petefészek kocsánycsavarodása, OHSS szövődményeként Enyhe súlyos lokális reakció (fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén Férfiak kezelése esetén A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Acne Gynecomastia Súlygyarapodás. 4.9 Túladagolás A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, ovarium hyperstimulatiós syndroma kialakulhat (lásd 4.4 pontban). 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: gonadotropinok, ATC-kód: G03G A05. A GONAL-f géntechnológiai eljárásokkal módosított kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtvonalban termeltetett folliculus stimuláló hormon (FSH). 94

A parenterálisan adott FSH legfontosabb élettani hatása a női szervezetre az érett Graaf-tüszők fejlődésének kiváltása. A klinikai vizsgálatok során 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hcg kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermiogenezist indít el. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs felezési ideje kb. 24 óra. A nyugalmi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott alfa-follitropin dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás elégtelensége esetén a alfa-follitropin a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a steroidogenezist. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül - nem jelent különleges veszélyt az emberre. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban ( 40 NE/kg/nap) adott α-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető infertilitás alakult ki. Nagy ( 5 NE/kg/nap) adagban teratogen hatás nélkül csökkentette az életképes magzatok számát, ill. a vizeletből kivont hmg-hez hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a GONAL-f alkalmazása. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Poloxamer 188 Szacharóz Metionin Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát m-krezol Foszforsav (tömény) Nátrium-hidroxid Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Nem ismertek. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év Az első használat után 28 nap (lejárati időn belül). 95

6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 C és 8ºC). Nem fagyasztható. A lejárati időn belül a termék 28 napig tárolható 25ºC-on vagy az alatt, ezután ha nem használták fel, ki kell dobni. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. 6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése A 0,75 ml injekciós oldat egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán fekete gumival bélelt rollnizott kupakkal lezárt 3 ml-es patronban (I típusú üveg) kerül forgalomba. A termék csomagolásában egy előre töltött injekciós toll és 7 db injekciós tű található, mely az injekciós tollal együtt a beadáshoz való. 6.6 A készítmény felhasználására kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó utasítások Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. Az első felnyitástól számított 28 napon belül fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. GONAL-f 450 NE/0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) injekciónál a patront nem lehet eltávolítani. Az injekció beadásához használt tűket el kell dobni. A gyógyszermaradékokat és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/95/001/034 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2004. február 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 96

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE GONAL-f 900 NE/1,5 ml (66 mikrogramm/1,5 ml) oldatos injekció előre töltött injekciós tollban. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Alfa-follitropin *, 600 NE/ml (44 mikrogramm/ml-rel ekvivalens) Minden patron 900 NE mennyiséget tartalmaz 1,5 ml-ben (66 mikrogramm-mal ekvivalens). *Az alfa-follitropin, rekombináns humán folliculus-stimuláló hormon (FSH), melyet géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Injekció előre töltött injekciós tollban. Átlátszó, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Clomiphen citrát kezelésre nem reagáló nőknél (beleértve a polycystás ovarium betegséget, PCOD ) anovulatio kezelése. GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző érése támogatható asszisztált reprodukciós terápia (ART), pl. in vitro fertilizáció (IVF), továbbá gameta vagy zygota méhkürti beültetése (GIFT vagy ZIFT) céljából. Súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében GONAL-f és luteinizáló hormon (LH) kombináció alkalmazása javasolt a tüszőérés serkentésére. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén szérum-lh szintjük alapján defininálták. A spermiogenezis serkentése céljából GONAL-f és humán choriongonadotropin (hcg) egyidejű alkalmazása javasolt veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfiakban. 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A GONAL-f segítségével végzett kezelést a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni. A GONAL-f subcutan adható. A GONAL-f javasolt adagolása megegyezik a vizeletből kivont FSH készítményével. A klinikai vizsgálatok eredményei alapján ugyanis GONAL-f injekciót a vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítményekre érvényes napi adagban és azonos alkalmazási séma szerint kell adagolni, ill. ugyanazokkal a módszerekkel kell ellenőrizni a kezelés hatékonyságát. A GONAL-f, ill. vizeletből kivont FSH-t tartalmazó készítmény összehasonlító értékelése során a GONAL-f hatékonyabbnak bizonyult, és elegendővolt kisebb össz-dózis és rövidebb időtartamú kezelés is a preovuláció megteremtéséhez. Bizonyították a GONAL-f több-adagos és egy-adagos ekvivalens dózisai közötti biológiai egyenértékűséget. A kezelést a következőkben javasolt kezdő adagokkal célszerű elkezdeni. 97

Anovulatiós (beleértve PCOD-s) nőbetegek kezelése: A GONAL-f kezelés célja egyetlen érett Graaf-tüsző kifejlődésének előidézése, amelyből hcg alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. A GONAL-f injekciót naponta kell adni. Menstruáló nőknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napos időszakában kell elkezdeni. A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőátmérő és/vagy az oestrogen-elválasztás mértéke alapján. A gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdik a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5 vagy 75 NE-vel növelik a napi adagot a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t. Abban az esetben, ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, a folyamatban lévő ciklus idejére fel kell függeszteni a készítmény adását, és a későbbiekben magasabb dózissal kell újrakezdeni a kezelést. Az optimális hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg-t sem szabad beadni (lásd 4.4 pontban). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbinál kisebb adag FSH-t alkalmazva. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében: A gyakran alkalmazott szuperovulációs módszer szerint a menstruációs ciklus 2-3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adnak. A kezelést a megfelelő tüszőérés eléréséig folytatni kell (ennek bekövetkeztéről a szérum ösztrogén-koncentráció ellenőrzésével és/vagy ultrahangvizsgálatokkal lehet meggyőződni). A GONAL-f adagját a beteg reakcióihoz kell igazítani; legfeljebb napi 450 NE FSH adható. A tüszők általában a kezelés 10. (5-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hcg-t kell adni a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. A hormonérzékenység gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonista vagy antagonista adásával végzett csökkentését manapság gyakran alkalmazzák az endogén LH-csúcs elnyomása és az LH-szint emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik, elterjedt kezelési séma szerint kb. 2 hetes GnRHagonista kezelés után kezdik el a GONAL-f adását, majd a tüszők beéréséig kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelést követően, 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében kell módosítani a gyógyszeradagot. Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye. Súlyos LH és FSH hiány okozta anovulatio kezelése: Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hypogonadotroph hypogonadismus) következtében anovulatiós nőbetegek esetében a GONAL-f és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaftüsző beérésének előidézése, amelyből hcg alkalmazását követően szabaddá válik a kifejlődött petesejt. A GONAL-f injekciókat naponta, az alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorrhoeásak és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. 98

A kezelést egyedileg, a beteg reakciói alapján kell meghatározni az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőátmérő és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként elfogadható (bármely ciklusban) legfeljebb 5 hétre növelni az ovariumstimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hcg-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio (IUI) végezhető. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbinál kisebb adag FSH-t alkalmazva. Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése: A GONAL-f injekciót hetente 3 150 NE dózisban, hcg-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint egyes esetekben legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermiogenezis megindulásához. 4.3 Ellenjavallatok Alfa-follitropin, FSH- vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység Az agyalapi mirigy vagy a hypothalamus daganata esetén; Nők kezelésekor: a petefészek nem polycystás ovarium-betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cystája esetén; ismeretlen kóreredetű hüvelyi vérzés esetén; petefészek-, méh- vagy emlőrák esetén. Nem alkalmazható továbbá GONAL-f az élettani hatás létrejöttét kizáró állapotokban: Nők esetében: primaer ovarium-elégtelenségben; a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén; az uterus terhességet kizáró mértékű myomás elfajulása esetén. Férfiak kezelésekor: primer testiculáris elégtelenség esetén. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben jártas orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a GONAL-f biztonságos és hatékony kezelése érdekében a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni és ezen kívül a szérum oestradiol szintjét is meg kell határozni. Az exogén FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél 99

elégtelennek bizonyulhat. A kezelést férfiak és nők esetében egyaránt mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag motivált, megfelelően kioktatott, ill. szakértő segítséget igénybe venni képes betegek végezhetik. Az öninjekciózás elsajátítása során a betegnek megfelelő útmutatást kell adni az előre töltött injekciós toll használatával kapcsolatosan. A betegnek az első GONAL-f injekciót az orvos felügyelete mellett kell beadnia magának. Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. Rosszabbodás vagy a betegség első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Nők kezelése A kezelés elkezdése előtt meg kell vizsgálni a beteg fogamzóképességét és férfi partnere termékenyítőképességét, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia, valamint a hypophysis vagy a hypothalamus daganatának lehetőségét kell kizárni, ill. megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés hormonális serkentése, anovulációs meddőség kezelése vagy ART eljárás esetén a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorozva, ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak gondos nyomon követése az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártas orvost igényel. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, ill. a humán menopauzás gonadotropin (hmg) hatásainak közvetlen összehasonlítására nem végeztek vizsgálatokat. A klinikai tapasztalatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, ill. hmg kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium hyperstimulatiós syndroma (OHSS) Az OHSS a petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától elhatárolható, önálló kórkép. Kórlefolyására a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a capillaris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, ill. ritkán pericardiális folyadékgyülem alakulhat ki. OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok (émelygéshányás, hasmenés). A kivizsgálás hypovolaemiára, haemoconcentratióra, elektrolit-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumre, pleurális folyadékgyülemre vagy hydrothoraxra, heveny légzési elégtelenségre, ill. thromboemboliás szövődményekre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal és myocardialis infarctussal szövődhet. A petefészek-működés gonadotropin kezelés hatására bekövetkező, túlzott fokozódása önmagában ritkán vezet OHSS kialakulásához, ez a veszély csak az ovuláció előidézése érdekében adott hcg adása után fenyeget. Ennek megfelelően, ovarium-hiperstimuláció észlelésekor célszerű mellőzni a hcg beadását és tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 óra néhány nap alatt) progrediálhat és súlyos szövődménnyé válhat, ezért a hcg beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. 100

Az OHSS vagy a többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos ismételten ultrahangvizsgálatot végezni, ill. meghatározni a szérum oestradiol szintjét. Anovulatioban az OHSS vagy a többes terhesség kialakulásának veszélye 900 pg/ml (3300 pmol/l) szérum oestradiol szint felett, ill. háromnál több, legalább 14 mm átmérőjű tüsző esetén fokozott. ART alkalmazásakor ezek a veszélyek 3000 pg/ml (11000 pmol/l) oestradiol szint felett, ill. legalább 20, 12 mm vagy nagyobb átmérőjű tüsző esetén fokozottak. Ha az oestradiol szint 5500 pg/ml (20200 pmol/l) fölé emelkedik és legalább 40 tüsző látható, megfontolandó a hcg beadásának mellőzése. A GONAL-f injekciót a javasolt adagban és adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelés hatásainak gondos monitorozásával minimálisra csökkenthető az ovarium hyperstimulatio és a többes terhesség előfordulási gyakorisága (lásd 4.2 és 4.8 pont). ART során valamennyi tüsző ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Fogamzás esetén súlyosabbá és elhúzódóbbá válhat az OHSS kórlefolyása. Az OHSS rendszerint a hormonkezelés befejezése után alakul ki, mintegy 7-10 nap múlva teljesedik ki, majd a következő havi vérzés kezdetekor általában spontán megszűnik. Súlyos OHSS kialakulásakor abba kell hagyni a GONAL-F adását (ha ez még nem történt meg), a beteget kórházba kell utalni, és el kell kezdeni az OHSS szakszerű kezelését. Ez a tünetcsoport polycystás ovarium-betegségben szenvedő nőkön gyakrabban fordul elő. Többes terhesség Többes terhességben különösen, ha nagy számú magzat fejlődik fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. GONAL-f alkalmazásával végzett ovuláció indukciós kezelésben részesülő betegeken a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség. Ez az esetek zömében ikerterhesség. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a petefészek válaszát. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a visszaültetett embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség megszakadása A tüszőérés művi serkentése, ovuláció indukció, ill. ART alkalmazása esetén a terhesség az általános népességben észlelhetőnél gyakrabban ér véget spontán vetéléssel. Méhenkívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhenkívüli terhesség kockázata akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. A méhen kívüli terhesség gyakorisága az általános népességben 1%-1,5%, míg IVF után 2%-5%. A szaporodási szervek daganatai A több gyógyszer kombinációjával végzett meddőség kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más szaporodási szervek jó-, ill. rosszindulatú daganatainak kialakulásáról számoltak be. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának a meddő nőbetegek csoportjában eleve fennálló kockázatát. 101

Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény megléte mellett a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a kockázatot. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben elve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérése érdekében ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A GONAL-f-et más, ovuláció-indukciót fokozó szerekkel (pl. hcg, clomiphen citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást. 4.6 Terhesség és szoptatás A terhesség ideje alatt nem javallt a GONAL-f adása. A klinikai gyakorlatban, gonadotropinok adásával végzett, ellenőrzött petefészek-hiperstimuláció után nem észleltek teratogén hatást. A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhességben adott humán rekombináns FSH esetleg teratogén hatást fejt ki. Eddig azonban fejlődési rendellenességet okozó hatást nem közöltek. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást. Nem javallt a GONAL-f adása szoptatás idején. Szoptatás alatt a prolaktin elválasztás miatt eleve csekély a sikeres ovarium-stimuláció esélye. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait nem tanulmányozták. 102

4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Enyhe szisztémás allergiás reakciók (erythema, bőrkiütés vagy arcduzzanat) Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori (>1/10) Fejfájás Érrendszeri betegségek Nagyon ritka (<1/10,000) Thromboembolia, általában súlyos OHSS kíséretében. Emésztőrendszeri betegségek Gyakori (>1/100, <1/10) Hasi fájdalom és gyomorbélrendszeri panaszok mint pl. émelygés, hányás, hasmenés, hasi görcsök, puffadás. A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Nagyon gyakori (>1/10) Petefészek cysták Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori (>1/100, <1/10) Nem gyakori (>1/1,000, <1/100) Ritka (>1/10,000, <1/1,000) Nagyon gyakori (>1/10) Enyhe-középsúlyos OHSS (lásd 4.4 pont) Súlyos OHSS (lásd 4.4 pont) A petefészek kocsánycsavarodása, OHSS szövődményeként Enyhe súlyos lokális reakció (fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén Férfiak kezelése esetén A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Gyakori (>1/100, <1/10) Acne Gynecomastia Súlygyarapodás 4.9 Túladagolás A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, ovarium hyperstimulatiós syndroma kialakulhat (lásd 4.4 pontban). 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: gonadotropinok, ATC-kód: G03G A05. A GONAL-f géntechnológiai eljárásokkal módosított kínai hörcsög ovarium (CHO) sejtvonalban termeltetett folliculus stimuláló hormon (FSH). A parenterálisan adott FSH legfontosabb élettani hatása a női szervezetre az érett Graaf-tüszők fejlődésének kiváltása. 103

A klinikai vizsgálatok során 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hcg kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermiogenezist indít el. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs felezési ideje kb. 24 óra. A nyugalmi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott alfa-follitropin dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás elégtelensége esetén az alfa-follitropin a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a steroidogenezist. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül - nem jelent különleges veszélyt az emberre. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban ( 40 NE/kg/nap) adott α-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető infertilitás alakult ki. Nagy ( 5 NE/kg/nap) adagban teratogen hatás nélkül csökkentette az életképes magzatok számát, ill. a vizeletből kivont hmg-hez hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a GONAL-f alkalmazása. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Poloxamer 188 Szacharóz Metionin Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát m-krezol Foszforsav (tömény) Nátriumhidroxid Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Nem ismertek. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év Az első használat után 28 nap (lejárati időn belül). 104

6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 C és 8ºC). Nem fagyasztható. A lejárati időn belül a termék 28 napig tárolható 25ºC-on vagy az alatt, ezután ha nem használták fel, ki kell dobni. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. 6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése A 1,5 ml injekció egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán hajlított alumínium sapkával és fekete gumi belsővel lezárt 3 ml-es patronban (I típusú üveg) kerül forgalomba. A termék csomagolásában egy előre töltött injekciós toll és 14 db injekciós tű található, mely az injekciós tollal együtt a beadáshoz való. 6.6 A készítmény felhasználására kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó utasítások Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. Az első felnyitástól számított 28 napon belül fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. GONAL-f 900 NE/1,5 ml (66 mikrogramm/1,5 ml) injekciónál a patront nem lehet eltávolítani. Az injekció beadásához használt tűket el kell dobni. A gyógyszermaradékokat és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Serono Europe Ltd 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/95/001/035 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2004. február 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 105

II. SZ. MELLÉKLET A. A HATÓANYAG ELŐÁLLÍTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTE- LEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOG- LALT FELTÉTELEK 106

A. A HATÓANYAG ELŐÁLLÍTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍ- TÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A hatóanyag előállítójának neve és címe Laboratoire Serono S.A. Zone Industrielle de l Ouriettaz 1170 Aubonne SVÁJC A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Industria Farmaceutica Serono SpA Zona Industriale di Modugno 70123 Bari Olaszország B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA KÖTELEZŐ FOR- GALMAZÁSI ÉS KIADHATÓSÁGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény (Lásd I.sz. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2) EGYÉB FELTÉTELEK A nevezett forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles tájékoztatni az Európai Bizottságot az ezen határozat által engedélyezett gyógyszerkészítményt érintő forgalmazási terveiről. 107

III. SZ. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 108

A. CÍMKESZÖVEG 109

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK:1 PORAMPULLA ÉS 1 OLDÓSZERES AMPULLA 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-F 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alfa-follitropin-. 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy port tartalmazó ampulla: 75 NE alfa-follitropint t tartalmaz 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószert tartalmazó ampulla tartalma: 1 ml injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 1 port tartalmazó ampulla oldatos injekcióhoz 1 ampulla oldószer. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tárolandó. 110

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/001 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: Oldószer Gy.sz.:: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 111

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK: 5 PORAMPULLA ÉS 5 OLDÓSZERES AMPULLA 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-F 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alfa-follitropin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy port tartalmazó ampulla: 75 NE alfa-follitropint tartalmaz 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószert tartalmazó ampulla tartalma: 1 ml injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 5 port tartalmazó ampulla oldatos injekcióhoz 5 ampulla oldószer. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tárolandó. 112

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/003 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. Sz.: Oldószer Gy. Sz.: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 113

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK: 10 PORAMPULLA ÉS 10 OLDÓSZERES AMPULLA 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-F 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alfa-follitropin. 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy port tartalmazó ampulla: 75 NE alfa-follitropint tartalmaz 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószert tartalmazó ampulla tartalma: 1 ml injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 10 port tartalmazó ampulla oldatos injekcióhoz 10 ampulla oldószer. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tárolandó. 114

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/004 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: Oldószer Gy. sz.: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 115

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK GONAL-f 75 NE AMPULLA CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA GONAL-f 75 NE Bőr alá történő beadásra 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 75 NE/ampulla 116

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK OLDÓSZERES AMPULLA CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA Injekcióhoz való víz Oldószer a GONAL-f-hez 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 1 ml/ampulla 117

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK: 1 PORAMPULLA ÉS 1 OLDÓSZERES AMPULLA 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-f 150 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alfa-follitropin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy port tartalmazó ampulla: 150 NE alfa-follitropint tartalmaz 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: szaccharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószert tartalmazó ampulla tartalma: 1 ml injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 1 port tartalmazó ampulla oldatos injekcióhoz 1 ampulla oldószer. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tárolandó. 118

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/009 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: Oldószer Gy.sz.: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 119

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK: 10 PORAMPULLA ÉS 10 OLDÓSZERES AMPULLA 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-f 150 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alfa-follitropin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy port tartalmazó ampulla: 150 NE alfa-follitropint tartalmaz 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószert tartalmazó ampulla tartalma: 1 ml injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 10 port tartalmazó ampulla oldatos injekcióhoz 10 ampulla oldószer. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tárolandó. 120

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/012 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: Oldószer Gy.sz.: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 121

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK GONAL-F 150 NE AMPULLA CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA GONAL-f 150 NE Bőr alá történő beadásra 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 150 NE/ampulla 122

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK OLDÓSZERES AMPULLA CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA Injekcióhoz való víz Oldószer a GONAL-f-hez 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 1 ml/ampulla 123

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK: 1 PORÜVEG ÉS 1 OLDÓSZERES ÜVEG 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-F 75 NE (5,5 mikrogramm) por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alfa-follitropin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy port tartalmazó üveg 6 mikrogramm alfa-follitropint tartalmaz 5,5 mikrogramm bevitelére, mely 75 NE-vel egyenértékű. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, metionin, poliszorbát 20, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószert tartalmazó üveg tartalma: 1 ml injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 1 port tartalmazó üveg oldatos injekcióhoz. 1 üveg oldószer. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tárolandó. 124

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/005 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: Oldószer Gy.sz: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 125

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK: 1 PORÜVEG ÉS 1 ELŐRE TÖLTÖTT FECSKENDŐ 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-F 75 NE (5,5 mikrogramm) por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alfa-follitropin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy port tartalmazó üveg 6 mikrogramm alfa-follitropint tartalmaz 5,5 mikrogramm bevitelére, mely 75 NE-vel egyenértékű. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát dihidrát, metionin, poliszorbát 20, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószerrel előretöltött fecskendő tartalma: 1 ml injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 1 port tartalmazó üveg oldatos injekcióhoz. 1 oldószerrel előre töltött fecskendő. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tárolandó. 126

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/025 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: Oldószer Gy.sz: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 127

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK: 5 PORÜVEG ÉS 5 ELŐRE TÖLTÖTT FECSKENDŐ 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-F 75 NE (5,5 mikrogramm) por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alfa-follitropin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy port tartalmazó üveg 6 mikrogramm alfa-follitropint tartalmaz 5,5 mikrogramm bevitelére, mely 75 NE-vel egyenértékű. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, metionin, poliszorbát 20, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószerrel előretöltött fecskendő tartalma: 1 ml injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 5 port tartalmazó üveg oldatos injekcióhoz. 5 oldószerrel előre töltött fecskendő. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tárolandó. 128

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/026 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: Oldószer Gy.sz: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 129

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK: 10 PORÜVEG ÉS 10 ELŐRE TÖLTÖTT FECSKENDŐ 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-F 75 NE (5,5 mikrogramm) por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alfa-follitropin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy port tartalmazó üveg 6 mikrogramm alfa-follitropint tartalmaz 5,5 mikrogramm bevitelére, mely 75 NE-vel egyenértékű. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, metionin, poliszorbát 20, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószerrel előretöltött fecskendő tartalma: 1 ml injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 10 port tartalmazó üveg oldatos injekcióhoz. 10 oldószerrel előre töltött fecskendő. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tárolandó. 130

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/027 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: Oldószer Gy.sz: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 131

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK GONAL-f 75 NE (5,5 MIKROGRAMM) ÜVEG CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA GONAL-F 75 NE (5,5 mikrogramm) Bőr alá történő beadásra 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 75-NE (5,5 mikrogramm)/üveg 132

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK OLDÓSZERES ÜVEG CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA Injekcióhoz való víz Oldószer a GONAL-F-hez 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 1 ml/üveg 133

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK OLDÓSZERREL ELŐRE TÖLTÖTT FECSKENDŐ 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA INJEKCIÓHOZ VALÓ VÍZ Oldószer a GONAL-F-hez 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 1 ml/ előre töltött fecskendő 134

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK: 1 ÜVEG ÉS 1 ELŐRE TÖLTÖTT FECSKENDŐ FALTKARTON 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-F 150 NE (11 mikrogramm) por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alfa-follitropin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy port tartalmazó üveg 12 mikrogramm alfa-follitropint tartalmaz 11 mikrogramm bevitelére, mely 150 NE-vel egyenértékű. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, metionin, poliszorbát 20, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószerrel előre töltött fecskendő tartalma: 1 ml injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 1 port tartalmazó üveg oldatos injekcióhoz. 1 oldószerrel előre töltött fecskendő. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tárolandó. 135

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/028 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: Oldószer Gy.sz 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 136

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK GONAL-F 150 NE (11 MIKROGRAMM) ÜVEG CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA GONAL-F 150 NE (11 mikrogramm) Bőr alá történő beadásra 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 150 NE (11 mikrogramm)/üveg 137

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK OLDÓSZERREL ELŐRE TÖLTÖTT FECSKENDŐ 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA Injekcióhoz való víz Oldószer a GONAL-F-hez 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 1 ml/ előre töltött fecskendő 138

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK: 1 ÜVEG ÉS 1 ELŐRE TÖLTÖTT FECSKENDŐ FALTKARTON 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-F 37,5 NE (2,8 mikrogramm) por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alfa-follitropin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy port tartalmazó üveg 3 mikrogramm alfa-follitropint tartalmaz 2,8 mikrogramm bevitelére, mely 37,5 NE-vel egyenértékű. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, metionin, poliszorbát 20, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószerrel előre töltött fecskendő tartalma: 1 ml injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 1 port tartalmazó üveg oldatos injekcióhoz. 1 oldószerrel előre töltött fecskendő. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tárolandó. 139

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/022 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: Oldószer Gy.sz: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 140

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK GONAL-F 37,5 NE (2,8 MIKROGRAMM) ÜVEG CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA GONAL-F 37,5 NE (2,8 mikrogramm) Bőr alá történő beadásra. 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 37,5 NE (2,8 mikrogramm)/üveg 141

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK OLDÓSZERREL ELŐRE TÖLTÖTT FECSKENDŐ CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA Injekcióhoz való víz Oldószer a GONAL-F-hez 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 1 ml/előre töltött fecskendő 142

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK: 1 ÜVEG ÉS 1 ELŐRE TÖLTÖTT FECSKENDŐ FALTKARTON 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-F 1050 NE/ 1,75 ml (77 mikrogramm/1,75 ml) por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alfa-follitropin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy multidose porüveg tartalma: 1200 NE/2 ml alfa-follitropin Nettó tartalom/üveg: 1050 NE 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: szacaróz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószerrel előre töltött fecskendő tartalma: 2 ml injekcióhoz való víz, benzil-alkohol 0,9%. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 1 port tartalmazó üveg oldatos injekcióhoz. 1 oldószerrel előre töltött fecskendő. 15 egyszer használatos, FSH egység skálával ellátott fecskendő a beadáshoz 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. Csak többszöri injekcióban adható be. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Az oldószerrel előre töltött fecskendő csak az injekció elkészítéséhez használható. Az elkészített üveg injekciós oldatot csak egy betegnek lehet beadni. 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 143

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Elkészítés előtt legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tárolandó. Elkészítés után legfeljebb 25 C-on tárolandó. Nem fagyasztható. Az eredeti csomagolásban tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 28 nap után a fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/021 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: Oldószer Gy.sz: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 144

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK GONAL-F 1050 NE/1,75 ML (77 MIKROGRAMM/1,75 ML) ÜVEG CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA GONAL-f 1050 NE/1,75 ml Bőr alá történő beadásra 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. ELKÉSZÍTÉS IDEJE Dátum: 5. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 6. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 1200 NE (87 mikrogramm)/üveg 145

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK OLDÓSZERREL ELŐRE TÖLTÖTT FECSKENDŐ CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA Injekcióhoz való víz, benzil-alkohol 0,9% Oldószer a GONAL-f 1050 NE/1,75 ml-hez 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 2 ml/előre töltött fecskendő 146

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGO- LÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK: 1 ÜVEG ÉS 1 ELŐRE TÖLTÖTT FECSKENDŐ FALTKARTON 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-f 450 NE/ 0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alfa-follitropin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy multidose porüveg tartalma: 600 NE/ml alfa-follitropin Nettó tartalom/üveg: 450 NE 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószerrel előre töltött fecskendő tartalma: 1 ml injekcióhoz való víz, benzil-alkohol 0,9%. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 1 port tartalmazó üveg oldatos injekcióhoz. 1 oldószerrel előre töltött fecskendő. 6 egyszer használatos, FSH egység skálával ellátott fecskendő a beadáshoz 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. Csak többszöri injekcióban adható be. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Az oldószerrel előre töltött fecskendő csak az injekció elkészítéséhez használható. Az elkészített üveg injekciós oldatot csak egy betegnek lehet beadni. 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 147

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Elkészítés előtt legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tárolandó. Elkészítés után legfeljebb 25 C-on tárolandó. Nem fagyasztható. Az eredeti csomagolásban tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 28 nap után a fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/031 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: Oldószer Gy.sz: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 148

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK GONAL-F 450 NE/0,75 ML (33 MIKROGRAMM/0,75 ML) ÜVEG CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA GONAL-f 450 NE/0,75 ml Bőr alá történő beadásra. 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. ELKÉSZÍTÉS IDEJE Dátum: 5. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 6. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 600 NE (44 mikrogramm)/üveg 149

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK OLDÓSZERREL ELŐRE TÖLTÖTT FECSKENDŐ CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA Injekcióhoz való víz, benzil-alkohol 0,9% Oldószer a GONAL-f 450 NE/0,75 ml-hez 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 1 ml/előre töltött fecskendő 150

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK: 1 ÜVEG ÉS 1 ELŐRE TÖLTÖTT FECSKENDŐ FALTKARTON 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-f 300 NE/ 0,50 ml (22 mikrogramm/0,50 ml) por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alfa-follitropin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy multidose porüveg tartalma: 600 NE/ml alfa-follitropin Nettó tartalom/üveg: 300 NE 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószerrel előre töltött fecskendő tartalma: 0,75 ml injekcióhoz való víz, benzil-alkohol 0,9%. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 1 port tartalmazó üveg oldatos injekcióhoz. 1 oldószerrel előre töltött fecskendő. 4 egyszer használatos, FSH egység skálával ellátott fecskendő a beadáshoz 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. Csak többszöri injekcióban adható be. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt tájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Az oldószerrel előre töltött fecskendő csak az injekció elkészítéséhez használható. Az elkészített üveg injekciós oldatot csak egy betegnek lehet beadni. 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 151

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Elkészítés előtt legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban fénytől védve tárolandó. Elkészítés után legfeljebb 25 C-on tárolandó. Nem fagyasztható. Az eredeti csomagolásban tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 28 nap után a fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/032 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: Oldószer Gy.sz: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 152

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK GONAL-F 300 NE/0,50 ML (22 MIKROGRAMM/0,50 ML) ÜVEG CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA GONAL-f 300 NE/0,50 ml Bőr alá történő beadásra. 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. ELKÉSZÍTÉS IDEJE Dátum: 5. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 6. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 450 NE (33 mikrogramm)/üveg 153

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK OLDÓSZERREL ELŐRE TÖLTÖTT FECSKENDŐ CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA Injekcióhoz való víz, benzil-alkohol 0,9% Oldószer a GONAL-f 300 NE/0,50 ml-hez 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 0,75 ml/előre töltött fecskendő 154

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK: 1 PATRON ELŐRE TÖLTÖTT INJEKCIÓS TOLLAL ÖSSZEÁLLÍTVA 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-f 300 NE/0,5 ml (22 mikrogramm/0,5 ml) oldatos injekció előre töltött injekciós tollban. Alfa-follitropin. 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy patron300 NE alfa-follitropint tartalmaz 0,5 ml-ben, mely 22 mikrogrammal egyenértékű. Alfa-follitropin, 600 NE/ml (44 mikrogramm/ml-rel egyenértékű) 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Poloxamer 188, szacharóz, metionin, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfátdihidrát, m-krezol, tömény foszforsav, nátrium-hidroxid, injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Injekció előre töltött injekciós tollban. Az előre töltött injekciós tollban. 1 patron és 5 db tű az injekció beadásához. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Kizárólag egyszeri használatra. 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 155

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható. A lejárati időn belül a termék 28 napig tárolható 25ºC-on vagy az alatt, ezután ha nem használták fel, ki kell dobni. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt injekciós oldatot a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/033 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz. 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 156

AZ INJEKCIÓS TOLLON MEGJELENŐ ADATOK GONAL-f 300 NE/0,5 ml Az öntapadós címke mellékelve, amire a beteg felírja a használat első napját. 157

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK GONAL-F 300 NE/0,5 ML (22 MICROGRAMM/0,5 ML) INJEKCIÓS TOLL, PATRON CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA GONAL-f 300 NE/0,5 ml (22 mikrogramm/0,5 ml) Injekció előre töltött injekciós tollban. Bőr alá történő beadásra. 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót. 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: Eltartható az első használat után: 28 napig. 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 300 NE/0,5 ml 158

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSONFELTÜNTETENDŐ ADATOK: 1 PATRON ELŐRE TÖLTÖTT INJEKCIÓS TOLLAL ÖSSZEÁLLÍTVA 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-f 450 NE/0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) oldatos injekció előre töltött injekciós tollban. Alfa-follitropin. 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy patron 450 NE follitropin alfát tartalmaz 0,75 ml-ben, mely 33 mikrogrammal egyenértékű. Alfa-follitropin, 600 NE/ml (44 mikrogramm/ml-rel egyenértékű) 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Poloxamer 188, szacharóz, metionin, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfátdihidrát, m-krezol, tömény foszforsav, nátrium-hidroxid, injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Injekció előre töltött injekciós tollban. Az előre töltött injekciós tollban 1 patron és 7 db tű található az injekció beadásához. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Kizárólag egyszeri használatra. 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 159

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható. A lejárati időn belül a termék 28 napig tárolható 25ºC-on vagy az alatt, ezután ha nem használták fel, ki kell dobni. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt injekciós oldatot a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/034 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz. 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 160

AZ INJEKCIÓS TOLLON MEGJELENŐ ADATOK GONAL-f 450 NE/0,75 ml Az öntapadós címke mellékelve, amire a beteg felírja a használat első napját. 161

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK GONAL-F 450 NE/0,75 ML (33 MICROGRAMM/0,75 ML) INJEKCIÓS TOLL, PATRON CÍMKE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA GONAL-f 450 NE/0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) Injekció előre töltött injekciós tollban. Bőr alá történő beadásra. 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót. 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: Eltartható az első használat után: 28 napig. 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 450 NE/0,75 ml 162

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGO- LÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK: 1 PATRON ELŐRE TÖLTÖTT INJEKCIÓS TOLLAL ÖSSZEÁLLÍTVA 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE GONAL-f 900 NE/1,5 ml (66 mikrogramm/1,5 ml) oldatos injekció előre töltött injekciós tollban. Alfa-follitropin. 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy patron900 NE alfa-follitropint tartalmaz 1,5 ml-ben, mely 66 mikrogrammal egyenértékű. Alfa-follitropin, 600 NE/ml (44 mikrogramm/ml-rel egyenértékű) 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Poloxamer 188, szacharóz, metionin, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfátdihidrát, m-krezol, tömény foszforsav, nátrium-hidroxid, injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Injekció előre töltött injekciós tollban. Az előre töltött injekciós tollban 1 patron és14 db tű található az injekció beadásához. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Bőr alá történő beadásra. A készítmény beadása előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELYSZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉSEK, AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Kizárólag egyszeri használatra. 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 163

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható. A lejárati időn belül a termék 28 napig tárolható 25ºC-on vagy az alatt, ezután ha nem használták fel, ki kell dobni. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉ- SZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉK ANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt injekciós oldatot a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/95/001/035 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz. 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 164

AZ INJEKCIÓS TOLLON MEGJELENŐ ADATOK GONAL-f 900 NE/1,5 ml Az öntapadós címke mellékelve, amire a beteg felírja a használat első napját. 165

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK GONAL-F 900 NE/1,5 ML (66 MICROGRAMM/1,5 ML) INJEKCIÓS TOLL, PATRON CÍM- KE 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA GONAL-f 900 NE/1,5 ml (66 mikrogramm/1,5 ml) Injekció előre töltött injekciós tollban. Bőr alá történő beadásra. 2. ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót. 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: Eltartható az első használat után: 28 napig. 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 900 NE/1,5 ml 166

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 167

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy a gyógyszerészhez. - Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a GONAL-f és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a GONAL-f alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a GONAL-f -et 4. Lehetséges mellékhatások 5. A készítmény tárolása 6. További információk GONAL-f 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Alfa-follitropin A készítmény hatóanyaga 75 NE alfa-follitropin (NE = nemzetközi egység). Az alfa-follitropint géntechnológiai eljárással, módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. Egyéb összetevők szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, tömény foszforsav és nátrium hidroxid. Az oldószer injekcióhoz való víz. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Gyártja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Zona Industriale di Modugno Bari, Olaszország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A GONAL-F ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A GONAL-f por és oldószer oldatos injekcióhoz formában kerül forgalomba. A por fehér színű, liofilezett labdacs. Az oldószer átlátszó, színtelen folyadék. Az egységcsomagban 1, 5, 10 port tartalmazó ampulla és a megfelelő számú oldószeres ampulla található. Egy port tartalmazó ampulla 75 NE alfa-follitropint t, az oldószeres ampulla 1 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz. Az alfa-follitropin humán rekombináns FSH (follikulusstimuláló hormon); a gonadotropinok csoportjába tartozó vegyület. Terápiás javallatok Ezt a gyógyszert kizárólag gondos orvosi felügyelettel szabad alkalmazni. Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció (peteérés), és akik klomifén-citrát kezelésre nem reagálnak, a GONAL-f adásával ovuláció idézhető elő. 168

GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző (és ezáltal számos petesejt) érése támogatható asszisztált reprodukciós eljárások mint pl. in vitro fertilizáció, gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során. Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció, mert az agyalapi mirigy nagyon kis mennyiségben termel termékenységi hormonokat (LH és FSH), a GONAL-f-et a rekombináns humán luteinizáló hormonnal (LH) kombinációban alkalmazzák ovuláció előidézésére. A GONAL-f-et egy másik hormonnal, a humán koriongonadotropinnal (hcg) egyidejűleg adva, hormonhiány miatt meddő férfiaknál serkenthető a hímivarsejtek képződése. 2. TUDNIVALÓK A GONAL-F INJEKCIÓ ALKALMAZÁSA ELŐTT A kezelés elkezdése előtt az Ön és partnere fogamzó-/termékenyítő képességének kivizsgálása szükséges. Ne alkalmazza a GONAL-f-et az alábbi esetekben: follikulusstimuláló hormon vagy a GONAL-f bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenység esetén; ha Önnek hipotalamusz vagy agyalapi mirigy daganata van. Nők esetében: a petefészek nem policisztás petefészek betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cisztája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés; petefészek-, méh- vagy emlőrák. Nem alkalmazható továbbá a normál terhesség létrejöttét kizáró állapotokban, mint korai menopauzában, a nemi szervek fejlődési rendellenessége vagy a méh bizonyos daganatai esetén. Férfiak esetében: A GONAL-f nem adható a here visszafordíthatatlan károsodása esetén. Ezen kívül a készítmény gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait sem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban. A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Ha Ön porfiriában (öröklődő betegség, mely szülőkről gyermekekre szállhat) szenved, vagy a családjában előfordult ez a betegség, kérjük tájékoztassa erről kezelőorvosát. Ez azért fontos, mert bizonyos gyógyszerek kiválthatják a porfíriás rohamot. Ha azt veszi észre, hogy bőre sérülékennyé, könnyen hólyagosodóvá válik (különösen a napfénynek jobban kitett területeken) és/vagy gyomor illetve végtag fájdalmat érez, azonnal értesítse orvosát, aki esetleg a kezelés megszakítását rendelheti el. Ez a gyógyszer nőkön alkalmazva fokozza a petefészek (ovárium) hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulásának kockázatát (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Mindazonáltal, élettani ovuláció híján és a javasolt dózisok alkalmazása, ill. a javasolt adagolási rend betartása esetén nem gyakran lép fel OHSS. Bármelyik javallat alapján alkalmazzák, a GONAL-f kezelés önmagában csak ritkán idéz elő OHSS-t, ez a veszély csak a tüszőérés végső fázisát serkentő gyógyszer (humán koriongonadotrop hormon [hcg]) adása után fenyeget. Ezt szem előtt tartva kialakulófélben lévő OHSS észlelésekor célszerű mellőzni a hcg adását, és legalább 4 napon keresztül a nemi élettől is ajánlatos tartózkodni, vagy mechanikus fogamzásgátló eljárást (pl. óvszer, pesszárium) alkalmazni. 169

Asszisztált reprodukciós kezelés esetén a többes terhesség esélye a beültetett petesejtek/embriók számával arányos. Ovuláció-indukciós kezelés után gyakoribb a többes terhesség és ikerszülés, mint természetes fogamzás után. Mindazonáltal, a javasolt dózisokat a javasolt adagolási rend szerint alkalmazva ez az esély csökkenthető. Bár meddőség miatt kezelt nőknél a vetélés gyakoribb, mint az általános népességben, azonban ez a gyakoriság a meddőségi problémákkal küszködő nők csoportjában észlelthez hasonló. Szórványosan beszámoltak a GONAL-f adása után kialakult, nem súlyos allergiás reakciókról. Figyelmeztesse orvosát, ha Ön hasonló gyógyszerek adása után korábban már tapasztalt ilyen típusú reakciót. Férfiakban a normálisnál magasabb follikulus stimuláló hormon (FSH) vérszint a hereműködés károsodását tükrözi. Ebben az állapotban általában hatástalan a GONAL-f. Előfordulhat, hogy orvosa a kezelés hatékonyságának ellenőrzése érdekében 4-6 hónapos kezelés után ondóvizsgálatot végeztet. Terhesség és szoptatás A terhesség és a szoptatás időszakában nem javallt a GONAL-f alkalmazása. A GONAL-f egyes összetevőire vonatkozó fontos információ: A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nem régiben szedett gyógyszereiről beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. A GONAL-f injekciós oldatot nem szabad más gyógyszerekkel elegyíteni, kivételt képez ez alól az alfa-lutropin. A vizsgálatok szerint ez a két gyógyszer összekeverhető egymással, és egyazon fecskendőből beadható anélkül, hogy bármely gyógyszert ez károsan befolyásolná. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A GONAL-F INJEKCIÓT Mindig pontosan úgy alkalmazza a GONAL-f injekciót, ahogyan azt orvosa előírta Önnek. Ha bármilyen kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ha úgy érzi, hogy a GONAL-f hatása túl erős vagy túl gyenge, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Hogyan és milyen gyakran kell adagolni a GONAL-f injekciót? Az ovuláció hiánya és rendszertelen havi vérzés vagy a menstruáció teljes kimaradása nőbetegek esetében. A GONAL-f injekciót általában naponta kell adni. Ha jelentkeznek havi vérzések, akkor a menstruációs ciklus első 7 napján kell elkezdeni a kezelést. Az egyik elterjedt adagolási séma szerint naponta 75-150 NE FSH dózissal kezdik a kezelést. Ezt az adagot 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik if necessaryha szükséges, a megfelelő, de semmiképpen sem túlzott mértékű terápiás hatás jelentkezéséig. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t. Ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, az éppen zajló ciklus idejére fel kell függeszteni a kezelést. és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újrakezdeni a kezelést. 170

Az optimális terápiás hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után egy másik hormont, hcg-t is adnak egyszeri alkalommal. A hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. A petefészek-működés serkentése mesterséges megtermékenyítés vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében. A szuperovuláció kiváltásának általánosan alkalmazott adagja a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f. A kezelést a tüszőérés megfelelő stádiumának eléréséig folytatják (melyről laboratóriumi és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni), az adagot a terápiás hatás függvényében határozzák meg, ami rendszerint nem több, mint 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5.-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE humán koriongonadotrop hormont (hcg) adnak egyszeri alkalommal, a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Más esetben gonadotrop hormonok képződését serkentő hormon (GnRH) agonista gyógyszer adásával csökkentik a hormonérzékenységet. Ebben az esetben a GnRH-agonista kezelés után kb. 2 héttel kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelés befejezését követő első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak. A gyógyszeradagot a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják. Az ovuláció és a havi vérzések teljes kimaradása és diagnosztizált FSH és LH hiány nőbetegek esetében. Az Ön egyedi szükségleteinek leginkább megfelelő adagot és az injekciók beadásának gyakoriságát kezelőorvosa határozza meg. A GONAL-f injekciót általában naponta és legfeljebb 3 héten keresztül adják alfa-lutropin injekcióval együtt. A kezdő adag rendszerint 75-150 NE GONAL-f, 75 NE alfa-lutropinnal együtt. A terápiás hatás függvényében orvosa 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE fokozatonként növelheti a GONAL-f adagját. Ha 3 hetes kezelés után az orvos nem tapasztal terápiás hatást, akkor a ciklus hátralévő szakaszára felfüggeszti a kezelést. A következő ciklusban kezelőorvosa a korábbi, sikertelen ciklusban alkalmazottnál nagyobb GONAL-f kezdődózist írhat elő. A kívánt hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után hcg-t kap egyszeri alkalommal. A hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Vagylagosan mesterséges megtermékenyítés (intrauterin inszemináció IUI) is végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. Hormonhiányos terméketlen férfiak esetében. A GONAL-f injekciót általában heti 3 150 NE dózisban, más gyógyszerrel (hcg) adják együtt legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, legalább 18 hónapig folytatható a kezelés. 171

Hogyan kell beadni a GONAL-f injekciót? A GONAL-f injekciót közvetlenül a bőr alá kell befecskendezni. Az elkészített oldat csak egyszeri alkalommal használható. Ha Ön saját maga adja be magának a GONAL-f injekciót, kérjük, olvassa végig figyelmesen a következő útmutatást: Mossa meg a kezét. Rendkívül fontos, hogy keze és az injekció beadásakor használt tárgyak a lehető legtisztábbak legyenek. Gyűjtse össze és helyezze tiszta felületre a szükséges eszközöket: egy GONAL-f port tartalmazó ampulla egy oldószeres ampulla két alkoholos törlőkendő egy fecskendő egy injekciós tű az oldatkészítéshez, egy másik vékony tű a subcután injekció beadásához hulladékgyűjtő tartály éles-hegyes eszközök számára. Az oldószeres ampulla kinyitása (tiszta oldat): Az oldószeres ampulla fejénél egy kicsi színes vonal található. Közvetlenül ez alatt az ampulla nyakát úgy képezték ki, hogy könnyen törhető legyen. Finoman kocogtassa meg az ampulla tetejét, hogy a nyaknál lévő folyadékcseppek lefolyjanak. Ezután határozott mozdulattal törje le az ampulla fejét a színes vonalnál. Óvatosan helyezze a nyitott ampullát nyitott szájával felfele a munkafelületre. Szívja fel az oldószert: Csatlakoztassa a feloldáshoz használt vastagabb tűt a fecskendőhöz. A fecskendővel az egyik kezében a másik kezével fogja meg a nyitott ampullát, helyezze bele a tűt és szívja fel az oldószert. Óvatosan tegye le a fecskendőt a munka felületre, vigyázva arra, hogy ne érjen a tűhöz. Készítse el az injekciós oldatot: Nyissa ki a GONAL-f port tartalmazó ampullát, vegye kézbe a fecskendőt, és lassan fecskendezze az oldószert a port tartalmazó ampullába. A por teljes feloldódása után (ami általában azonnal bekövetkezik), lassan szívja vissza az oldatot a fecskendőbe. (Ha több GONAL-f ampulla tartalmát kell beadnia, lassan fecskendezze az elkészített oldatot a következő porampullába, amíg fel nem oldotta a szükséges mennyiséget. Ha a GONAL-f injekción kívül alfa-lutropin injekció is szükséges, a két oldat összekeverve, egy fecskendőből is beadható. Oldja fel az alfa-lutropin port, majd szívja fel az oldatát a fecskendőbe, ezután fecskendezze az oldatot a GONAL-f porampullába. A por teljes feloldódása után szívja vissza az oldatot a fecskendőbe. Egy milliliter oldószerben legfeljebb 3 porampulla tartalma oldható fel.) Cserélje az oldat készítéséhez használt injekciós tűt a vékonyabbra, majd légtelenítse a 172

fecskendőt. Ha levegőbuborékokat lát a fecskendőben, tartsa azt függőlegesen, tűvel felfelé és óvatosan kocogtassa az oldalát, amíg a levegő öszszegyűlik a fecskendő felső végében. A dugattyút benyomva fecskendezze ki a levegőt. Nyomban adja be az injekciót: A kezelőorvos vagy az ápolónő bizonyára megmutatták Önnek, hogy melyik testtájra (pl. a hasfal vagy a comb elülső felszíne) kell beadnia az injekciót. Törölje le a kiválasztott területet alkoholos törlőkendővel. Határozott mozdulattal csippentse redőbe a bőrt, majd 45-90 -os szögben, hirtelen lendülettel szúrja a tűt a bőre alá. Fecskendezze Minden használt eszköztől szabaduljon meg: Miután beadta az injekciót, azonnal helyezze a tűket és az üres ampullákat a kemény anyagból készült dobozba.a megmaradt oldatot is meg kell semmisíteni. Ha az előírtnál több GONAL-f injekciót alkalmazott A GONAL-f túladagolásának hatásai nem ismertek. Valószínűleg petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakul ki (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ez azonban csak hcg adása után következik be (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Ha elfelejtette beadni a GONAL-f injekciót: A soron következő előírt adagolási időpontban ne alkalmazzon dupla adagot az elfelejtett adagok pótlására, hanem forduljon orvosához. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, a GONAL-f-nek is lehetnek mellékhatásai. A leggyakrabban jelentett mellékhatások petefészekciszták, fejfájás, az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (fájdalom, vörösség, bőr alatti bevérzés, duzzanat és/vagy irritáció). A GONAL-f kezelés befejezését és a humán koriongonadotrop hormon beadását követően ún. petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakulhat ki (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Erre a tünetcsoportra nagyméretű petefészekciszták kialakulása a jellemző. A petefészek-hiperstimuláció első jele az alhasi fájdalom, olykor hányingerrel-hányással és testsúlygyarapodással társulva. A felsorolt tünetek észlelésekor sürgősen alapos orvosi vizsgálat szükséges. Ritkán, ha a petefészek hiperstimulációja súlyossá válik, a petefészek kifejezetten megnagyobbodhat; a has-, valamint a mellüregben folyadékgyülem alakulhat ki és súlyosabb tromboemboliás szövődmények is felléphetnek. Ez utóbbiak ritkán a petefészek hiperstimulációs tünetcsoporttól föggetlenül is jelentkezhetnek. Ezt szem előtt tartva, az ilyen események megelőzősére a petefészek túlzott mértékű reagálásánál az orvosa abbahagyhatja a GONAL-f kezelést, és a hcg beadását is mellőzi. Hasonló gyógyszerek alkalmazása során ritkán előfordult rendellenes vérrögképződés (trombózis); ennek veszélye a GONAL-f/hCG, ill. GONAL-f/alfa-lutropin/hCG kezelés során sem zárható ki. A GONAL-f szórványos esetekben nem súlyos allergiás reakciót váltott ki. Méhenkívüli terhesség (az embrió a méhen kívül ágyazódik be) is kialakulhat; különösen akkor, ha a beteg kórelőzményében méhkürtbetegség szerepel. 173

Férfiakon a hcg kezelés csekély mértékű emlőnagyobbodást, aknét vagy testsúlygyarapodást okozhat. Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát vagy a gyógyszerészt. 5. A GONAL-F TÁROLÁSA A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. A gyógyszert csak a csomagoláson (az ampullán és a kartondobozon) feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. Az elkészített oldatot haladéktalanul be kell adni. Minőségromlás látható jeleinek észlelésekor ne használja fel a GONAL-f oldatot. Ne adja be az elkészített oldatot, ha az elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmaz. 174

6. TOVÁBBI TÁJÉKOZTATÁS A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heizel- b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Česká republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vídeň Rakousko Tel: + 43 1 6047690 Danmark Serono Nordic Strandvejen 102 B 4, th. DK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50 Deutschland Serono GmbH Freisinger Straße 5 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49-89-321 56 0 Eesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690 Ελλάδα Serono Hellas A.E. Κηφισίας 41-45, Κτήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00 España Serono España S.A. María de Molina, 40 E-28006 Madrid Tel: +34-91-745 44 00 Luxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Magyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel.: + 43 1 6047690 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 Nederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700 Norge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90 Österreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690 Polska Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wiedeń Austria Tel.: + 43 1 6047690 175

France Serono France S.A. 738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Tél: +33-1-47 61 13 13 Ireland Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200 Ísland Gróco ehf. Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: +354-568-8533 Italia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Κύπρος Akis Panayiotou & Son LTD Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038 Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vīne Austrija Tel: + 43 1 6047690 Portugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n 16B, Piso 16 Escritório 1 Amoreiras, Torre 3 P-1070-274 Lisboa Tel: +351-21-388 49 50 Slovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690 Slovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viedeň Rakúsko Tel: + 43 1 6047690 Suomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20 Sverige Serono Nordic AB Box 1803 S-171 21 Solna Tel: +46-8-562 445 00 United Kingdom Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200 Lietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viena Austrija Tel.: + 43 1 6047690 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: 176

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy a gyógyszerészhez. - Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a GONAL-f és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a GONAL-f alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a GONAL-f -et 4. Lehetséges mellékhatások 5. A készítmény tárolása 6. További információk GONAL-f 150 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Alfa-follitropin - A készítmény hatóanyaga 150 NE alfa-follitropin (NE = nemzetközi egység). Az alfa-follitropint géntechnológiai eljárással, módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. - Egyéb összetevők szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószer injekcióhoz való víz. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Gyártja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Zona Industriale di Modugno Bari, Olaszország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A GONAL-F ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A GONAL-f por és oldószer oldatos injekcióhoz formában kerül forgalomba. A por fehér színű, liofilezett labdacs. Az oldószer átlátszó, színtelen folyadék. Az egységcsomagban 1, 10 port tartalmazó ampulla és a megfelelő számú oldószeres ampulla található. Egy port tartalmazó ampulla 150 NE alfa-follitropint, az oldószeres ampulla 1 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz. A alfa-follitropin humán rekombináns FSH (follikulus-stimuláló hormon); a gonadotropinok csoportjába tartozó vegyület. 177

Terápiás javallatok Ezt a gyógyszert kizárólag gondos orvosi felügyelettel szabad alkalmazni. Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció (peteérés), és akik klomifén-citrát kezelésre nem reagálnak, a GONAL-f adásával ovuláció idézhető elő. GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző (és ezáltal számos petesejt) érése támogatható asszisztált reprodukciós eljárások mint pl. in vitro fertilizáció, gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során. Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció, mert az agyalapi mirigy nagyon kis mennyiségben termel termékenységi hormonokat (LH és FSH), a GONAL-f-et a rekombináns humán luteinizáló hormonnal (LH) kombinációban alkalmazzák ovuláció előidézésére. A GONAL-f-et egy másik hormonnal, a humán koriongonadotropinnal (hcg) egyidejűleg adva, hormonhiány miatt meddő férfiaknál serkenthető a hímivarsejtek képződése. 2. TUDNIVALÓK A GONAL-F INJEKCIÓ ALKALMAZÁSA ELŐTT A kezelés elkezdése előtt az Ön és partnere fogamzó-/termékenyítő képességének kivizsgálása szükséges. Ne alkalmazza a GONAL-f-et az alábbi esetekben: follikulus stimuláló hormon vagy a GONAL-f bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenység esetén; ha Önnek hipotalamusz vagy agyalapi mirigy daganata van. Nők esetében: a petefészek nem policisztás petefészek betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cisztája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés; petefészek-, méh- vagy emlőrák. Nem alkalmazható továbbá a normál terhesség létrejöttét kizáró állapotokban, mint korai menopauzában, a nemi szervek fejlődési rendellenessége vagy a méh bizonyos daganatai esetén. Férfiak esetében: A GONAL-f nem adható a here visszafordíthatatlan károsodása esetén. Ezen kívül a készítmény gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait sem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban. A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Ha Ön porfiriában (öröklődő betegség, mely szülőkről gyermekekre szállhat) szenved, vagy a családjában előfordult ez a betegség, kérjük tájékoztassa erről kezelőorvosát. Ez azért fontos, mert bizonyos gyógyszerek kiválthatják a porfíriás rohamot. Ha azt veszi észre, hogy bőre sérülékennyé, könnyen hólyagosodóvá válik (különösen a napfénynek jobban kitett területeken) és/vagy gyomor illetve végtag fájdalmat érez, azonnal értesítse orvosát, aki esetleg a kezelés megszakítását rendelheti el. Ez a gyógyszer nőkön alkalmazva fokozza a petefészek (ovarium) hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulásának kockázatát (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Mindazonáltal, élettani ovuláció híján és a javasolt dózisok alkalmazása, ill. a javasolt adagolási rend betartása esetén nem gyakran lép fel OHSS. Bármelyik javallat alapján alkalmazzák, a GONAL-f kezelés önmagá- 178

ban csak ritkán idéz elő OHSS-t, ez a veszély csak a tüszőérés végső fázisát serkentő gyógyszer (humán koriongonadotrop hormon [hcg]) adása után fenyeget. Ezt szem előtt tartva kialakulófélben lévő OHSS észlelésekor célszerű mellőzni a hcg adását, és legalább 4 napon keresztül a nemi élettől is ajánlatos tartózkodni, vagy mechanikus fogamzásgátló eljárást (pl. óvszer, pesszárium) alkalmazni. Asszisztált reprodukciós kezelés esetén a többes terhesség esélye a beültetett petesejtek/embriók számával arányos. Ovuláció-indukciós kezelés után gyakoribb a többes terhesség és ikerszülés, mint természetes fogamzás után. Mindazonáltal, a javasolt dózisokat a javasolt adagolási rend szerint alkalmazva ez az esély csökkenthető. Bár meddőség miatt kezelt nőknél a vetélés gyakoribb, mint az általános népességben, azonban ez a gyakoriság a meddőségi problémákkal küszködő nők csoportjában észlelthez hasonló. Szórványosan beszámoltak a GONAL-f adása után kialakult, nem súlyos allergiás reakciókról. Figyelmeztesse orvosát, ha Ön hasonló gyógyszerek adása után korábban már tapasztalt ilyen típusú reakciót. Férfiakban a normálisnál magasabb follikulus stimuláló hormon (FSH) vérszint a hereműködés károsodását tükrözi. Ebben az állapotban általában hatástalan a GONAL-f. Előfordulhat, hogy orvosa a kezelés hatékonyságának ellenőrzése érdekében 4-6 hónapos kezelés után ondóvizsgálatot végeztet. Terhesség és szoptatás A terhesség és a szoptatás időszakában nem javallt a GONAL-f alkalmazása. A GONAL-f egyes összetevőire vonatkozó fontos információ: A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nem régiben szedett gyógyszereiről beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. A GONAL-f injekciós oldatot nem szabad más gyógyszerekkel elegyíteni, kivételt képez ez alól az alfa- alfa. A vizsgálatok szerint ez a két gyógyszer összekeverhető egymással és egyazon fecskendőből beadható anélkül, hogy bármely gyógyszert ez károsan befolyásolná. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A GONAL-F INJEKCIÓT Mindig pontosan úgy alkalmazza a GONAL-f injekciót, ahogyan azt orvosa előírta Önnek. Ha bármilyen kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ha úgy érzi, hogy a GONAL-f hatása túl erős vagy túl gyenge, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Hogyan és milyen gyakran kell adagolni a GONAL-f injekciót? Az ovuláció hiánya és rendszertelen havi vérzés vagy a menstruáció teljes kimaradása nőbetegek esetében. A GONAL-f injekciót általában naponta kell adni. Ha jelentkeznek havi vérzések, akkor a menstruációs ciklus első 7 napján kell elkezdeni a kezelést. Az egyik elterjedt adagolási séma szerint naponta 75-150 NE FSH dózissal kezdik a kezelést. Ezt az adagot 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik ha szükséges, a megfelelő, de 179

semmiképpen sem túlzott mértékű terápiás hatás jelentkezéséig. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t. Ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, az éppen zajló ciklus idejére fel kell függeszteni a kezelést és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újrakezdeni a kezelést. Az optimális terápiás hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után egy másik hormont, hcg-t is adnak, egyszeri alkalommal. A hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mintaz előző ciklusban. A petefészek-működés serkentése mesterséges megtermékenyítés vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében. A szuperovuláció kiváltásának általánosan alkalmazott adagja a menstruációs ciklus 2vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f. A kezelést a tüszőérés megfelelő stádiumának eléréséig folytatják (melyről laboratóriumi és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni), az adagot a terápiás hatás függvényében határozzák meg, ami rendszerint nem több, mint 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5.-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-F injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE humán koriongonadotrop hormont (hcg) adnak egyszeri alkalommal, a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Más esetben gonadotrop hormonok képződését serkentő hormon (GnRH) agonista gyógyszer adásával csökkentik a hormonérzékenységet. Ebben az esetben a GnRH-agonista kezelés után kb. 2 héttel kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelés befejezését követő első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak. A gyógyszeradagot a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják. Az ovuláció és a havi vérzések teljes kimaradása és dignosztizált FSH és LH hiány nőbetegek esetében Az Ön egyedi szükségleteinek leginkább megfelelő adagot és az injekciók beadásának gyakoriságát kezelőorvosa határozza meg. A GONAL-f injekciót általában naponta és legfeljebb 3 héten keresztül adják alfa-lutropin injekcióval együtt. A kezdő adag rendszerint 75-150 NE GONAL-f, 75 NE alfa-lutropinnal együtt. A terápiás hatás függvényében orvosa 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE fokozatonként növelheti a GONAL-f adagját. Ha 3 hetes kezelés után az orvos nem tapasztal terápiás hatást, akkor a ciklus hátralévő szakaszára felfüggeszti a kezelést. A következő ciklusban kezelőorvosa a korábbi, sikertelen ciklusban alkalmazottnál nagyobb GONAL-f kezdődózist írhat elő.a kívánt hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után hcg-t kap egyszeri alkalommal. A a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Vagylagosan mesterséges megtermékenyítés (intrauterin inszemináció IUI) is végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mintaz előző ciklusban. 180

Hormonhiányos terméketlen férfiak esetében A GONAL-f injekciót általában heti 3 150 NE dózisban, más gyógyszerrel (hcg) adják együtt legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, legalább 18 hónapig folytatható a kezelés. Hogyan kell beadni a GONAL-f injekciót? A GONAL-f injekciót közvetlenül a bőr alá kell befecskendezni. Az elkészített oldat csak egyszeri alkalommal használható. Ha Ön saját maga adja be magának a GONAL-f injekciót, kérjük, olvassa végig figyelmesen a következő útmutatást: Mossa meg a kezét. Rendkívül fontos, hogy keze és az injekció beadásakor használt tárgyak a lehető legtisztábbak legyenek. Gyűjtse össze és helyezze tiszta felületre a szükséges eszközöket: egy GONAL-f port tartalmazó ampulla egy oldószeres ampulla két alkoholos törlőkendő egy fecskendő egy injekciós tű az oldatkészítéshez, egy másik vékony tű a subcután injekció beadásához hulladékgyűjtő tartály éles-hegyes eszközök számára. Az oldószeres ampulla kinyitása (tiszta oldat): Az oldószeres ampulla fejénél egy kicsi színes vonal található. Közvetlenül ez alatt az ampulla nyakát úgy képezték ki, hogy könnyen törhető legyen. Finoman kocogtassa meg az ampulla tetejét, hogy a nyaknál lévő folyadékcseppek lefolyjanak. Ezután határozott mozdulattal törje le az ampulla fejét a színes vonalnál. Óvatosan helyezze a nyitott ampullát nyitott szájával felfele a munkafelületre. Szívja fel az oldószert: Csatlakoztassa a feloldáshoz használt vastagabb tűt a fecskendőhöz. A fecskendővel az egyik kezében a másik kezével fogja meg a nyitott ampullát, helyezze bele a tűt és szívja fel az oldószert. Óvatosan tegye le a fecskendőt a munka felületre, vigyázva arra, hogy ne érjen a tűhöz. Készítse el az injekciós oldatot: Nyissa ki a GONAL-f port tartalmazó ampullát, vegye kézbe a fecskendőt, és lassan fecskendezze az oldószert a port tartalmazó ampullába. A por teljes feloldódása után (ami általában azonnal bekövetkezik), lassan szívja vissza az oldatot a fecskendőbe. (Ha több GONAL-f ampulla tartalmát kell beadnia, lassan fecskendezze az elkészített oldatot a következő porampullába, amíg fel nem oldotta a szükséges mennyiséget. Ha a GONAL-f injekción kívül alfa-lutropin injekció is szükséges, a két oldat összekeverve, egy fecskendőből is beadható. Oldja fel az alfa-lutropin port, majd szívja fel az oldatát a fecskendőbe, ezután fecskendezze az oldatot a GONAL-f porampullába. A por teljes feloldódása után szívja vissza az oldatot a fecskendőbe. Egy milliliter oldószerben legfeljebb 3 porampulla tartalma oldható fel.) 181

Cserélje az oldat készítéséhez használt injekciós tűt a vékonyabbra, majd légtelenítse a fecskendőt. Ha levegőbuborékokat lát a fecskendőben, tartsa azt függőlegesen, tűvel felfelé és óvatosan kocogtassa az oldalát, amíg a levegő öszszegyűlik a fecskendő felső végében. A dugattyút benyomva fecskendezze ki a levegőt. Nyomban adja be az injekciót: A kezelőorvos vagy az ápolónő bizonyára megmutatták Önnek, hogy melyik testtájra (pl. a hasfal vagy a comb elülső felszíne) kell beadnia az injekciót. Törölje le a kiválasztott területet alkoholos törlőkendővel. Határozott mozdulattal csippentse redőbe a bőrt, majd 45-90 -os szögben, hirtelen lendülettel szúrja a tűt a bőre alá. Fecskendezze az oldatot a bőr alá, ahogy azt mutatták. Ne adja az injekciót közvetlenül vénába. Fecskendezze az oldatot a dugattyú óvatos nyomásával az Ön számára megfelelő ütemben, a teljes mennyiség beadásáig. Húzza ki a tűt egy gyors mozdulattal és törölje le a bőrt körkörös mozdulatokkal egy alkoholos törlővel. Minden használt eszköztől szabaduljon meg: Miután beadta az injekciót, azonnal helyezze a tűket és az üres ampullákata kemény anygból készült dobozba.a megmaradt oldatot is meg kell semmisíteni. Ha az előírtnál több GONAL-f injekciót alkalmazott A GONAL-f túladagolásának hatásai nem ismertek. Valószínűleg petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakul ki (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ez azonban csak hcg adása után következik be (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Ha elfelejtette beadni a GONAL-f injekciót: A soron következő előírt adagolási időpontban ne alkalmazzon dupla adagot az elfelejtett adagok pótlására, hanem forduljon orvosához. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, a GONAL-f-nek is lehetnek mellékhatásai. A leggyakrabban jelentett mellékhatások petefészekciszták, fejfájás, az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (fájdalom, vörösség, bőr alatti bevérzés, duzzanat és/vagy irritáció). A GONAL-f kezelés befejezését és a humán koriongonadotrop hormon beadását követően ún. petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakulhat ki (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Erre a tünetcsoportra nagyméretű petefészek-ciszták kialakulása a jellemző. A petefészek-hiperstimuláció első jele az alhasi fájdalom, olykor hányingerrel-hányással és testsúlygyarapodással társulva. A felsorolt tünetek észlelésekor sürgősen alapos orvosi vizsgálat szükséges. Ritkán, ha a petefészek hiperstimulációja súlyossá válik, a petefészek kifejezetten megnagyobbodhat; a has-, valamint a mellüregben folyadékgyülem alakulhat ki és súlyosabb tromboemboliás szövődmények is felléphetnek. Ez utóbbiak ritkán a petefészek hiperstimulációs tünetcsoporttól függetlenül is jelentkezhetnek. Ezt szem előtt tartva, az ilyen események megelőzősére a petefészek túlzott mértékű reagálásánál az orvosa abbahagyhatja a GONAL-f kezelést, és a hcg beadását is mellőzi. 182

Hasonló gyógyszerek alkalmazása során ritkán előfordult rendellenes vérrögképződés (trombózis); ennek veszélye a GONAL-f/hCG, ill. GONAL-f/alfa-lutropin/hCG kezelés során sem zárható ki. A GONAL-f szórványos esetekben nem súlyos allergiás reakciót váltott ki. Méhenkívüli terhesség (az embrió a méhen kívül ágyazódik be) is kialakulhat; különösen akkor, ha a beteg kórelőzményében méhkürt-betegség szerepel. Férfiakon a hcg kezelés csekély mértékű emlőnagyobbodást, aknét vagy testsúly-gyarapodást okozhat. Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát vagy a gyógyszerészt. 5. A GONAL-F TÁROLÁSA A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. A gyógyszert csak a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. Az elkészített oldatot haladéktalanul be kell adni. Minőségromlás látható jeleinek észlelésekor ne használja fel a GONAL-f oldatot. Ne adja be az elkészített oldatot, ha az elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmaz. 183

6. TOVÁBBI TÁJÉKOZTATÁS A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heizel- b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Česká republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vídeň Rakousko Tel: + 43 1 6047690 Danmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th. DK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50 Deutschland Serono GmbH Freisinger Straße 5 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49-89-321 56 0 Eesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690 Ελλάδα Serono Hellas A.E. Κηφισίας 41-45, Κτήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00 España Serono España S.A. María de Molina, 40 E-28006 Madrid Tel: +34-91-745 44 00 France Serono France S.A. 738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Tél: +33-1-47 61 13 13 Luxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Magyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel.: + 43 1 6047690 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 Nederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700 Norge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90 Österreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690 Polska Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wiedeń Austria Tel: + 43 1 6047690 Portugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n 16B, Piso 16 Escritório 1 Amoreiras, Torre 3 P-1070-274 Lisboa Tel.: +351-21-388 49 50 184

Ireland Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200 Ísland Gróco ehf. Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: +354-568-8533 Italia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Κύπρος Akis Panayiotou & Son LTD Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038 Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vīne Austrija Tel: + 43 1 6047690 Slovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690 Slovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viedeň Rakúsko Tel: + 43 1 6047690 Suomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20 Sverige Serono Nordic AB Box 1803 S-171 21 Solna Tel: +46-8-562 445 00 United Kingdom Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200 Lietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viena Austrija Tel.: + 43 1 6047690 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: 185

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy a gyógyszerészhez. - Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a GONAL-f és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a GONAL-f alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a GONAL-f -et 4. Lehetséges mellékhatások 5. A készítmény tárolása 6. További információk GONAL-f 75 NE (5,5 mikrogramm) por és oldószer oldatos injekcióhoz Alfa-follitropin - A készítmény hatóanyaga 75 NE (5,5 mikrogramm) alfa-follitropin(ne = nemzetközi egység). Az alfa-follitropint géntechnológiai eljárással, módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. - Egyéb összetevők szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, metionin, poliszorbát 20, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószer injekcióhoz való víz. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Gyártja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Zona Industriale di Modugno Bari, Olaszország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A GONAL-F ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A GONAL-f por és oldószer oldatos injekcióhoz formában kerül forgalomba. A por fehér színű, liofilezett labdacs. Az oldószer átlátszó, színtelen folyadék. Az egységcsomagban 1, port tartalmazó üveg és 1 oldószeres üveg található. Egy port tartalmazó üveg 75 NE alfa-follitropint, az oldószeres üveg 1 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz. Az alfa-follitropin humán rekombináns FSH (follikulus stimuláló hormon); a gonadotropinok csoportjába tartozó vegyület. Terápiás javallatok Ezt a gyógyszert kizárólag gondos orvosi felügyelettel szabad alkalmazni. 186

Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció (peteérés), és akik klomifén-citrát kezelésre nem reagálnak, a GONAL-f adásával ovuláció idézhető elő. GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző (és ezáltal számos petesejt) érése támogatható asszisztált reprodukciós eljárások, mint pl. in vitro fertilizáció, gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során. Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció, mert az agyalapi mirigy nagyon kis mennyiségben termel termékenységi hormonokat (LH és FSH), a GONAL-f-et a rekombináns humán luteinizáló hormonnal (LH) kombinációban alkalmazzák ovuláció előidézésére. A GONAL-f-et egy másik hormonnal, a humán koriongonadotropinnal (hcg) egyidejűleg adva, hormonhiány miatt meddő férfiaknál serkenthető a hímivarsejtek képződése. 2. TUDNIVALÓK A GONAL-F INJEKCIÓ ALKALMAZÁSA ELŐTT A kezelés elkezdése előtt az Ön és partnere fogamzó-/termékenyítő képességének kivizsgálása szükséges. Ne alkalmazza a GONAL-f-et az alábbi esetekben: follikulus stimuláló hormon vagy a GONAL-f bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenység esetén; ha Önnek hipotalamusz vagy agyalapi mirigy daganata van. Nők esetében: a petefészek nem policisztás petefészek betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cisztája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés; petefészek-, méh- vagy emlőrák. Nem alkalmazható továbbá a normál terhesség létrejöttét kizáró állapotokban, mint korai menopauzában, a nemi szervek fejlődési rendellenessége vagy a méhizomzat bizonyos daganatai esetén. Férfiak esetében: A GONAL-f nem adható a here visszafordíthatatlan károsodása esetén. Ezen kívül a készítmény gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait sem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban. A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Ha Ön (öröklődő betegség, mely szülőkről gyermekekre szállhat) porfiriában szenved, vagy a családjában előfordult ez a betegség, kérjük tájékoztassa erről kezelőorvosát. Ez azért fontos, mert bizonyos gyógyszerek kiválthatják a porfíriás rohamot. Ha azt veszi észre, hogy bőre sérülékennyé, könnyen hólyagosodóvá válik (különösen a napfénynek jobban kitett területeken) és/vagy gyomor illetve végtag fájdalmat érez, azonnal értesítse orvosát, aki esetleg a kezelés megszakítását rendelheti el. Ez a gyógyszer nőkön alkalmazva fokozza a petefészek (ovárium) hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulásának kockázatát (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Mindazonáltal, élettani ovuláció híján és a javasolt dózisok alkalmazása, ill. a javasolt adagolási rend betartása esetén nem gyakran lép fel OHSS. Bármelyik javallat alapján alkalmazzák, a GONAL-f kezelés önmagában csak ritkán idéz elő OHSS-t, ez a veszély csak a tüszőérés végső fázisát serkentő gyógyszer (humán choriongonadotrop hormon [hcg]) adása után fenyeget. Ezt szem előtt tartva kialakulófél- 187

ben lévő OHSS észlelésekor célszerű mellőzni a hcg adását, és legalább 4 napon keresztül a nemi élettől is ajánlatos tartózkodni, vagy mechanikus fogamzásgátló eljárást (pl. óvszer, pesszárium) alkalmazni. Asszisztált reprodukciós kezelés esetén a többes terhesség esélye a beültetett petesejtek/embriók számával arányos. Ovuláció-indukciós kezelés után gyakoribb a többes terhesség és ikerszülés, mint természetes fogamzás után. Mindazonáltal, a javasolt dózisokat a javasolt adagolási rend szerint alkalmazva ez az esély csökkenthető. Bár meddőség miatt kezelt nőknél a vetélés gyakoribb, mint az általános népességben, azonban ez a gyakoriság a meddőségi problémákkal küszködő nők csoportjában észlelthez hasonló. Szórványosan beszámoltak a GONAL-f adása után kialakult, nem súlyos allergiás reakciókról. Figyelmeztesse orvosát, ha Ön hasonló gyógyszerek adása után korábban már tapasztalt ilyen típusú reakciót. Férfiakban a normálisnál magasabb follikulus stimuláló hormon (FSH) vérszint a hereműködés károsodását tükrözi. Ebben az állapotban általában hatástalan a GONAL-f. Előfordulhat, hogy orvosa a kezelés hatékonyságának ellenőrzése érdekében 4-6 hónapos kezelés után ondóvizsgálatot végeztet. Terhesség és szoptatás A terhesség és a szoptatás időszakában nem javallt a GONAL-f alkalmazása. A GONAL-f egyes összetevőire vonatkozó fontos információ: A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nem régiben szedett gyógyszereiről beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. A GONAL-f injekciós oldatot nem szabad más gyógyszerekkel elegyíteni, kivételt képez ez alól az alfa-lutropin. A vizsgálatok szerint ez a két gyógyszer összekeverhető egymással, és egyazon fecskendőből beadható anélkül, hogy bármely gyógyszert ez károsan befolyásolná. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A GONAL-F INJEKCIÓT Mindig pontosan úgy alkalmazza a GONAL-f injekciót, ahogyan azt orvosa előírta Önnek. Ha bármilyen kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ha úgy érzi, hogy a GONAL-f hatása túl erős vagy túl gyenge, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Hogyan és milyen gyakran kell adagolni a GONAL-f injekciót? Az ovuláció hiánya és rendszertelen havi vérzés vagy a menstruáció teljes kimaradása nőbetegek esetében. A GONAL-f injekciót általában naponta kell adni. Ha jelentkeznek havi vérzések, akkor a menstruációs ciklus első 7 napján kell elkezdeni a kezelést. Az egyik elterjedt adagolási séma szerint naponta 75-150 NE FSH dózissal kezdik a kezelést. Ezt az adagot 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik ha szükséges, a megfelelő, de semmiképpen sem túlzott mértékű terápiás hatás jelentkezéséig. Az FSH maximális napi adagja álta- 188

lában nem haladja meg a 225 NE-t. Ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, az éppen zajló ciklus idejére fel kell függeszteni a kezelést és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újrakezdeni a kezelést. Az optimális terápiás hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után egy másik hormont, hcg-t is adnak, egyszeri alkalommal. A hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. A petefészek-működés serkentése mesterséges megtermékenyítés vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében. A szuperovuláció kiváltásának általánosan alkalmazott adagja a menstruációs ciklus 2 vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f. A kezelést a tüszőérés megfelelő stádiumának eléréséig folytatják (melyről laboratóriumi és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni), az adagot a terápiás hatás függvényében határozzák meg, ami rendszerint nem több, mint 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5.-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE humán koriongonadotrop hormont (hcg) adnak egyszeri alkalommal, a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Más esetben gonadotrop hormonok képződését serkentő hormon (GnRH) agonista gyógyszer adásával csökkentik a hormonérzékenységet. Ebben az esetben a GnRH-agonista kezelés után kb. 2 héttel kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelés befejezését követő első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak. A gyógyszeradagot a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják. Az ovuláció és a havi vérzések teljes kimaradása és diagnosztizált FSH és LH hiány nőbetegek esetében Az Ön egyedi szükségleteinek leginkább megfelelő adagot és az injekciók beadásának gyakoriságát kezelőorvosa határozza meg. A GONAL-f injekciót általában naponta és legfeljebb 3 héten keresztül adják alfa-lutropin injekcióval együtt. A kezdő adag rendszerint 75-150 NE GONAL-f, 75 NE alfa-lutropinnal együtt. A terápiás hatás függvényében orvosa 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE fokozatonként növelheti a GONAL-f adagját. Ha 3 hetes kezelés után az orvos nem tapasztal terápiás hatást, akkor a ciklus hátralévő szakaszára felfüggeszti a kezelést. A következő ciklusban kezelőorvosa a korábbi, sikertelen ciklusban alkalmazottnál nagyobb kezdődózist írhat elő. A kívánt hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után hcg-t kap egyszeri alkalommal. A a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Vagylagosan mesterséges megtermékenyítés (intrauterin inszemináció IUI) is végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. 189

Hormonhiány miatt terméketlen férfiak esetében. A GONAL-f injekciót általában heti 3 150 NE dózisban, más gyógyszerrel (hcg) adják együtt legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, legalább 18 hónapig folytatható a kezelés. Hogyan kell beadni a GONAL-f injekciót? A GONAL-f injekciót közvetlenül a bőr alá kell befecskendezni. Az elkészített oldat csak egyszeri alkalommal használható. Ha Ön saját maga adja be magának a GONAL-f injekciót, kérjük, olvassa végig figyelmesen a következő útmutatást: Mossa meg a kezét. Rendkívül fontos, hogy keze és az injekció beadásakor használt tárgyak a lehető legtisztábbak legyenek. Gyűjtse össze és helyezze tiszta felületre a szükséges eszközöket: egy GONAL-f port tartalmazó ampulla egy oldószeres ampulla két alkoholos törlőkendő egy fecskendő egy injekciós tű az oldatkészítéshez, egy másik vékony tű a subcután injekció beadásához hulladékgyűjtő tartály éles-hegyes eszközök számára. Távolítsa el a védőkupakot az oldószeres üvegről. Illessze az oldat elkészítéséhez való injekciós tűt a fecskendő kónuszára, és szívjon fel levegőt a fecskendőbe, kb. az 1 ml-es jelzésig. Szúrja át a tűt az oldószeres üveg gumidugóján és fecskendezze a levegőt az ampullába. Fordítsa meg fejjel lefelé az üveget a fecskendővel együtt, majd lassan szívja fel az oldószer teljes mennyiségét a fecskendőbe. Húzza ki a tűtés a fecskedőt az üvegből és tegye félre, ügyelve arra, hogy ne érjen a tűhöz. Készítse el az injekciós oldatot: Távolítsa el a GONAL-f port tartalmazó üveg védősapkáját. Vegye kézbe a fecskendőt, szúrja át a tűt az üveg gumidugóján és lassan fecskendezze az oldószert a port tartalmazó üvegbe. Anélkül, hogy a fecskendőt és injekciós tűt kihúzná a dugóból, az üveget óvatosan mozgatva segítse a GONAL-f feloldódását. Ne rázza! A por teljes feloldódása után (ami általában azonnal bekövetkezik), ellenőrizze, hogy víztiszta-e az oldat, ill. nem tartalmaz-e lebegő részecskéket. Fordítsa meg az üveget és a fecskendőt fejjel lefelé, majd lassan szívja fel az oldatot a fecskendőbe. (Ha több GONAL-f ampulla tartalmát kell beadnia, lassan fecskendezze az elkészített oldatot a következő port tartalmazó üvegbe, amíg fel nem oldotta a szükséges mennyiséget.ha a GONAL-f injekción kívül alfa-lutropin injekció is szükséges, a két oldat összekeverve, egy fecskendőből is beadható. Oldja fel az alfa-lutropin port, majd szívja fel az oldatát a fecskendőbe, ezután fecskendezze az oldatot a GONAL-f port tartalmazó üvegbe. A por teljes feloldódása után szívja vissza az oldatot a fecskendőbe. Az előbbiekhez hasonlóan ellenőrízze, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és ne adja be, ha az oldat nem tiszta. Egy milliliter oldószerben legfeljebb 3 porampulla tartalma oldható fel.) Cserélje az oldat készítéséhez használt injekciós tűt a vékonyabbra, majd légtelenítse a 190

fecskendőt. Ha levegőbuborékokat lát a fecskendőben, tartsa azt függőlegesen, tűvel felfelé és óvatosan kocogtassa az oldalát, amíg a levegő öszszegyűlik a fecskendő felső végében. A dugattyút benyomva fecskendezze ki a levegőt. Nyomban adja be az injekciót: A kezelőorvos vagy az ápolónő bizonyára megmutatták Önnek, hogy melyik testtájra (pl. a hasfal vagy a comb elülső felszíne) kell beadnia az injekciót. Törölje le a kiválasztott területet alkoholos törlőkendővel. Határozott mozdulattal csippentse redőbe a bőrt, majd 45-90 -os szögben, hirtelen lendülettel szúrja a tűt a bőre alá. Fecskendezze az oldatot a bőr alá, ahogy azt mutatták. Ne adja az injekciót közvetlenül vénába. Fecskendezze az oldatot a dugattyú óvatos nyomásával az Ön számára megfelelő ütemben, a teljes mennyiség beadásáig. Húzza ki a tűt egy gyors mozdulattal és törölje le a bőrt körkörös mozdulatokkal egy alkoholos törlővel. Minden használt eszköztől szabaduljon meg: Miután beadta az injekciót, azonnal helyezze a tűket és az üres ampullákat a kemény anyagból készült dobozba.a megmaradt oldatot is meg kell semmisíteni. Ha az előírtnál több GONAL-f injekciót alkalmazott A GONAL-f túladagolásának hatásai nem ismertek. Valószínűleg petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakul ki (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ez azonban csak hcg adása után következik be (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Ha elfelejtette beadni a GONAL-f injekciót: A soron következő előírt adagolási időpontban ne alkalmazzon dupla adagot az elfelejtett adagok pótlására, hanem forduljon orvosához. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, a GONAL-f-nek is lehetnek mellékhatásai. A leggyakrabban jelentett mellékhatások petefészekciszták, fejfájás, az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (fájdalom, vörösség, bőr alatti bevérzés, duzzanat és/vagy irritáció). A GONAL-f kezelés befejezését és a humán koriongonadotrop hormon beadását követően ún. petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakulhat ki (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Erre a tünetcsoportra nagyméretű petefészek-ciszták kialakulása a jellemző. A petefészek-hiperstimuláció első jele az alhasi fájdalom, olykor hányingerrel-hányással és testsúlygyarapodással társulva. A felsorolt tünetek észlelésekor sürgősen alapos orvosi vizsgálat szükséges. Ritkán, ha a petefészek hiperstimulációja súlyossá válik, a petefészek kifejezetten megnagyobbodhat; a has-, valamint a mellüregben folyadékgyülem alakulhat ki és súlyosabb tromboemboliás szövődmények is felléphetnek. Ez utóbbiak ritkán a petefészek hiperstimulációs tünetcsoporttól függetlenül is jelentkezhetnek. Ezt szem előtt tartva, az ilyen események megelőzősére a petefészek túlzott mértékű reagálásánál az orvosa abbahagyhatja a GONAL-f kezelést, és a hcg beadását is mellőzi. 191

Hasonló gyógyszerek alkalmazása során ritkán előfordult rendellenes vérrögképződés (trombózis); ennek veszélye a GONAL-f/hCG, ill. GONAL-f/alfa-lutropin/hCG kezelés során sem zárható ki. A GONAL-f szórványos esetekben nem súlyos allergiás reakciót váltott ki. Méhenkívüli terhesség (az embrió a méhen kívül ágyazódik be) is kialakulhat; különösen akkor, ha a beteg kórelőzményében méhkürt-betegség szerepel. Férfiakon a hcg kezelés csekély mértékű emlőnagyobbodást, aknét vagy testsúly-gyarapodást okozhat. Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát vagy a gyógyszerészt. 5. A GONAL-F TÁROLÁSA A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. A gyógyszert csak a csomagoláson (az ampullán és a kartondobozon) feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. Az elkészített oldatot haladéktalanul be kell adni. Minőségromlás látható jeleinek észlelésekor ne használja fel a GONAL-f oldatot. Ne adja be az elkészített oldatot, ha az elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmaz. 192

6. TOVÁBBI TÁJÉKOZTATÁS A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heizel- b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Česká republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vídeň Rakousko Tel: + 43 1 6047690 Danmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th. DK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50 Deutschland Serono GmbH Freisinger Straße 5 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49-89-321 56 0 Eesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690 Ελλάδα Serono Hellas A.E. Κηφισίας 41-45, Κτήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00 España Serono España S.A. María de Molina, 40 E-28006 Madrid Tel: +34-91-745 44 00 Luxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Magyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel.: + 43 1 6047690 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 Nederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700 Norge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90 Österreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690 Polska Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wiedeń Austria Tel.: + 43 1 6047690 193

France Serono France S.A. 738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Tél: +33-1-47 61 13 13 Ireland Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200 Ísland Gróco ehf. Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: +354-568-8533 Italia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Κύπρος Akis Panayiotou & Son LTD Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038 Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vīne Austrija Tel: + 43 1 6047690 Portugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n 16B, Piso 16 Escritório 1 Amoreiras, Torre 3 P-1070-274 Lisboa Tel: +351-21-388 49 50 Slovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690 Slovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viedeň Rakúsko Tel: + 43 1 6047690 Suomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20 Sverige Serono Nordic AB Box 1803 S-171 21 Solna Tel: +46-8-562 445 00 United Kingdom Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200 Lietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viena Austrija Tel.: + 43 1 6047690 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: 194

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy a gyógyszerészhez. - Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a GONAL-f és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a GONAL-f alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a GONAL-f -et 4. Lehetséges mellékhatások 5. A készítmény tárolása További információk GONAL-f 75 NE (5,5 mikrogramm) por és oldószer oldatos injekcióhoz Alfa-follitropin - A készítmény hatóanyaga 75 NE (5,5 mikrogramm) alfa-follitropin. Az alfa-follitropint géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. - Egyéb összetevők szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, metionin, poliszorbát 20, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószer injekcióhoz való víz. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Gyártja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Zona Industriale di Modugno Bari, Olaszország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A GONAL-F ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A GONAL-f por és oldószer oldatos injekcióhoz formában kerül forgalomba. A por fehér színű, liofilezett labdacs. Az oldószer átlátszó, színtelen folyadék. Az egységcsomagban 1, 5, 10 port tartalmazó üveg és a megfelelő számú oldószerrel előre töltött fecskendő található. Egy port tartalmazó üveg 75 NE alfa-follitropint, az oldószerrel előre töltött fecskendő 1 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz. Az alfa-follitropin humán rekombináns FSH (follikulus stimuláló hormon); a gonadotropinok csoportjába tartozó vegyület. 195

Terápiás javallatok Ezt a gyógyszert kizárólag gondos orvosi felügyelettel szabad alkalmazni. Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció (peteérés), és akik klomifén-citrát kezelésre nem reagálnak, a GONAL-f adásával ovuláció idézhető elő. GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző (és ezáltal számos petesejt) érése támogatható asszisztált reprodukciós eljárások mint pl. in vitro fertilizáció, gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során. Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció, mert az agyalapi mirigy nagyon kis mennyiségben termel termékenységi hormonokat (LH és FSH), a GONAL-f-et a rekombináns humán luteinizáló hormonnal (LH) kombinációban alkalmazzák ovuláció előidézésére. A GONAL-f-et egy másik hormonnal, a humán koriongonadotropinnal (hcg) egyidejűleg adva, hormonhiány miatt meddő férfiaknál serkenthető a hímivarsejtek képződése. 2. TUDNIVALÓK A GONAL-F INJEKCIÓ ALKALMAZÁSA ELŐTT A kezelés elkezdése előtt az Ön és partnere fogamzó-/termékenyítő képességének kivizsgálása szükséges. Ne alkalmazza a GONAL-f-et az alábbi esetekben: follikulus stimuláló hormon vagy a GONAL-f bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenység esetén; ha Önnek hipotalamusz vagy agyalapi mirigy daganata van. Nők esetében: a petefészek nem policisztás petefészek betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cisztája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés; petefészek-, méh- vagy emlőrák. Nem alkalmazható továbbá a normál terhesség létrejöttét kizáró állapotokban, mint korai menopauzában, a nemi szervek fejlődési rendellenessége vagy a méh bizonyos daganatai esetén. Férfiak esetében: A GONAL-f nem adható a here visszafordíthatatlan károsodása esetén. Ezen kívül a készítmény gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait sem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban. A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Ha Ön porfiriában (öröklődő betegség, mely szülőkről gyermekekre szállhat) szenved, vagy a családjában előfordult ez a betegség, kérjük tájékoztassa erről kezelőorvosát. Ez azért fontos, mert bizonyos gyógyszerek kiválthatják a porfíriás rohamot. Ha azt veszi észre, hogy bőre sérülékennyé, könnyen hólyagosodóvá válik (különösen a napfénynek jobban kitett területeken) és/vagy gyomor illetve végtag fájdalmat érez, azonnal értesítse orvosát, aki esetleg a kezelés megszakítását rendelheti el. Ez a gyógyszer nőkön alkalmazva fokozza a petefészek (ovárium) hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulásának kockázatát (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Mindazonáltal, élettani ovuláció híján és a javasolt dózisok alkalmazása, ill. a javasolt adagolási rend betartása esetén nem gyakran lép fel OHSS. Bármelyik javallat alapján alkalmazzák, a GONAL-f kezelés önmagá- 196

ban csak ritkán idéz elő OHSS-t, ez a veszély csak a tüszőérés végső fázisát serkentő gyógyszer (humán koriongonadotrop hormon [hcg]) adása után fenyeget. Ezt szem előtt tartva kialakulófélben lévő OHSS észlelésekor célszerű mellőzni a hcg adását, és legalább 4 napon keresztül a nemi élettől is ajánlatos tartózkodni, vagy mechanikus fogamzásgátló eljárást (pl. óvszer, pesszárium) alkalmazni. Asszisztált reprodukciós kezelés esetén a többes terhesség esélye a beültetett petesejtek/embriók számával arányos. Ovuláció-indukciós kezelés után gyakoribb a többes terhesség és ikerszülés, mint természetes fogamzás után. Mindazonáltal, a javasolt dózisokat a javasolt adagolási rend szerint alkalmazva ez az esély csökkenthető. Bár meddőség miatt kezelt nőknél a vetélés gyakoribb, mint az általános népességben, azonban ez a gyakoriság a meddőségi problémákkal küszködő nők csoportjában észlelthez hasonló. Szórványosan beszámoltak a GONAL-f adása után kialakult, nem súlyos allergiás reakciókról. Figyelmeztesse orvosát, ha Ön hasonló gyógyszerek adása után korábban már tapasztalt ilyen típusú reakciót. Férfiakban a normálisnál magasabb follikulus stimuláló hormon (FSH) vérszint a hereműködés károsodását tükrözi. Ebben az állapotban általában hatástalan a GONAL-f. Előfordulhat, hogy orvosa a kezelés hatékonyságának ellenőrzése érdekében 4-6 hónapos kezelés után ondóvizsgálatot végeztet. Terhesség és szoptatás A terhesség és a szoptatás időszakában nem javallt a GONAL-f alkalmazása. A GONAL-f egyes összetevőire vonatkozó fontos információ: A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nem régiben szedett gyógyszereiről beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. A GONAL-f injekciós oldatot nem szabad más gyógyszerekkel elegyíteni, kivételt képez ez alól az alfa-lutropin. A vizsgálatok szerint ez a két gyógyszer összekeverhető egymással, és egyazon fecskendőből beadható anélkül, hogy bármely gyógyszert ez károsan befolyásolná. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A GONAL-F INJEKCIÓT Mindig pontosan úgy alkalmazza a GONAL-f injekciót, ahogyan azt orvosa előírta Önnek. Ha bármilyen kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ha úgy érzi, hogy a GONAL-f hatása túl erős vagy túl gyenge, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Hogyan és milyen gyakran kell adagolni a GONAL-f injekciót? Az ovuláció hiánya és rendszertelen havi vérzés vagy a menstruáció teljes kimaradása nőbetegek esetében. A GONAL-f injekciót általában naponta kell adni. Ha jelentkeznek havi vérzések, akkor a menstruációs ciklus első 7 napján kell elkezdeni a kezelést. Az egyik elterjedt adagolási séma szerint naponta 75-150 NE FSH dózissal kezdik a kezelést. Ezt az adagot 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik ha szükséges, a megfelelő, de semmiképpen sem túlzott mértékű terápiás hatás jelentkezéséig. Az FSH maximális napi adagja álta- 197

lában nem haladja meg a 225 NE-t. Ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, az éppen zajló ciklus idejére fel kell függeszteni a kezelést és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újrakezdeni a kezelést. Az optimális terápiás hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után egy másik hormont, hcg-t is adnak, egyszeri alkalommal. A a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. A petefészek-működés serkentése mesterséges megtermékenyítés vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében. A szuperovuláció kiváltásának általánosan alkalmazott adagja a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f. A kezelést a tüszőérés megfelelő stádiumának eléréséig folytatják (melyről laboratóriumi és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni), az adagot a terápiás hatás függvényében határozzák meg, ami rendszerint nem több, mint 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5.-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-F injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE humán koriongonadotrop hormont (hcg) adnak egyszeri alkalommal, a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Más esetben gonadotrop hormonok képződését serkentő hormon (GnRH) agonista gyógyszer adásával csökkentik a hormonérzékenységet. Ebben az esetben a GnRH-agonista kezelés után kb. 2 héttel kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelés befejezését követő első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak. A gyógyszeradagot a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják. Az ovuláció és a havi vérzések teljes kimaradása és dignosztizált FSH és LH hiány nőbetegek esetében. Az Ön egyedi szükségleteinek leginkább megfelelő adagot és az injekciók beadásának gyakoriságát kezelőorvosa határozza meg. A GONAL-f injekciót általában naponta és legfeljebb 3 héten keresztül adják alfa-lutropin injekcióval együtt. A kezdő adag rendszerint 75-150 NE GONAL-f, 75 NE alfa-lutropinnal együtt. A terápiás hatás függvényében orvosa 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE fokozatonként növelheti a GONAL-f adagját. Ha 3 hetes kezelés után az orvos nem tapasztal terápiás hatást, akkor a ciklus hátralévő szakaszára felfüggeszti a kezelést. A következő ciklusban kezelőorvosa a korábbi, sikertelen ciklusban alkalmazottnál nagyobb GONAL-f kezdődózist írhat elő. A kívánt hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után hcg-t kell kapnia egyszeri alkalommal. A a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Vagylagosan mesterséges megtermékenyítés (intrauterin inszemináció IUI) is végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. 198

Hormonhiányos terméketlen férfiak esetében. A GONAL-f injekciót általában heti 3 150 NE dózisban, más gyógyszerrel (hcg) adják együtt legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, legalább 18 hónapig folytatható a kezelés. Hogyan kell beadni a GONAL-f injekciót? A GONAL-f injekciót közvetlenül a bőr alá kell befecskendezni. Az elkészített oldat csak egyszeri alkalommal használható. Ha Ön saját maga adja be magának a GONAL-f injekciót, kérjük, olvassa végig figyelmesen a következő útmutatást: Mossa meg a kezét. Rendkívül fontos, hogy keze és az injekció beadásakor használt tárgyak a lehető legtisztábbak legyenek. Gyűjtse össze és helyezze tiszta felületre a szükséges eszközöket: egy GONAL-f port tartalmazó üveg egy oldószerrel előre töltött fecskendő két alkoholos törlőkendő egy injekciós tű az oldatkészítéshez, egy másik vékony tű a subcután injekció beadásához hulladékgyűjtő tartály éles-hegyes eszközök számára Készítse el az injekciós oldatot: Távolítsa el a védőkupakot a GONAL-f port tartalmazó üvegről és az oldószerrel előre töltött fecskendőről. Illessze az oldat elkészítéséhez elővett injekciós tűt a fecskendőre. Szúrja át a tűt a port tartalmazó üveg gumidugóján, és lassan fecskendezze bele az oldószer teljes mennyiségét. Az port tartalmazó üveget kíméletesen, körkörösen mozgatva segítse az oldódást. Ne rázza! A por teljes feloldódása után (ami általában azonnal bekövetkezik), ellenőrizze, hogy víztiszta-e az oldat, ill. nem tartalmaz-e lebegő részecskéket. Fordítsa meg fejjel lefelé a port tartalmazó üveget és a fecskendőt, majd lassan szívja vissza az oldatot a fecskendőbe. (Ha több GONAL-f ampulla tartalmát kell beadnia, lassan fecskendezze az elkészített oldatot a következő port tartalmazó üvegbe, amíg fel nem oldotta a szükséges mennyiséget. Ha a GONAL-f injekción kívül alfa-lutropin injekció is szükséges, a két oldat összekeverve, egy fecskendőből is beadható. Oldja fel az alfa-lutropin port, majd szívja fel az oldatát a fecskendőbe, ezután fecskendezze az oldatot a GONAL-f port tartalmazó üvegbe. A por teljes feloldódása után szívja vissza az oldatot a fecskendőbe. Az előbbiekhez hasonlóan ellenőrízze, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és ne adja be, ha az oldat nem tiszta. Egy milliliter oldószerben legfeljebb 3 porampulla tartalma oldható fel.) Cserélje az oldat készítéséhez használt injekciós tűt a vékonyabbra, majd légtelenítse a fecskendőt. Ha levegőbuborékokat lát a fecskendőben, tartsa azt függőlegesen, tűvel felfelé és óvatosan kocogtassa az oldalát, amíg a levegő öszszegyűlik a fecskendő felső végében. A dugattyút benyomva fecskendezze ki a levegőt. 199

Nyomban adja be az injekciót: A kezelőorvos vagy az ápolónő bizonyára megmutatták Önnek, hogy melyik testtájra (pl. a hasfal vagy a comb elülső felszíne) kell beadnia az injekciót. Törölje le a kiválasztott területet alkoholos törlőkendővel. Határozott mozdulattal csippentse redőbe a bőrt, majd 45-90 -os szögben, hirtelen lendülettel szúrja a tűt a bőre alá. Fecskendezze az oldatot a bőr alá, ahogy azt mutatták. Ne adja az injekciót közvetlenül vénába. Fecskendezze az oldatot a dugattyú óvatos nyomásával az Ön számára megfelelő ütemben, a teljes mennyiség beadásáig. Húzza ki a tűt egy gyors mozdulattal és törölje le a bőrt körkörös mozdulatokkal egy alkoholos törlőkendővel. Minden használt eszköztől szabaduljon meg: Miután beadta az injekciót, azonnal helyezze a tűket és az üres ampullákat a kemény anyagból készült dobozba. A megmaradt oldatot is meg kell semmisíteni. Ha az előírtnál több GONAL-f injekciót alkalmazott A GONAL-f túladagolásának hatásai nem ismertek. Valószínűleg petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakul ki (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ez azonban csak hcg adása után következik be (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Ha elfelejtette beadni a GONAL-f injekciót: A soron következő előírt adagolási időpontban ne alkalmazzon dupla adagot az elfelejtett adagok pótlására, hanem forduljon orvosához. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, a GONAL-f-nek is lehetnek mellékhatásai. A leggyakrabban jelentett mellékhatások petefészekciszták, fejfájás, az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (fájdalom, vörösség, bőr alatti bevérzés, duzzanat és/vagy irritáció). A GONAL-f kezelés befejezését és a humán koriongonadotrop hormon beadását követően ún. petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakulhat ki (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Erre a tünetcsoportra nagyméretű petefészek-ciszták kialakulása a jellemző. A petefészek-hiperstimuláció első jele az alhasi fájdalom, olykor hányingerrel-hányással és testsúlygyarapodással társulva. A felsorolt tünetek észlelésekor sürgősen alapos orvosi vizsgálat szükséges. Ritkán, ha a petefészek hiperstimulációja súlyossá válik, a petefészek kifejezetten megnagyobbodhat; a has-, valamint a mellüregben folyadékgyülem alakulhat ki és súlyosabb thromboemboliás szövődmények is felléphetnek. Ez utóbbiak ritkán a petefészek hiperstimulációs tünetcsoporttól függetlenül is jelentkezhetnek. Ezt szem előtt tartva, az ilyen események megelőzősére a petefészek túlzott mértékű reagálásánál az orvosa abbahagyhatja a GONAL-f kezelést, és a hcg beadását is mellőzi. Hasonló gyógyszerek alkalmazása során ritkán előfordult rendellenes vérrögképződés (thrombózis); ennek veszélye a GONAL-f/hCG, ill. GONAL-f/alfa-lutropin/hCG kezelés során sem zárható ki. A GONAL-f szórványos esetekben nem súlyos allergiás reakciót váltott ki. Méhenkívüli terhesség (az embrió a méhen kívül ágyazódik be) is kialakulhat; különösen akkor, ha a beteg kórelőzményében méhkürt-betegség szerepel. 200

Férfiakon a hcg kezelés csekély mértékű emlőnagyobbodást, aknét, vagy testsúly-gyarapodást okozhat. Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát vagy a gyógyszerészt. 5. A GONAL-F TÁROLÁSA A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. A gyógyszert csak a csomagoláson (az ampullán és a kartondobozon) feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. Az elkészített oldatot haladéktalanul be kell adni. Minőségromlás látható jeleinek észlelésekor ne használja fel a GONAL-f oldatot. Ne adja be az elkészített oldatot, ha az elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmaz. 201

6. TOVÁBBI TÁJÉKOZTATÁS A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heizel- b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Česká republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vídeň Rakousko Tel: + 43 1 6047690 Danmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th. DK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50 Deutschland Serono GmbH Freisinger Straße 5 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49-89-321 56 0 Eesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690 Ελλάδα Serono Hellas A.E. Κηφισίας 41-45, Κτήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00 España Serono España S.A. María de Molina, 40 E-28006 Madrid Tel: +34-91-745 44 00 Luxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél./Tel.: +32 2 481 75 80 Magyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel.: + 43 1 6047690 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 Nederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700 Norge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90 Österreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690 Polska Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wiedeń Austria Tel.: + 43 1 6047690 202

France Serono France S.A. 738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Tél: +33-1-47 61 13 13 Ireland Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200 Ísland Gróco ehf. Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: +354-568-8533 Italia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Κύπρος Akis Panayiotou & Son LTD Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038 Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vīne Austrija Tel: + 43 1 6047690 Portugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n 16B, Piso 16 Escritório 1 Amoreiras, Torre 3 P-1070-274 Lisboa Tel: +351-21-388 49 50 Slovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690 Slovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viedeň Rakúsko Tel: + 43 1 6047690 Suomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20 Sverige Serono Nordic AB Box 1803 S-171 21 Solna Tel: +46-8-562 445 00 United Kingdom Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200 Lietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viena Austrija Tel.: + 43 1 6047690 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: 203

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy a gyógyszerészhez. - Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a GONAL-f és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a GONAL-f alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a GONAL-f -et 4. Lehetséges mellékhatások 5. A készítmény tárolása 6. További információk GONAL-f 150 NE (11 mikrogramm) por és oldószer oldatos injekcióhoz Alfa-follitropin - A készítmény hatóanyaga 150 NE (11 mikrogramm) alfa-follitropin (NE = nemzetközi egység). Az alfa-follitropint géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. - Egyéb összetevők szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát dihidrát, metionin, poliszorbát 20, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószer injekcióhoz való víz. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Gyártja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Zona Industriale di Modugno Bari, Olaszország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A GONAL-F ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A GONAL-f por és oldószer oldatos injekcióhoz formában kerül forgalomba. A por fehér színű, liofilezett labdacs. Az oldószer átlátszó, színtelen folyadék. Az egységcsomagban 1 port tartalmazó üveg és 1 oldószerrel előre töltött fecskendő található. Egy port tartalmazó üveg 150 NE alfa-follitropint, az oldószerrel előre töltött fecskendő 1 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz. Az alfa-follitropin humán rekombináns FSH (follikulus stimuláló hormon); a gonadotropinok csoportjába tartozó vegyület. Terápiás javallatok Ezt a gyógyszert kizárólag gondos orvosi felügyelettel szabad alkalmazni. 204

Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció (peteérés), és akik klomifén-citrát kezelésre nem reagálnak, a GONAL-f adásával ovuláció idézhető elő. GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző (és ezáltal számos petesejt) érése támogatható asszisztált reprodukciós eljárások mint pl. in vitro fertilizáció, gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése után. Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció, mert az agyalapi mirigy nagyon kis mennyiségben termel termékenységi hormonokat (LH és FSH), a GONAL-f-et a rekombináns humán luteinizáló hormonnal (LH) kombinációban alkalmazzák ovuláció előidézésére. A GONAL-f-et egy másik hormonnal, a humán koriongonadotropinnal (hcg) egyidejűleg adva, hormonhiány miatt meddő férfiaknál serkenthető a hímivarsejtek képződése. 2. TUDNIVALÓK A GONAL-F INJEKCIÓ ALKALMAZÁSA ELŐTT A kezelés elkezdése előtt az Ön és partnere fogamzó-/termékenyítő képességének kivizsgálása szükséges. Ne alkalmazza a GONAL-f-et az alábbi esetekben: follikulus stimuláló hormon vagy a GONAL-f bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenység esetén; ha Önnek hipotalamusz vagy agyalapi mirigy daganata van Nők esetében: a petefészek nem policisztás petefészek betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cisztája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés; petefészek-, méh- vagy emlőrák. Nem alkalmazható továbbá a normál terhesség létrejöttét kizáró állapotokban, mint korai menopauzában, a nemi szervek fejlődési rendellenessége vagy a méh bizonyos daganatai esetén. Férfiak esetében: A GONAL-f nem adható a here visszafordíthatatlan károsodása esetén. Ezen kívül a készítmény gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait sem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban. A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Ha Ön porfiriában (öröklődő betegség, mely szülőkről gyermekekre szállhat) szenved, vagy a családjában előfordult ez a betegség, kérjük tájékoztassa erről kezelőorvosát. Ez azért fontos, mert bizonyos gyógyszerek kiválthatják a porfíriás rohamot. Ha azt veszi észre, hogy bőre sérülékennyé, könnyen hólyagosodóvá válik (különösen a napfénynek jobban kitett területeken) és/vagy gyomor illetve végtag fájdalmat érez, azonnal értesítse orvosát, aki esetleg a kezelés megszakítását rendelheti el. Ez a gyógyszer nőkön alkalmazva fokozza a petefészek (ovárium) hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulásának kockázatát (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Mindazonáltal, élettani ovuláció híján és a javasolt dózisok alkalmazása, ill. a javasolt adagolási rend betartása esetén nem gyakran lép fel OHSS. Bármelyik javallat alapján alkalmazzák, a GONAL-f kezelés önmagában csak ritkán idéz elő OHSS-t, ez a veszély csak a tüszőérés végső fázisát serkentő gyógyszer (humán koriongonadotrop hormon [hcg]) adása után fenyeget. Ezt szem előtt tartva kialakulófélben 205

lévő OHSS észlelésekor célszerű mellőzni a hcg adását, és legalább 4 napon keresztül a nemi élettől is ajánlatos tartózkodni, vagy mechanikus fogamzásgátló eljárást (pl. óvszer, pesszárium) alkalmazni. Asszisztált reprodukciós kezelés esetén a többes terhesség esélye a beültetett petesejtek/embriók számával arányos. Ovuláció-indukciós kezelés után gyakoribb a többes terhesség és ikerszülés, mint természetes fogamzás után. Mindazonáltal, a javasolt dózisokat a javasolt adagolási rend szerint alkalmazva ez az esély csökkenthető. Bár meddőség miatt kezelt nőknél a vetélés gyakoribb, mint az általános népességben, azonban ez a gyakoriság a meddőségi problémákkal küszködő nők csoportjában észlelthez hasonló. Szórványosan beszámoltak a GONAL-f adása után kialakult, nem súlyos allergiás reakciókról. Figyelmeztesse orvosát, ha Ön hasonló gyógyszerek adása után korábban már tapasztalt ilyen típusú reakciót. Férfiakban a normálisnál magasabb follikulus stimuláló hormon (FSH) vérszint a hereműködés károsodását tükrözi. Ebben az állapotban általában hatástalan a GONAL-f. Előfordulhat, hogy orvosa a kezelés hatékonyságának ellenőrzése érdekében 4-6 hónapos kezelés után ondóvizsgálatot végeztet. Terhesség és szoptatás A terhesség és a szoptatás időszakában nem javallt a GONAL-f alkalmazása. A GONAL-f egyes összetevőire vonatkozó fontos információ: A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nem régiben szedett gyógyszereiről beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. A GONAL-f injekciós oldatot nem szabad más gyógyszerekkel elegyíteni, kivételt képez ez alól az alfa-lutropin. A vizsgálatok szerint ez a két gyógyszer összekeverhető egymással és egyazon fecskendőből beadható anélkül, hogy bármely gyógyszert ez károsan befolyásolná. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A GONAL-F INJEKCIÓT Mindig pontosan úgy alkalmazza a GONAL-f injekciót, ahogyan azt orvosa előírta Önnek. Ha bármilyen kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ha úgy érzi, hogy a GONAL-f hatása túl erős vagy túl gyenge, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Hogyan és milyen gyakran kell adagolni a GONAL-f injekciót? Az ovuláció hiánya és rendszertelen havi vérzés vagy a menstruáció teljes kimaradása nőbetegek esetében. A GONAL-f injekciót általában naponta kell adni. Ha jelentkeznek havi vérzések, akkor a menstruációs ciklus első 7 napján kell elkezdeni a kezelést. Az egyik elterjedt adagolási séma szerint naponta 75-150 NE FSH dózissal kezdik a kezelést. Ezt az adagot 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik ha szükséges, a megfelelő, de semmiképpen sem túlzott mértékű terápiás hatás jelentkezéséig. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t. Ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, az éppen zajló 206

ciklus idejére fel kell függeszteni a kezelést és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újrakezdeni a kezelést. Az optimális terápiás hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után egy másik hormont, hcg-t is adnak egyszeri alkalommal. A a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. A petefészek-működés serkentése mesterséges megtermékenyítés vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében. A szuperovuláció kiváltásának általánosan alkalmazott adagja a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f. A kezelést a tüszőérés megfelelő stádiumának eléréséig folytatják (melyről laboratóriumi és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni), az adagot a terápiás hatás függvényében határozzák meg, ami rendszerint nem több, mint 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5.-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-F injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE humán choriongonadotrop hormont (hcg) adnak egyszeri alkalommal, a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Más esetben gonadotrop hormonok képződését serkentő hormon (GnRH) agonista gyógyszer adásával csökkentik a hormonérzékenységet. Ebben az esetben a GnRH-agonista kezelés után kb. 2 héttel kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelés befejezését követő első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak. A gyógyszeradagot a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják. Az ovuláció és a havi vérzések teljes kimaradása és diagnosztizált FSH és LH hiány nőbetegek esetében Az Ön egyedi szükségleteinek leginkább megfelelő adagját és az injekciók beadásának gyakoriságát kezelőorvosa határozza meg. A GONAL-f injekciót általában naponta és legfeljebb 3 héten keresztül adják alfa-lutropin injekcióval együtt. A kezdő adag rendszerint 75-150 NE GONAL-f, 75 NE alfa-lutropinnal együtt. A terápiás hatás függvényében orvosa 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE fokozatonként növelheti a GONAL-f adagját. Ha 3 hetes kezelés után az orvos nem tapasztal terápiás hatást, akkor a ciklus hátralévő szakaszára felfüggeszti a kezelést. A következő ciklusban kezelőorvosa a korábbi, sikertelen ciklusban alkalmazottnál nagyobb kezdődózist írhat elő.a kívánt hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után hcg-t kell kapnia egyszeri alkalommal. A a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Vagylagosan mesterséges megtermékenyítés (intrauterin inszemináció IUI) is végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. Hormonhiányos terméketlen férfiak esetében A GONAL-f injekciót általában heti 3 150 NE dózisban, más gyógyszerrel (hcg) adják együtt legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, legalább 18 hónapig folytatható a kezelés. 207

Hogyan kell beadni a GONAL-f injekciót? A GONAL-f injekciót közvetlenül a bőr alá kell befecskendezni. Az elkészített oldat csak egyszeri alkalommal használható. Ha Ön saját maga adja be magának a GONAL-f injekciót, kérjük, olvassa végig figyelmesen a következő útmutatást: Mossa meg a kezét. Rendkívül fontos, hogy keze és az injekció beadásakor használt tárgyak a lehető legtisztábbak legyenek. Gyűjtse össze és helyezze tiszta felületre a szükséges eszközöket: - egy GONAL-f port tartalmazó üveg - egy oldószerrel előre töltött fecskendő - két alkoholos törlőkendő - hulladékgyűjtő tartály éles-hegyes eszközök számára - egy injekciós tű az oldatkészítéshez, egy másik vékony tű a subcután injekció beadásához Készítse el az injekciós oldatot: Távolítsa el a védőkupakot a GONAL-f port tartalmazó üvegről és az oldószerrel előre töltött fecskendőről. Illessze az oldat elkészítéséhez elővett injekciós tűt a fecskendőre. Szúrja át a tűt a port tartalmazó üveg gumidugóján, és lassan fecskendezze bele az oldószer teljes mennyiségét. Az port tartalmazó üveget kíméletesen, körkörösen mozgatva segítse az oldódást. Ne rázza! A por teljes feloldódása után (ami általában azonnal bekövetkezik), ellenőrizze, hogy víztiszta-e az oldat, ill. nem tartalmaz-e lebegő részecskéket. Fordítsa meg fejjel lefelé a port tartalmazó üveget és a fecskendőt, majd lassan szívja vissza az oldatot a fecskendőbe. (Ha több GONAL-f ampulla tartalmát kell beadnia, lassan fecskendezze az elkészített oldatot a következő port tartalmazó üvegbe, amíg fel nem oldotta a szükséges mennyiséget. Ha a GONAL-f injekción kívül alfa-lutropin injekció is szükséges, a két oldat összekeverve, egy fecskendőből is beadható. Oldja fel az alfa-lutropin port, majd szívja fel az oldatát a fecskendőbe, ezután fecskendezze az oldatot a GONAL-f port tartalmazó üvegbe. A por teljes feloldódása után szívja vissza az oldatot a fecskendőbe. Az előbbiekhez hasonlóan ellenőrízze, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és ne adja be, ha az oldat nem tiszta. Egy milliliter oldószerben legfeljebb 3 porampulla tartalma oldható fel.) Cserélje az oldat készítéséhez használt injekciós tűt a vékonyabbra, majd légtelenítse a fecskendőt. Ha levegőbuborékokat lát a fecskendőben, tartsa azt függőlegesen, tűvel felfelé és óvatosan kocogtassa az oldalát, amíg a levegő összegyűlik a fecskendő felső végében. A dugattyút benyomva fecskendezze ki a levegőt. 208

Nyomban adja be az injekciót: A kezelőorvos vagy az ápolónő bizonyára megmutatták Önnek, hogy melyik testtájra (pl. a hasfal vagy a comb elülső felszíne) kell beadnia az injekciót. Törölje le a kiválasztott területet alkoholos törlőkendővel. Határozott mozdulattal csippentse redőbe a bőrt, majd 45-90 -os szögben, hirtelen lendülettel szúrja a tűt a bőre alá. Fecskendezze az oldatot a bőr alá, ahogy azt mutatták. Ne adja az injekciót közvetlenül vénába. Fecskendezze az oldatot a dugattyú óvatos nyomásával az Ön számára megfelelő ütemben, a teljes mennyiség beadásáig. Húzza ki a tűt egy gyors mozdulattal és törölje le a bőrt körkörös mozdulatokkal egy alkoholos törlőkendővel. Minden használt eszköztől szabaduljon meg: Miután beadta az injekciót, azonnal helyezze a tűket és az üres ampullákat a kemény műanyagból készült dobozba.a megmaradt oldatot is meg kell semmisíteni. Ha az előírtnál több GONAL-f injekciót alkalmazott A GONAL-f túladagolásának hatásai nem ismertek. Valószínűleg petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakul ki (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ez azonban csak hcg adása után következik be (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Ha elfelejtette beadni a GONAL-f injekciót: A soron következő előírt adagolási időpontban ne alkalmazzon dupla adagot, az elfelejtett adagok pótlására, hanem forduljon orvosához. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, a GONAL-f-nek is lehetnek mellékhatásai. A leggyakrabban jelentett mellékhatások petefészekciszták, fejfájás, az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (fájdalom, vörösség, bőr alatti bevérzés, duzzanat és/vagy irritáció). A GONAL-f kezelés befejezését és a humán koriongonadotrop hormon beadását követően ún. petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakulhat ki (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Erre a tünetcsoportra nagyméretű petefészek-ciszták kialakulása a jellemző. A petefészek-hiperstimuláció első jele az alhasi fájdalom, olykor hányingerrel-hányással és testsúlygyarapodással társulva. A felsorolt tünetek észlelésekor sürgősen alapos orvosi vizsgálat szükséges. Ritkán, ha a petefészek hiperstimulációja súlyossá válik, a petefészek kifejezetten megnagyobbodhat; a has-, valamint a mellüregben folyadékgyülem alakulhat ki és súlyosabb tromboemboliás szövődmények is felléphetnek. Ez utóbbiak ritkán a petefészek hiperstimulációs tünetcsoporttól függetlenül is jelentkezhetnek. Ezt szem előtt tartva, az ilyen események megelőzősére a petefészek túlzott mértékű reagálásánál az orvosa abbahagyhatja a GONAL-f kezelést, és a hcg beadását is mellőzi. Hasonló gyógyszerek alkalmazása során ritkán előfordult rendellenes vérrögképződés (trombózis); ennek veszélye a GONAL-f/hCG, ill. GONAL-f/alfa-lutropin/hCG kezelés során sem zárható ki. A GONAL-f szórványos esetekben nem súlyos allergiás reakciót váltott ki. Méhenkívüli terhesség (az embrió a méhen kívül ágyazódik be) is kialakulhat; különösen akkor, ha a beteg kórelőzményében méhkürt-betegség szerepel. 209

Férfiakon a hcg kezelés csekély mértékű emlőnagyobbodást, aknét, vagy testsúly-gyarapodást okozhat. Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát vagy a gyógyszerészt. 5. A GONAL-F TÁROLÁSA A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. A gyógyszert csak a csomagoláson (az ampullán és a kartondobozon) feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. Az elkészített oldatot haladéktalanul be kell adni. Minőségromlás látható jeleinek észlelésekor ne használja fel a GONAL-f oldatot. Ne adja be az elkészített oldatot, ha az elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmaz. 210

6. TOVÁBBI TÁJÉKOZTATÁS A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heizel- b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Česká republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vídeň Rakousko Tel: + 43 1 6047690 Danmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th. DK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50 Deutschland Serono GmbH Freisinger Straße 5 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49-89-321 56 0 Eesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690 Ελλάδα Serono Hellas A.E. Κηφισίας 41-45, Κτήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00 España Serono España S.A. María de Molina, 40 E-28006 Madrid Tel: +34-91-745 44 00 Luxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Magyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel.: + 43 1 6047690 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 Nederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700 Norge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90 Österreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690 Polska Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wiedeń Austria Tel.: + 43 1 6047690 211

France Serono France S.A. 738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Tél: +33-1-47 61 13 13 Ireland Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200 Ísland Gróco ehf. Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: +354-568-8533 Italia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Κύπρος Akis Panayiotou & Son LTD Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038 Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vīne Austrija Tel: + 43 1 6047690 Portugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n 16B, Piso 16 Escritório 1 Amoreiras, Torre 3 P-1070-274 Lisboa Tel: +351-21-388 49 50 Slovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690 Slovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viedeň Rakúsko Tel: + 43 1 6047690 Suomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20 Sverige Serono Nordic AB Box 1803 S-171 21 Solna Tel: +46-8-562 445 00 United Kingdom Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200 Lietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viena Austrija Tel.: + 43 1 6047690 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: 212

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy a gyógyszerészhez. - Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a GONAL-f és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a GONAL-f alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a GONAL-f -et 4. Lehetséges mellékhatások 5. A készítmény tárolása 6. További információk GONAL-f 37,5 NE (2,8 mikrogramm) por és oldószer oldatos injekcióhoz Alfa-follitropin - A készítmény hatóanyaga 37,5 NE (2,8 mikrogramm) alfa-follitropin(ne = nemzetközi egység). Az alfa-follitropint géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. - Egyéb összetevők szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, metionin, poliszorbát 20, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószer injekcióhoz való víz. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Gyártja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Zona Industriale di Modugno Bari, Olaszország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A GONAL-F ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A GONAL-f por és oldószer oldatos injekcióhoz formában kerül forgalomba. A por fehér színű, liofilezett labdacs. Az oldószer átlátszó, színtelen folyadék. Az egységcsomagban 1 port tartalmazó üveg és 1 oldószerrel előre töltött fecskendő található. Nem minden kiszerelés kerül forgalomba. Egy port tartalmazó üveg 37,5 NE alfa-follitropint, az oldószerrel előre töltött fecskendő 1 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz. Az alfa-follitropin humán rekombináns FSH (follikulus stimuláló hormon); a gonadotropinok csoportjába tartozó vegyület. Terápiás javallatok Ezt a gyógyszert kizárólag gondos orvosi felügyelettel szabad alkalmazni. 213

Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció (peteérés), és akik klomifén-citrát kezelésre nem reagálnak, a GONAL-f adásával ovuláció idézhető elő. GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző (és ezáltal számos petesejt) érése támogatható asszisztált reprodukciós eljárások mint pl. in vitro fertilizáció, gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során. Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció, mert az agyalapi mirigy nagyon kis mennyiségben termel termékenységi hormonokat (LH és FSH), a GONAL-f-et a rekombináns humán luteinizáló hormonnal (LH) kombinációban alkalmazzák ovuláció előidézésére. A GONAL-f-et egy másik hormonnal, a humán koriongonadotropinnal (hcg) egyidejűleg adva, hormonhiány miatt meddő férfiaknál serkenthető a hímivarsejtek képződése. 2. TUDNIVALÓK A GONAL-F INJEKCIÓ ALKALMAZÁSA ELŐTT A kezelés elkezdése előtt az Ön és partnere fogamzó-/termékenyítő képességének alapos klinikai kivizsgálása szükséges. Ne alkalmazza a GONAL-f-et az alábbi esetekben: follikulus stimuláló hormon vagy a GONAL-f bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenység esetén; ha Önnek hipotalamusz vagy agyalapi mirigy daganata van. Nők esetében: a petefészek nem policisztás petefészek betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cisztája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés; petefészek-, méh- vagy emlőrák. Nem alkalmazható továbbá a normál terhesség létrejöttét kizáró állapotokban, mint korai menopauzában, a nemi szervek fejlődési rendellenessége vagy a méh bizonyos daganatai esetén. Férfiak esetében: A GONAL-f nem adható a here visszafordíthatatlan károsodása esetén. Ezen kívül a készítmény gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait sem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban. A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Ha Ön porfiriában (öröklődő betegség, mely szülőkről gyermekekre szállhat) szenved, vagy a családjában előfordult ez a betegség, kérjük tájékoztassa erről kezelőorvosát. Ez azért fontos, mert bizonyos gyógyszerek kiválthatják a porfíriás rohamot. Ha azt veszi észre, hogy bőre sérülékennyé, könnyen hólyagosodóvá válik (különösen a napfénynek jobban kitett területeken) és/vagy gyomor illetve végtag fájdalmat érez, azonnal értesítse orvosát, aki esetleg a kezelés megszakítását rendelheti el. Ez a gyógyszer nőkön alkalmazva fokozza a petefészek (ovárium) hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulásának kockázatát (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Mindazonáltal, élettani ovuláció híján és a javasolt dózisok alkalmazása, ill. a javasolt adagolási rend betartása esetén nem gyakran lép fel OHSS. Bármelyik javallat alapján alkalmazzák, a GONAL-f kezelés önmagában csak ritkán idéz elő OHSS-t, ez a veszély csak a tüszőérés végső fázisát serkentő gyógyszer (humán koriongonadotrop hormon [hcg]) adása után fenyeget. Ezt szem előtt tartva kialakulófélben lévő OHSS észlelésekor célszerű mellőzni a hcg adását, és legalább 4 napon keresztül a nemi élet- 214

től is ajánlatos tartózkodni, vagy mechanikus fogamzásgátló eljárást (pl. óvszer, pesszárium) alkalmazni. Asszisztált reprodukciós kezelés esetén a többes terhesség esélye a beültetett petesejtek/embriók számával arányos. Ovuláció-indukciós kezelés után gyakoribb a többes terhesség és ikerszülés, mint természetes fogamzás után. Mindazonáltal, a javasolt dózisokat a javasolt adagolási rend szerint alkalmazva ez az esély csökkenthető. Bár meddőség miatt kezelt nőknél a vetélés gyakoribb, mint az általános népességben, azonban ez a gyakoriság a meddőségi problémákkal küszködő nők csoportjában észlelthez hasonló. Szórványosan beszámoltak a GONAL-f adása után kialakult, nem súlyos allergiás reakciókról. Figyelmeztesse orvosát, ha Ön hasonló gyógyszerek adása után korábban már tapasztalt ilyen típusú reakciót. Férfiakban a normálisnál magasabb follikulus stimuláló hormon (FSH) vérszint a hereműködés károsodását tükrözi. Ebben az állapotban általában hatástalan a GONAL-f. Előfordulhat, hogy orvosa a kezelés hatékonyságának ellenőrzése érdekében 4-6 hónapos kezelés után ondóvizsgálatot végeztet. Terhesség és szoptatás A terhesség és a szoptatás időszakában nem javallt a GONAL-f alkalmazása. A GONAL-f egyes összetevőire vonatkozó fontos információ: A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nem régiben szedett gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. A GONAL-f injekciós oldatot nem szabad más gyógyszerekkel elegyíteni, kivételt képez ez alól az alfa-lutropin. A vizsgálatok szerint ez a két gyógyszer összekeverhető egymással, és egyazon fecskendőből beadható anélkül, hogy bármely gyógyszert ez károsan befolyásolná. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A GONAL-F INJEKCIÓT Mindig pontosan úgy alkalmazza a GONAL-f injekciót, ahogyan azt orvosa előírta Önnek. Ha bármilyen kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ha úgy érzi, hogy a GONAL-f hatása túl erős vagy túl gyenge, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Hogyan és milyen gyakran kell adagolni a GONAL-f injekciót? Az ovuláció hiánya és rendszertelen havi vérzés vagy a menstruáció teljes kimaradása nőbetegek esetében. A GONAL-f injekciót általában naponta kell adni. Ha jelentkeznek havi vérzések, akkor a menstruációs ciklus első 7 napján kell elkezdeni a kezelést. Az egyik elterjedt adagolási séma szerint naponta 75-150 NE FSH dózissal kezdik a kezelést. Ezt az adagot 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik ha szükséges, a megfelelő, de semmiképpen sem túlzott mértékű terápiás hatás jelentkezéséig. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t. Ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, az éppen zajló 215

ciklus idejére fel kell függeszteni a kezelést és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újrakezdeni a kezelést. Az optimális terápiás hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után egy másik hormont, hcg-t is adnak egyszeri alkalommal. A a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. A petefészek-működés serkentése mesterséges megtermékenyítés vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében. A szuperovuláció kiváltásának általánosan alkalmazott adagja a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f.. A kezelést a tüszőérés megfelelő stádiumának eléréséig folytatják (melyről laboratóriumi és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni), az adagot a terápiás hatás függvényében határozzák meg, ami rendszerint nem több, mint 450 NE naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5.-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-F injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE humán choriongonadotrop hormont (hcg) adnak egyszeri alkalommal, a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Más esetben gonadotróp hormonok képződését serkentő hormon (GnRH) agonista gyógyszer adásával csökkentik a hormonérzékenységet. Ebben az esetben a GnRH-agonista kezelés után kb. 2 héttel kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelés befejezését követő első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak. A gyógyszeradagot a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják. Az ovuláció és a havi vérzések teljes kimaradása és diagnosztizált FSH és LH hiány nőbetegek esetében Az Ön egyedi szükségleteinek leginkább megfelelő adagot és az injekciók beadásának gyakoriságát kezelőorvosa határozza meg. A GONAL-f injekciót általában naponta és legfeljebb 3 héten keresztül adják alfa-lutropin injekcióval együtt. A kezdő adag rendszerint 75-150 NE GONAL-f, 75 NE alfa-lutropinnal együtt. A terápiás hatás függvényében orvosa 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE fokozatonként növelheti a GONAL-f adagját. Ha 3 hetes kezelés után az orvos nem tapasztal terápiás hatást, akkor a ciklus hátralévő szakaszára felfüggeszti a kezelést. A következő ciklusban kezelőorvosa a korábbi, sikertelen ciklusban alkalmazottnál nagyobb GONAL-f kezdődózist írhat elő.a kívánt hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után hcg-t kell kapnia egyszeri alkalommal. A a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Vagylagosan mesterséges megtermékenyítés (intrauterin inszemináció IUI) is végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. Hormonhiányos terméketlen férfiak esetében A GONAL-f injekciót általában heti 3 150 NE dózisban, más gyógyszerrel (hcg) adják együtt legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, legalább 18 hónapig folytatható a kezelés. 216

Hogyan kell beadni a GONAL-f injekciót? A GONAL-f injekciót közvetlenül a bőr alá kell befecskendezni. Az elkészített oldat csak egyszeri alkalommal használható. Ha Ön saját maga adja be magának a GONAL-f injekciót, kérjük, olvassa végig figyelmesen a következő útmutatást: Mossa meg a kezét. Rendkívül fontos, hogy keze és az injekció beadásakor használt tárgyak a lehető legtisztábbak legyenek. Gyűjtse össze és helyezze tiszta felületre a szükséges eszközöket: - egy GONAL-f port tartalmazó üveg - egy oldószerrel előre töltött fecskendő - két alkoholos törlőkendő - egy injekciós tű az oldatkészítéshez, egy másik vékony tű a subcután injekció beadásához - hulladékgyűjtő tartály éles-hegyes eszközök számára Készítse el az injekciós oldatot: Távolítsa el a védőkupakot a GONAL-f port tartalmazó üvegről és az oldószerrel előre töltött fecskendőről. Illessze az oldat elkészítéséhez elővett injekciós tűt a fecskendőre. Szúrja át a tűt a port tartalmazó üveg gumidugóján, és lassan fecskendezze bele az oldószer teljes mennyiségét. Az port tartalmazó üveget kíméletesen, körkörösen mozgatva segítse az oldódást. Ne rázza! A por teljes feloldódása után (ami általában azonnal bekövetkezik), ellenőrizze, hogy víztiszta-e az oldat, ill. nem tartalmaz-e lebegő részecskéket. Fordítsa meg fejjel lefelé a port tartalmazó üveget és a fecskendőt, majd lassan szívja vissza az oldatot a fecskendőbe. (Ha több GONAL-f ampulla tartalmát kell beadnia, lassan fecskendezze az elkészített oldatot a következő port tartalmazó üvegbe, amíg fel nem oldotta a szükséges mennyiséget. Ha a GONAL-f injekción kívül alfa-lutropin injekció is szükséges, a két oldat összekeverve, egy fecskendőből is beadható. Oldja fel az alfa-lutropin port, majd szívja fel az oldatát a fecskendőbe, ezután fecskendezze az oldatot a GONAL-f port tartalmazó üvegbe. A por teljes feloldódása után szívja vissza az oldatot a fecskendőbe. Az előbbiekhez hasonlóan ellenőrízze, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és ne adja be, ha az oldat nem tiszta. Egy milliliter oldószerben legfeljebb 3 porampulla tartalma oldható fel.) Cserélje az oldat készítéséhez használt injekciós tűt a vékonyabbra, majd légtelenítse a fecskendőt. Ha levegőbuborékokat lát a fecskendőben, tartsa azt függőlegesen, tűvel felfelé és óvatosan kocogtassa az oldalát, amíg a levegő öszszegyűlik a fecskendő felső végében. A dugattyút benyomva fecskendezze ki a levegőt. 217

Nyomban adja be az injekciót: A kezelőorvos vagy az ápolónő bizonyára megmutatták Önnek, hogy melyik testtájra (pl. a hasfal vagy a comb elülső felszíne) kell beadnia az injekciót. Törölje le a kiválasztott területet alkoholos törlőkendővel. Határozott mozdulattal csippentse redőbe a bőrt, majd 45-90 -os szögben, hirtelen lendülettel szúrja a tűt a bőre alá. Fecskendezze Minden használt eszköztől szabaduljon meg: Miután beadta az injekciót, azonnal helyezze a tűket és az üres ampullákat a kemény anygból készült dobozba. A megmaradt oldatot is meg kell semmisíteni. Ha az előírtnál több GONAL-f injekciót alkalmazott A GONAL-f túladagolásának hatásai nem ismertek. Valószínűleg petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakul ki (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ez azonban csak hcg adása után következik be (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Ha elfelejtette beadni a GONAL-f injekciót: A soron következő előírt adagolási időpontban ne alkalmazzon dupla adagot az elfelejtett adagok pótlására, hanem forduljon orvosához. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, a GONAL-f-nek is lehetnek mellékhatásai. A leggyakrabban jelentett mellékhatások petefészekciszták, fejfájás, az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (fájdalom, vörösség, bőr alatti bevérzés, duzzanat és/vagy irritáció). A GONAL-f kezelés befejezését és a humán koriongonadotrop hormon beadását követően ún. petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakulhat ki (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Erre a tünetcsoportra nagyméretű petefészek-ciszták kialakulása a jellemző. A petefészek-hiperstimuláció első jele az alhasi fájdalom, olykor hányingerrel-hányással és testsúlygyarapodással társulva. A felsorolt tünetek észlelésekor sürgősen alapos orvosi vizsgálat szükséges. Ritkán, ha a petefészek hiperstimulációja súlyossá válik, a petefészek kifejezetten megnagyobbodhat; a has-, valamint a mellüregben folyadékgyülem alakulhat ki és súlyosabb tromboemboliás szövődmények is felléphetnek. Ez utóbbiak ritkán a petefészek hiperstimulációs tünetcsoprttól függetlenül is jelentkezhetnek. Ezt szem előtt tartva, az ilyen események megelőzősére a petefészek túlzott mértékű reagálásánál az orvosa abbahagyhatja a GONAL-f kezelést, és a hcg beadását is mellőzi. Hasonló gyógyszerek alkalmazása során ritkán előfordult rendellenes vérrögképződés (trombózis); ennek veszélye a GONAL-f/hCG, ill. GONAL-f/alfa-lutropin/hCG kezelés során sem zárható ki. A GONAL-f szórványos esetekben nem súlyos allergiás reakciót váltott ki. Méhenkívüli terhesség (az embrió a méhen kívül ágyazódik be) is kialakulhat; különösen akkor, ha a beteg kórelőzményében méhkürt-betegség szerepel. Férfiakon a hcg kezelés csekély mértékű emlőnagyobbodást, aknét, vagy testsúly-gyarapodást okozhat. Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát vagy a gyógyszerészt. 5. A GONAL-F TÁROLÁSA A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 218

Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. A gyógyszert csak a csomagoláson (az ampullán és a kartondobozon) feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. Az elkészített oldatot haladéktalanul be kell adni. Minőségromlás látható jeleinek észlelésekor ne használja fel a GONAL-f oldatot. Ne adja be az elkészített oldatot, ha az elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmaz. 6. TOVÁBBI TÁJÉKOZTATÁS A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heizel- b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél./Tel: +32 2 481 75 80 Česká republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vídeň Rakousko Tel: + 43 1 6047690 Danmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th. DK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50 Deutschland Serono GmbH Freisinger Straße 5 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49-89-321 56 0 Eesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690 Ελλάδα Serono Hellas A.E. Κηφισίας 41-45, Κτήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00 Luxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Magyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel.: + 43 1 6047690 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 Nederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700 Norge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90 Österreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690 219

España Serono España S.A. María de Molina, 40 E-28006 Madrid Tel: +34-91-745 44 00 France Serono France S.A. 738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Tél: +33-1-47 61 13 13 Ireland Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200 Ísland Gróco ehf. Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: +354-568-8533 Italia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Κύπρος Akis Panayiotou & Son LTD Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038 Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vīne Austrija Tel: + 43 1 6047690 Polska Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wiedeń Austria Tel.: + 43 1 6047690 Portugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n 16B, Piso 16 Escritório 1 Amoreiras, Torre 3 P-1070-274 Lisboa Tel: +351-21-388 49 50 Slovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690 Slovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viedeň Rakúsko Tel: + 43 1 6047690 Suomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20 Sverige Serono Nordic AB Box 1803 S-171 21 Solna Tel: +46-8-562 445 00 United Kingdom Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200 Lietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viena Austrija Tel.: + 43 1 6047690 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: 220

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a GONAL-f és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a GONAL-f alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a GONAL-f -et 4. Lehetséges mellékhatások 5. A készítmény tárolása 6. További információk GONAL-f 1050 NE/1,75 ml (77 mikrogramm/1,75 ml) por és oldószer oldatos injekcióhoz Alfa-follitropin - A készítmény hatóanyaga 1050 NE/1,75 ml (77 mikrogramm/1,75 ml) alfa-follitropin(ne = nemzetközi egység). Az alfa-follitropint géntechnológiai eljárással, módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. - Egyéb összetevők szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószer injekcióhoz való víz és 0,9 %-os benzil-alkohol. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Gyártja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Zona Industriale di Modugno Bari, Olaszország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A GONAL-F ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A GONAL-f por és oldószer oldatos injekcióhoz formában kerül forgalomba. A por fehér színű, liofilezett labdacs. Az oldószer átlátszó, színtelen folyadék. Az egységcsomagban 1 port tartalmazó üveg, egy oldószerrel előre töltött fecskendő és a beadáshoz 15 db egyszer használatos, FSH egység beosztású fecskendő található. Egy többadagos port tartalmazó üveg 1200 NE alfa-follitropint, egy oldószerrel előre töltött fecskendő 2 ml oldószert tartalmaz. Az alfa-follitropin humán rekombináns FSH (follikulus stimuláló hormon); a gonadotropinok csoportjába tartozó vegyület. Terápiás javallatok Ezt a gyógyszert kizárólag gondos orvosi felügyelettel szabad alkalmazni. 221

Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció (peteérés), és akik klomifén-citrát kezelésre nem reagálnak, a GONAL-f adásával ovuláció idézhető elő. GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző (és ez által számos petesejt) érése támogatható asszisztált reprodukciós eljárások mint pl. in vitro fertilizáció, gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során. Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció, mert az agyalapi mirigy nagyon kis mennyiségben termel termékenységi hormonokat (LH és FSH), a GONAL-f-et a rekombináns humán luteinizáló hormonnal (LH) kombinációban alkalmazzák ovuláció előidézésére. A GONAL-f-et egy másik hormonnal, a humán koriongonadotropinnal (hcg) egyidejűleg adva, hormonhiány miatt meddő férfiaknál serkenthető a hímivarsejtek képződése. 2. TUDNIVALÓK A GONAL-F INJEKCIÓ ALKALMAZÁSA ELŐTT A kezelés elkezdése előtt az Ön és partnere fogamzó-/termékenyítő képességének kivizsgálása szükséges. Ne alkalmazza a GONAL-f-et az alábbi esetekben: follikulus stimuláló hormon vagy a GONAL-f bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenység esetén; ha Önnek hipotalamusz vagy agyalapi mirigy daganata van. Nők esetében: a petefészek nem policisztás petefészek betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cisztája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés; petefészek-, méh- vagy emlőrák. Nem alkalmazható továbbá a normál terhesség létrejöttét kizáró állapotokban, mint korai menopauzában, a nemi szervek fejlődési rendellenessége vagy a méh bizonyos daganatai esetén. Férfiak esetében: A GONAL-f nem adható a here visszafordíthatatlan károsodása esetén. Ezen kívül a készítmény gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait sem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban. A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: A többadagos (multidose) kiszerelési forma több injekció beadására készült. Ha Ön porfiriában (öröklődő betegség, mely szülőkről gyermekre szállhat) szenved, vagy a családjában előfordult ez a betegség, kérjük tájékoztassa erről kezelőorvosát. Ez azért fontos, mert bizonyos gyógyszerek kiválthatják a porfíriás rohamot. Ha azt veszi észre, hogy bőre sérülékennyé, könnyen hólyagosodóvá válik (különösen a napfénynek jobban kitett területeken) és/vagy gyomor illetve végtag fájdalmat érez, azonnal értesítse orvosát, aki esetleg a kezelés megszakítását rendelheti el. Ez a gyógyszer nőkön alkalmazva fokozza a petefészek (ovárium) hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulásának kockázatát (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Mindazonáltal, élettani ovuláció híján és a javasolt dózisok alkalmazása, ill. a javasolt adagolási rend betartása esetén nem gyakran lép fel OHSS. Bármelyik javallat alapján alkalmazzák, a GONAL-f kezelés önmagában csak ritkán idéz elő OHSS-t, ez a veszély csak a tüszőérés végső fázisát serkentő gyógyszer (humán 222

koriongonadotrop hormon [hcg]) adása után fenyeget. Ezt szem előtt tartva kialakulófélben lévő OHSS észlelésekor célszerű mellőzni a hcg adását, és legalább 4 napon keresztül a nemi élettől is ajánlatos tartózkodni, vagy mechanikus fogamzásgátló eljárást (pl. óvszer, pesszárium) alkalmazni. Asszisztált reprodukciós kezelés esetén a többes terhesség esélye a beültetett petesejtek/embriók számával arányos. Ovuláció-indukciós kezelés után gyakoribb a többes terhesség és ikerszülés, mint természetes fogamzás után. Mindazonáltal, a javasolt dózisokat a javasolt adagolási rend szerint alkalmazva ez az esély csökkenthető. Bár meddőség miatt kezelt nőknél a vetélés gyakoribb, mint az általános népességben, azonban ez a gyakoriság a meddőségi problémákkal küszködő nők csoportjában észlelthez hasonló. Szórványosan beszámoltak a GONAL-f adása után kialakult, nem súlyos allergiás reakciókról. Figyelmeztesse orvosát, ha Ön hasonló gyógyszerek adása után korábban már tapasztalt ilyen típusú reakciót. Férfiakban a normálisnál magasabb follikulus stimuláló hormon (FSH) vérszint a hereműködés károsodását tükrözi. Ebben az állapotban általában hatástalan a GONAL-f.. Előfordulhat, hogy orvosa a kezelés hatékonyságának ellenőrzése érdekében 4-6 hónapos kezelés után ondóvizsgálatot végeztet. Terhesség és szoptatás A terhesség és a szoptatás időszakában nem javallt a GONAL-f alkalmazása. A GONAL-f egyes összetevőire vonatkozó fontos információ: A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nem régiben szedett gyógyszereiről beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. A GONAL-f 1050 NE/1,75 ml (77 mikrogramm/1,75 ml) injekciós oldatot nem szabad más gyógyszerekkel elegyíteni, és ugyanabban az injekcióban beadni. GONAL-f 1050 NE/1,75 ml (77 mikrogramm/1,75 ml) injekciós oldatot nem lehet más GONAL-f készítmények tartályában, üvegében vagy fecskendőjében keverni. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A GONAL-F INJEKCIÓT Mindig pontosan úgy alkalmazza a GONAL-f injekciót, ahogyan azt orvosa előírta Önnek. Ha bármilyen kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ha úgy érzi, hogy a GONAL-f hatása túl erős vagy túl gyenge, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Hogyan és milyen gyakran kell adagolni a GONAL-f injekciót? Az ovuláció hiánya és rendszertelen havi vérzés vagy a menstruáció teljes kimaradása nőbetegek esetében. A GONAL-f injekciót általában naponta kell adni. Ha jelentkeznek havi vérzések, akkor a menstruációs ciklus első 7 napján kell elkezdeni a kezelést. 223

Az egyik elterjedt adagolási séma szerint naponta 75-150 NE FSH dózissal (0,13-0,25 ml) kezdik a kezelést. Ezt az adagot 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik ha szükséges, a megfelelő, de semmiképpen sem túlzott mértékű terápiás hatás jelentkezéséig. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t (0,38 ml). Ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, az éppen zajló ciklus idejére fel kell függeszteni a kezelést és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újrakezdeni a kezelést. Az optimális terápiás hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után egy másik hormont, hcg-t is adnak egyszeri alkalommal. A hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. A petefészek-működés serkentése mesterséges megtermékenyítés vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében. A szuperovuláció kiváltásának általánosan alkalmazott adagja a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE (0,25-0,38 ml) GONAL-f. A kezelést a tüszőérés megfelelő stádiumának eléréséig folytatják (melyről laboratóriumi és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni), az adagot a terápiás hatás függvényében határozzák meg, ami rendszerint nem több, mint 450 NE (0,75 ml) naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5.-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-F injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE humán choriongonadotrop hormont (hcg) adnak egyszeri alkalommal, a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Más esetben gonadotróp hormonok képződését serkentő hormon (GnRH) agonista gyógyszer adásával csökkentik a hormonérzékenységet. Ebben az esetben a GnRH-agonista kezelés után kb. 2 héttel kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelés befejezését követő első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak. A gyógyszeradagot a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják. Az ovuláció és a havi vérzések teljes kimaradása és diagnosztizált FSH és LH hiány nőbetegek esetében Az Ön egyedi szükségleteinek leginkább megfelelő adagot és az injekciók beadásának gyakoriságát kezelőorvosa határozza meg. A GONAL-f injekciót általában naponta és legfeljebb 3 héten keresztül adják alfa-lutropin injekcióval együtt. A kezdő adag rendszerint 75-150 NE (0,13-0,25 ml) GONAL-f, 75 NE alfa-lutropinnal együtt. A terápiás hatás függvényében orvosa 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE fokozatonként növelheti a GONAL-f adagját. Ha 3 hetes kezelés után az orvos nem tapasztal terápiás hatást, akkor a ciklus hátralévő szakaszára felfüggeszti a kezelést. A következő ciklusban kezelőorvosa a korábbi, sikertelen ciklusban alkalmazottnál nagyobb GONAL-f kezdődózist írhat elő.a kívánt hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után hcg-t kap egyszeri alkalommal. A hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Vagylagosan mesterséges megtermékenyítés (intrauterin inszemináció IUI) is végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. 224

Hormonhiányos terméketlen férfiak esetében A GONAL-f injekciót általában heti 3 150 NE (0,25 ml) dózisban, más gyógyszerrel (hcg) adják adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, legalább 18 hónapig folytatható a kezelés. Hogyan kell beadni a GONAL-f injekciót? A GONAL-f injekciót közvetlenül a bőr alá kell befecskendezni. Ha Ön saját maga adja be magának a GONAL-f injekciót, kérjük, olvassa végig figyelmesen a következő útmutatást: Az injekciós oldatot tartalmazó ampulla kizárólag személyes használatra szolgál Mivel az üveg több napi kezelésre elegendő gyógyszert tartalmaz, ellenőrizze, hogy valóban az orvosa által előírt mennyiséget szívta-e fel. Az injekciót minden nap ugyanabban az időben kell elkészíteni és beadni. Kezelőorvosa nemzetközi egységben (NE) írta elő a GONAL-f Ön számára szükséges adagját. Ezt a készítmény csomagolásában mellékelt 15 db FSH-egység skálával ellátott fecskendőkből csak 1 db-ot használva kell beadnia. 1. Mossa meg a kezét. Rendkívül fontos, hogy keze és az injekció beadásakor használt tárgyak a lehető legtisztábbak legyenek. 2. Gyűjtse össze és helyezze tiszta felületre a szükséges eszközöket (két alkoholos törlőkendő, 1 db, 2 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő, 1 db GONAL-f-port tartalmazó üveg, és fecskendő az injekció beadásához). Lásd az ábrát. 3. Készítse el az injekciós oldatot: A 2 ml oldószer (víztiszta folyadék) az előretöltött fecskendőben, a GONAL-f (fehér por) a port tartalmazó üvegben található. Távolítsa el a védőkupakot a GONAL-f üvegről és az oldószeres, előretöltött fecskendőről. Vegye kézbe az oldószerrel előretöltött fecskendőt, szúrja át a tűjét a porüveg gumidugóján és lassan fecskendezze bele az oldószer teljes mennyiségét (2 ml). Távolítsa el a kiürült oldószeres fecskendőt az üvegről és dobja biztonságos hulladékgyűjtő tartályba. Ez az üveg több adag GONAL-f-et tartalmaz. Ezt kell használnia néhány napig, úgy, hogy csak az orvosa által előírt mennyiséget szívja fel minden nap. 4. Vegye kézbe az injekció beadására szánt fecskendőt és az előírt dózisnak megfelelő jelölésig szívjon fel levegőt a hengerébe. Az üveget óvatosan rázogatva segítse a GONAL-f feloldódását. Szúrja át a fecskendő tűjét az üveg gumidugóján. Fordítsa meg az üveget és a fecskendőt az előbbi nézzen felfelé. Fecskendezze a levegőt az ampullába, majd szívja fel az előírt mennyiségű GONAL-f oldatot az injekciós fecskendőbe a beadáshoz.. 225

5. Légtelenítse a fecskendőt: Ha levegőbuborékokat lát a fecskendőben, tartsa függőlegesen, tűvel felfelé és óvatosan kocogtassa az oldalát, amíg a levegő összegyűlik a fecskendő felső végében. A dugattyút benyomva fecskendezze ki a levegőt. 6. Adja be az injekciót: A kezelőorvos vagy az ápolónő bizonyára megmutatták Önnek, hogy melyik testtájra (pl. a hasfal vagy a comb elülső felszíne) kell beadnia az injekciót. Törölje le a kiválasztott területet alkoholos törlőkendővel. Határozott mozdulattal csippentse redőbe a bőrt, majd 45-90 -os szögben, hirtelen lendülettel szúrja a tűt a bőr alá. Fecskendezze a bőr alá az injekciót, ahogy azt mutatták. Ne adja az injekciót közvetlenül vénába. A befecskendezést a dugattyú végére kifejtett óvatos nyomással végezze, az Ön számára megfelelő ütemben, a teljes mennyiség beadásáig. Húzza ki a tűt egy gyors mozdulattal és törölje le a bőrt körkörös mozdulatokkal egy alkoholos törlőkendővel. 7. Minden használt eszköztől szabaduljon meg: Miután beadta az injekciót, azonnal helyezze a tűket és a használt fecskendőket a kemény anygból készült tartályba. Ha további GONAL-f injekciókat kell beadnia, ismételje a 4-7. pontokban leírt műveleteket. 8. Az elkészített injekciós oldatot kizárólag saját magának adhatja be, más betegnek nem adhatja be. Ha az előírtnál több GONAL-f injekciót alkalmazott A GONAL-f túladagolásának hatásai nem ismertek.. Valószínűleg petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakul ki (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ez azonban csak hcg adása után következik be (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Ha elfelejtette beadni a GONAL-f injekciót: A soron következő előírt adagolási időpontban ne alkalmazzon dupla adagot az elfelejtett adagok pótlására, hanem forduljon orvosához. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, a GONAL-f-nek is lehetnek mellékhatásai. A leggyakrabban jelentett mellékhatások: petefészekciszták, fejfájás, az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (fájdalom, vörösség, bőr alatti bevérzés, duzzanat és/vagy irritáció). A benzil-alkohol lokális irritáló hatása miatt a soron következő napokon nem szabad ugyanarra a helyre beadni az injekciót. A GONAL-f kezelés befejezését és a humán koriongonadotrop hormon beadását követően ún. petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakulhat ki (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Erre a tünetcsoportra nagyméretű petefészek-ciszták kialakulása a jellemző. A petefészek-hiperstimuláció első jele az alhasi fájdalom, olykor hányingerrel-hányással és testsúlygyarapodással társulva. A felsorolt tünetek észlelésekor sürgősen alapos orvosi vizsgálat szükséges. Ritkán, ha a petefészek hiperstimulációja súlyossá válik, a petefészek kifejezetten megnagyobbodhat; 226

a has-, valamint a mellüregben folyadékgyülem alakulhat ki és súlyosabb tromboemboliás szövődmények is felléphetnek. Ez utóbbiak ritkán a petefészek hiperstimulációs tünetcsoporttól függetlenül is jelentkezhetnek. Ezt szem előtt tartva, az ilyen események megelőzősére a petefészek túlzott mértékű reagálásánál az orvosa abbahagyhatja a GONAL-f kezelést, és a hcg beadását is mellőzi. Hasonló gyógyszerek alkalmazása során ritkán előfordult rendellenes vérrögképződés (trombózis); ennek veszélye a GONAL-f/hCG, ill. GONAL-f/alfa-lutropin/hCG kezelés során sem zárható ki. A GONAL-f szórványos esetekben nem súlyos allergiás reakciót váltott ki. Méhenkívüli terhesség (az embrió a méhen kívül ágyazódik be) is kialakulhat; különösen akkor, ha a beteg kórelőzményében méhkürt-betegség szerepel. Férfiakon a hcg kezelés csekély mértékű emlőnagyobbodást, aknét vagy testsúly-gyarapodást okozhat. Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát vagy a gyógyszerészt. 5. A GONAL-F TÁROLÁSA A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Elkészítés előtt legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. A gyógyszert csak a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. Ha elkészítette az oldatot, ne tárolja 25 C felett. Nem fagyasztható. Az eredeti tartályában kell tárolni és 28 napon belül felhasználni. Minőségromlás látható jeleinek észlelésekor ne használja fel a GONAL-f oldatot. Ne adja be az elkészített oldatot, ha az elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmaz. 227

6. TOVÁBBI TÁJÉKOZTATÁS A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heizel- b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél./Tel: +32 2 481 75 80 Česká republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vídeň Rakousko Tel: + 43 1 6047690 Danmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th. DK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50 Deutschland Serono GmbH Freisinger Straße 5 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49-89-321 56 0 Eesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690 Ελλάδα Serono Hellas A.E. Κηφισίας 41-45, Κτήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00 España Serono España S.A. María de Molina, 40 E-28006 Madrid Tel: +34-91-745 44 00 Luxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Magyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel.: + 43 1 6047690 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 Nederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700 Norge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90 Österreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690 Polska Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wiedeń Austria Tel.: + 43 1 6047690 228

France Serono France S.A. 738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Tél: +33-1-47 61 13 13 Ireland Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200 Ísland Gróco ehf. Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: +354-568-8533 Italia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Κύπρος Akis Panayiotou & Son LTD Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038 Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vīne Austrija Tel: + 43 1 6047690 Portugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n 16B, Piso 16 Escritório 1 Amoreiras, Torre 3 P-1070-274 Lisboa Tel: +351-21-388 49 50 Slovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690 Slovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viedeň Rakúsko Tel: + 43 1 6047690 Suomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20 Sverige Serono Nordic AB Box 1803 S-171 21 Solna Tel: +46-8-562 445 00 United Kingdom Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200 Lietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viena Austrija Tel.: + 43 1 6047690 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: 229

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy a gyógyszerészhez. Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. - A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a GONAL-f és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a GONAL-f alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a GONAL-f -et 4. Lehetséges mellékhatások 5. A készítmény tárolása 6. További információk GONAL-f 450 NE/0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) por és oldószer oldatos injekcióhoz Alfa-follitropin - A készítmény hatóanyaga 450 NE/0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) alfa-follitropin (NE = nemzetközi egység). Az alfa-follitropint géntechnológiai eljárással, módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. - Egyéb összetevők szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószer injekcióhoz való víz és 0,9 %-os benzil-alkohol. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Gyártja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Zona Industriale di Modugno Bari, Olaszország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A GONAL-F ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A GONAL-f por és oldószer oldatos injekcióhoz formában kerül forgalomba. A por fehér színű, liofilezett labdacs. Az oldószer átlátszó, színtelen folyadék. Az egységcsomagban 1 port tartalmazó üveg, egy oldószerrel előre töltött fecskendő és az injekció beadásához 6 db egyszer használatos, FSH egység beosztású fecskendő található. Egy többadagos port tartalmazó üveg 600 NE alfa-follitropint, egy oldószerrel előre töltött fecskendő 1 ml oldószert tartalmaz. Az alfa-follitropin humán rekombináns FSH (follikulus stimuláló hormon); a gonadotropinok csoportjába tartozó vegyület. Terápiás javallatok Ezt a gyógyszert kizárólag gondos orvosi felügyelettel szabad alkalmazni. 230

Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció (peteérés), és akik klomifén-citrát kezelésre nem reagálnak, a GONAL-f adásával ovuláció idézhető elő. GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző (és ez által számos petesejt) érése támogatható asszisztált reprodukciós eljárások, mint pl. in vitro fertilizáció, gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során. Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció, mert az agyalapi mirigy nagyon kis mennyiségben termel termékenységi hormonokat (LH és FSH), a GONAL-f-et a rekombináns humán luteinizáló hormonnal (LH) kombinációban alkalmazzák ovuláció előidézésére. A GONAL-f-et egy másik hormonnal, a humán koriongonadotropinnal (hcg) egyidejűleg adva, hormonhiány miatt meddő férfiaknál serkenthető a hímivarsejtek képződése. 2. TUDNIVALÓK A GONAL-F INJEKCIÓ ALKALMAZÁSA ELŐTT A kezelés elkezdése előtt az Ön és partnere fogamzó-/termékenyítő képességének kivizsgálása szükséges. Ne alkalmazza a GONAL-f-et az alábbi esetekben: follikulus stimuláló hormon vagy a GONAL-f bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenység esetén; ha Önnek hipotalamusz vagy agyalapi mirigy daganata van. Nők esetében: a petefészek nem policisztás petefészek betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cisztája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés; petefészek-, méh- vagy emlőrák. Nem alkalmazható továbbá a normál terhesség létrejöttét kizáró állapotokban, mint korai menopauzában, a nemi szervek fejlődési rendellenessége vagy a méhbizonyos daganatai esetén. Férfiak esetében: A GONAL-f nem adható a here visszafordíthatatlan károsodása esetén. Ezen kívül a készítmény gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait sem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban. A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: A többadagos (multidose) kiszerelési forma több injekció beadására készült. Ha Ön porfiriában (öröklődő betegség, mely szülőkről gyermekekre szállhat) szenved, vagy a családjában előfordult ez a betegség, kérjük tájékoztassa erről kezelőorvosát. Ez azért fontos, mert bizonyos gyógyszerek kiválthatják a porfíriás rohamot. Ha azt veszi észre, hogy bőre sérülékennyé, könnyen hólyagosodóvá válik (különösen a napfénynek jobban kitett területeken) és/vagy gyomor illetve végtag fájdalmat érez, azonnal értesítse orvosát, aki esetleg a kezelés megszakítását rendelheti el. Ez a gyógyszer nőkön alkalmazva fokozza a petefészek (ovárium) hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulásának kockázatát (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Mindazonáltal, élettani ovuláció híján és a javasolt dózisok alkalmazása, ill. a javasolt adagolási rend betartása esetén nem gyakran lép fel OHSS. Bármelyik javallat alapján alkalmazzák, a GONAL-f kezelés önmagában csak ritkán idéz elő OHSS-t, ez a veszély csak a tüszőérés végső fázisát serkentő gyógyszer (humán koriongonadotrop hormon [hcg]) adása után fenyeget. Ezt szem előtt tartva kialakulófélben lévő 231

OHSS észlelésekor célszerű mellőzni a hcg adását, és legalább 4 napon keresztül a nemi élettől is ajánlatos tartózkodni, vagy mechanikus fogamzásgátló eljárást (pl. óvszer, pesszárium) alkalmazni. Asszisztált reprodukciós kezelés esetén a többes terhesség esélye a beültetett petesejtek/embriók számával arányos. Ovuláció-indukciós kezelés után gyakoribb a többes terhesség és ikerszülés, mint természetes fogamzás után. Mindazonáltal, a javasolt dózisokat a javasolt adagolási rend szerint alkalmazva ez az esély csökkenthető. Bár meddőség miatt kezelt nőknél a vetélés gyakoribb, mint az általános népességben, azonban ez a gyakoriság a meddőségi problémákkal küszködő nők csoportjában észlelthez hasonló. Szórványosan beszámoltak a GONAL-f adása után kialakult, nem súlyos allergiás reakciókról. Figyelmeztesse orvosát, ha Ön hasonló gyógyszerek adása után korábban már tapasztalt ilyen típusú reakciót. Férfiakban a normálisnál magasabb follikulus stimuláló hormon (FSH) vérszint a hereműködés károsodását tükrözi. Ebben az állapotban általában hatástalan a GONAL-f. Előfordulhat, hogy orvosa a kezelés hatékonyságának ellenőrzése érdekében 4-6 hónapos kezelés után ondóvizsgálatot végeztet. Terhesség és szoptatás A terhesség és a szoptatás időszakában nem javallt a GONAL-f alkalmazása. A GONAL-f egyes összetevőire vonatkozó fontos információ: A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nem régiben szedett gyógyszereiről beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. A GONAL-f 450 NE/0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) injekciós oldatot nem szabad más gyógyszerekkel elegyíteni, és ugyanabban az injekcióban beadni. GONAL-f 450 NE/0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) injekciós oldatot nem lehet más GONAL-f készítmények tartályában, üvegében vagy fecskendőjében keverni. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A GONAL-F INJEKCIÓT Mindig pontosan úgy alkalmazza a GONAL-f injekciót, ahogyan azt orvosa előírta Önnek. Ha bármilyen kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ha úgy érzi, hogy a GONAL-f hatása túl erős vagy túl gyenge, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Hogyan és milyen gyakran kell adagolni a GONAL-f injekciót? Az ovuláció hiánya és rendszertelen havi vérzés vagy a menstruáció teljes kimaradása nőbetegek esetében. A GONAL-f injekciót általában naponta kell adni. Ha jelentkeznek havi vérzések, akkor a menstruációs ciklus első 7 napján kell elkezdeni a kezelést. Az egyik elterjedt adagolási séma szerint naponta 75-150 NE FSH dózissal (0,13-0,25 ml) kezdik a kezelést. Ezt az adagot 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik ha szükséges, a megfelelő, de semmiképpen sem túlzott mértékű terápiás hatás jelentkezéséig. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t (0,38 ml). Ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik 232

eredmény, az éppen zajló ciklus idejére fel kell függeszteni a kezelést és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újrakezdeni a kezelést. Az optimális terápiás hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után egy másik hormont, hcg-t is adnak egyszeri alkalommal. A hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. A petefészek-működés serkentése mesterséges megtermékenyítés vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében. A szuperovuláció kiváltásának általánosan alkalmazott adagja a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE (0,25-0,38 ml) GONAL-f. A kezelést a tüszőérés megfelelő stádiumának eléréséig folytatják (melyről laboratóriumi és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni), az adagot a terápiás hatás függvényében határozzák meg, ami rendszerint nem több, mint 450 NE (0,75 ml) naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5.-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-F injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE humán koriongonadotrop hormont (hcg) adnak egyszeri alkalommal, a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Más esetben gonadotrop hormonok képződését serkentő hormon (GnRH) agonista gyógyszer adásával csökkentik a hormonérzékenységet. Ebben az esetben a GnRH-agonista kezelés után kb. 2 héttel kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelés befejezését követő első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak. A gyógyszeradagot a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják. Az ovuláció és a havi vérzések teljes kimaradása és diagnosztizált FSH és LH hiány nőbetegek esetében Az Ön egyedi szükségleteinek leginkább megfelelő adagoz és az injekciók beadásának gyakoriságát kezelőorvosa határozza meg. A GONAL-f injekciót általában naponta és legfeljebb 3 héten keresztül adják alfa-lutropin injekcióval együtt. A kezdő adag rendszerint 75-150 NE (0,13-0,25 ml) GONAL-f, 75 NE alfa-lutropinnal együtt. A terápiás hatás függvényében orvosa 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE fokozatonként növelheti a GONAL-f adagját. Ha 3 hetes kezelés után az orvos nem tapasztal terápiás hatást, akkor a ciklus hátralévő szakaszára felfüggeszti a kezelést. A következő ciklusban kezelőorvosa a korábbi, sikertelen ciklusban alkalmazottnál nagyobb GONAL-f kezdődózist írhat elő.a kívánt hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után hcg-t kap egyszeri alkalommal. A a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Vagylagosan mesterséges megtermékenyítés (intrauterin inszemináció IUI) is végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. 233

Hormonhiányos terméketlen férfiak esetében A GONAL-f injekciót általában heti 3 150 NE (0,25 ml) dózisban, más gyógyszerrel (hcg) adják együtt legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, legalább 18 hónapig folytatható a kezelés. Hogyan kell beadni a GONAL-f injekciót? A GONAL-f injekciót közvetlenül a bőr alá kell befecskendezni. Ha Ön saját maga adja be magának a GONAL-f injekciót, kérjük, olvassa végig figyelmesen a következő útmutatást: Az injekciós oldatot tartalmazó ampulla kizárólag személyes használatra szolgál Mivel az üveg több napi kezelésre elegendő gyógyszert tartalmaz, ellenőrizze, hogy valóban az orvosa által előírt mennyiséget szívta-e fel. Az injekciót minden nap ugyanabban az időben kell elkészíteni és beadni. Kezelőorvosa nemzetközi egységben (NE) írta elő a GONAL-f Ön számára szükséges adagját. Ezt a készítmény csomagolásában mellékelt 6 db FSH-egység skálával ellátott fecskendőkből csak 1 db-ot használva kell beadnia. 1. Mossa meg a kezét. Rendkívül fontos, hogy keze és az injekció beadásakor használt tárgyak a lehető legtisztábbak legyenek. 2. Gyűjtse össze és helyezze tiszta felületre a szükséges eszközöket (két alkoholos törlőkendő, 1 db, 1 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő, 1 db GONAL-f port tartalmazó ampulla, és egy fecskendő az injekció beadásához). Lásd az ábrát. 3. Készítse el az injekciós oldatot: Az 1 ml oldószer (víztiszta folyadék) az előretöltött fecskendőben, a GONAL-f (fehér por) a porüvegben található. Távolítsa el a védőkupakot a GONAL-f üvegről és az oldószeres, előretöltött fecskendőről. Vegye kézbe az oldószerrel előretöltött fecskendőt, szúrja át a tűjét a porüveg gumidugóján és lassan fecskendezze bele az oldószer teljes mennyiségét (1 ml). Távolítsa el a kiürült oldószeres fecskendőt az üvegről és dobja biztonságos hulladékgyűjtő tartályba. Ez az üveg több adag GONAL-f-et tartalmaz. Ezt kell használnia néhány napig, úgy, hogy csak az orvosa által előírt mennyiséget szívja fel minden nap. 4. Vegye kézbe az injekció beadására szánt fecskendőt és az előírt dózisnak megfelelő jelölésig szívjon fel levegőt a hengerébe. A GONAL-f-t tartalmazó üveget óvatosan rázogatva segítse az oldószerben a feloldódását. Szúrja át a fecskendő tűjét az üveg gumidugóján. Fordítsa meg az üveget és a fecskendőt az előbbi nézzen felfelé. Fecskendezze a levegőt az üvegbe, majd szívja fel az előírt mennyiségű GONAL-f oldatot az injekciós fecskendőbe a beadáshoz.. 234

5. Légtelenítse a fecskendőt: Ha levegőbuborékokat lát a fecskendőben, tartsa függőlegesen, tűvel felfelé és óvatosan kocogtassa az oldalát, amíg a levegő összegyűlik a fecskendő felső végében. A dugattyút benyomva fecskendezze ki a levegőt. 6. Adja be az injekciót: A kezelőorvos vagy az ápolónő bizonyára megmutatták Önnek, hogy melyik testtájra (pl. a hasfal vagy a comb elülső felszíne) kell beadnia az injekciót. Törölje le a kiválasztott területet alkoholos törlőkendővel. Határozott mozdulattal csippentse redőbe a bőrt, majd 45-90 -os szögben, hirtelen lendülettel szúrja a tűt a bőr alá. Fecskendezze a bőr alá az injekciót, ahogy azt mutatták. Ne adja az injekciót közvetlenül vénába. A befecskendezést a dugattyú végére kifejtett óvatos nyomással végezze, az Ön számára megfelelő ütemben, a teljes mennyiség beadásáig. Húzza ki a tűt egy gyors mozdulattal és törölje le a bőrt körkörös mozdulatokkal egy alkoholos törlőkendővel. 7. Minden használt eszköztől szabaduljon meg: Miután beadta az injekciót, azonnal helyezze a tűket és a fecskendőket a kemény anyagból készült dobozba. Ha további GONAL-f injekciókat kell beadnia, ismételje a 4-7. pontokban leírt műveleteket. 8. Az elkészített injekciós oldatot kizárólag saját magának adhatja be, más betegnek nem adhatja be. Ha az előírtnál több GONAL-f injekciót alkalmazott A GONAL-f túladagolásának hatásai nem ismertek. Valószínűleg petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakul ki (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ez azonban csak hcg adása után következik be (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Ha elfelejtette beadni a GONAL-f injekciót: A soron következő előírt adagolási időpontban ne alkalmazzon dupla adagot az elfelejtett adagok pótlására, hanem forduljon orvosához. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, a GONAL-f-nek is lehetnek mellékhatásai. A leggyakrabban jelentett mellékhatások: petefészekciszták, fejfájás, az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (fájdalom, vörösség, bőr alatti bevérzés, duzzanat és/vagy irritáció). A benzil-alkohol lokális irritáló hatása miatt a soron következő napokon nem szabad ugyanarra a helyre beadni az injekciót. A GONAL-f kezelés befejezését és a humán koriongonadotrop hormon beadását követően ún. petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakulhat ki (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Erre a tünetcsoportra nagyméretű petefészek-ciszták kialakulása a jellemző. A petefészek-hiperstimuláció első jele az alhasi fájdalom, olykor hányingerrel-hányással és testsúlygyarapodással társulva. A felsorolt tünetek észlelésekor sürgősen alapos orvosi vizsgálat szükséges. Ritkán, ha a petefészek hiperstimulációja súlyossá válik, a petefészek kifejezetten megnagyobbodhat; 235

a has-, valamint a mellüregben folyadékgyülem alakulhat ki és súlyosabb tromboemboliás szövődmények is felléphetnek. Ez utóbbiak ritkán a petefészek hiperstimulációs tünetcsoporttól függetlenül is jelentkezhetnek. Ezt szem előtt tartva, az ilyen események megelőzősére a petefészek túlzott mértékű reagálásánál az orvosa abbahagyhatja a GONAL-f kezelést, és a hcg beadását is mellőzi. Hasonló gyógyszerek alkalmazása során ritkán előfordult rendellenes vérrögképződés (trombózis); ennek veszélye a GONAL-f/hCG, ill. GONAL-f/alfa-lutropin/hCG kezelés során sem zárható ki. A GONAL-f szórványos esetekben nem súlyos allergiás reakciót váltott ki. Méhenkívüli terhesség (az embrió a méhen kívül ágyazódik be) is kialakulhat; különösen akkor, ha a beteg kórelőzményében méhkürt-betegség szerepel. Férfiakon a hcg kezelés csekély mértékű emlőnagyobbodást, aknét vagy testsúly-gyarapodást okozhat. Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát vagy a gyógyszerészt. 5. A GONAL-F TÁROLÁSA A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Elkészítés előtt legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. A gyógyszert csak a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. Ha elkészítette az oldatot, ne tárolja 25 C felett. Nem fagyasztható. Az eredeti tartályában kell tárolni és 28 napon belül felhasználni. Minőségromlás látható jeleinek észlelésekor ne használja fel a GONAL-f oldatot. Ne adja be az elkészített oldatot, ha az elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmaz. 236

6. TOVÁBBI TÁJÉKOZTATÁS A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heizel- b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Česká republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vídeň Rakousko Tel: + 43 1 6047690 Danmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th. DK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50 Deutschland Serono GmbH Freisinger Straße 5 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49-89-321 56 0 Eesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690 Ελλάδα Serono Hellas A.E. Κηφισίας 41-45, Κτήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00 España Serono España S.A. María de Molina, 40 E-28006 Madrid Tel: +34-91-745 44 00 Luxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél./Tel: +32 2 481 75 80 Magyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel.: + 43 1 6047690 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 Nederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700 Norge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90 Österreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690 Polska Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wiedeń Austria Tel.: + 43 1 6047690 237

France Serono France S.A. 738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Tél: +33-1-47 61 13 13 Ireland Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200 Ísland Gróco ehf. Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: +354-568-8533 Italia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Κύπρος Akis Panayiotou & Son LTD Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038 Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vīne Austrija Tel: + 43 1 6047690 Portugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n 16B, Piso 16 Escritório 1 Amoreiras, Torre 3 P-1070-274 Lisboa Tel: +351-21-388 49 50 Slovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690 Slovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viedeň Rakúsko Tel: + 43 1 6047690 Suomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20 Sverige Serono Nordic AB Box 1803 S-171 21 Solna Tel: +46-8-562 445 00 United Kingdom Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200 Lietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viena Austrija Tel.: + 43 1 6047690 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: 238

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon orvosához vagy a gyógyszerészhez. Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a GONAL-f és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a GONAL-f alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a GONAL-f -et 4. Lehetséges mellékhatások 5. A készítmény tárolása 6. További információk GONAL-f 300 NE/0,50 ml (22 mikrogramm/0,50 ml) por és oldószer oldatosinjekcióhoz Alfa-follitropin - A készítmény hatóanyaga 300 NE/0,50 ml (22 mikrogramm/0,50 ml) alfa-follitropin. Az alfafollitropint géntechnológiai eljárással, módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. - Egyéb összetevők szacharóz, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfátdihidrát, tömény foszforsav és nátrium-hidroxid. Az oldószer injekcióhoz való víz és 0,9 %-os benzil-alkohol. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Gyártja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Zona Industriale di Modugno Bari, Olaszország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A GONAL-F ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A GONAL-f por és oldószer oldatos injekcióhoz formában kerül forgalomba. A por fehér színű, liofilezett labdacs. Az oldószer átlátszó, színtelen folyadék. Az egységcsomagban 1 port tartalmazó üveg, egy oldószerrel előre töltött fecskendő és az injekció beadásához 4 db egyszer használatos, FSH egység beosztású fecskendő található. Egy többadagos port tartalmazó üveg 450 NE alfa-follitropint, egy oldószerrel előre töltött fecskendő 0,75 ml oldószert tartalmaz. Az alfa-follitropin humán rekombináns FSH (follikulus stimuláló hormon); a gonadotropinok csoportjába tartozó vegyület. Terápiás javallatok Ezt a gyógyszert kizárólag gondos orvosi felügyelettel szabad alkalmazni. 239

Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció (peteérés), és akik klomifén-citrát kezelésre nem reagálnak, a GONAL-f adásával ovuláció idézhető elő. GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző (és ez által számos petesejt) érése támogatható asszisztált reprodukciós eljárások mint pl. in vitro fertilizáció, gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése után. Olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció, mert az agyalapi mirigy nagyon kis mennyiségben termel termékenységi hormonokat (LH és FSH), a GONAL-f-et a rekombináns humán luteinizáló hormonnal (LH) kombinációban alkalmazzák ovuláció előidézésére. A GONAL-f-et egy másik hormonnal, a humán koriongonadotropinnal (hcg) egyidejűleg adva, hormonhiány miatt meddő férfiaknál serkenthető a hímivarsejtek képződése. 2. TUDNIVALÓK A GONAL-F INJEKCIÓ ALKALMAZÁSA ELŐTT A kezelés elkezdése előtt az Ön és partnere fogamzó-/termékenyítő képességének kivizsgálása szükséges. Ne alkalmazza a GONAL-f-et: follikulus stimuláló hormon vagy a GONAL-f bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenység esetén; ha Önnek hipotalamusz vagy agyalapi mirigy daganata van. Nők esetében: a petefészek nem policisztás petefészek- -betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cisztája esetén; ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés; petefészek-, méh- vagy emlőrák. Nem alkalmazható továbbá a normál terhesség létrejöttét kizáró állapotokban, mint korai menopauzában, a nemi szervek fejlődési rendellenessége vagy a méh bizonyos daganatai esetén. Férfiak esetében: A GONAL-f nem adható a here visszafordíthatatlan károsodása esetén. Ezen kívül a készítmény gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre kifejtett hatásait nem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban. A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: A többadagos (multidose) kiszerelési forma több injekció beadására készült. Ha Ön porfiriában (öröklődő betegség, mely szülőkről gyermekekre szállhat) szenved, vagy a családjában előfordult ez a betegség, kérjük tájékoztassa erről kezelőorvosát. Ez azért fontos, mert bizonyos gyógyszerek kiválthatják a porfíriás rohamot. Ha azt veszi észre, hogy bőre sérülékennyé, könnyen hólyagosodóvá válik (különösen a napfénynek jobban kitett területeken) és/vagy gyomor illetve végtag fájdalmat érez, azonnal értesítse orvosát, aki esetleg a kezelés megszakítását rendelheti el. Ez a gyógyszer nőkön alkalmazva fokozza a petefészek (ovárium) hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulásának kockázatát (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Mindazonáltal, élettani ovuláció híján és a javasolt dózisok alkalmazása, ill. a javasolt adagolási rend betartása esetén nem gyakran lép fel OHSS. Bármelyik javallat alapján alkalmazzák, a GONAL-f kezelés önmagában csak ritkán idéz elő OHSS-t, ez a veszély csak a tüszőérés végső fázisát serkentő gyógyszer (humán 240

koriongonadotrop hormon [hcg]) adása után fenyeget. Ezt szem előtt tartva kialakulófélben lévő OHSS észlelésekor célszerű mellőzni a hcg adását, és legalább 4 napon keresztül a nemi élettől is ajánlatos tartózkodni, vagy mechanikus fogamzásgátló eljárást (pl. óvszer, pesszárium) alkalmazni. Asszisztált reprodukciós kezelés esetén a többes terhesség esélye a beültetett petesejtek/embriók számával arányos. Ovuláció-indukciós kezelés után gyakoribb a többes terhesség és ikerszülés, mint természetes fogamzás után. Mindazonáltal, a javasolt dózisokat a javasolt adagolási rend szerint alkalmazva ez az esély csökkenthető. Bár meddőség miatt kezelt nőknél a vetélés gyakoribb, mint az általános népességben, azonban ez a gyakoriság a meddőségi problémákkal küszködő nők csoportjában észlelthez hasonló. Szórványosan beszámoltak a GONAL-f adása után kialakult, nem súlyos allergiás reakciókról. Figyelmeztesse orvosát, ha Ön hasonló gyógyszerek adása után korábban már tapasztalt ilyen típusú reakciót. Férfiakban a normálisnál magasabb follikulus stimuláló hormon (FSH) vérszint a hereműködés károsodását tükrözi. Ebben az állapotban általábanhatástalan a GONAL-f.. Előfordulhat, hogy orvosa a kezelés hatékonyságának ellenőrzése érdekében 4-6 hónapos kezelés után ondóvizsgálatot végeztet. Terhesség és szoptatás A terhesség és a szoptatás időszakában nem javallt a GONAL-f alkalmazása. A GONAL-f egyes összetevőire vonatkozó fontos információ: A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nem régiben szedett gyógyszereiről beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. A GONAL-f 300 NE/0,50 ml (22 mikrogramm/0,50 ml) injekciós oldatot nem szabad más gyógyszerekkel elegyíteni, és ugyanabban az injekcióban beadni. GONAL-f 300 NE/0,50 ml (22 mikrogramm/0,50 ml) injekciós oldatot nem lehet más GONAL-f készítmények tartályában, üvegében vagy fecskendőjében keverni. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A GONAL-F INJEKCIÓT Mindig pontosan úgy alkalmazza a GONAL-f injekciót, ahogyan azt orvosa előírta Önnek. Ha bármilyen kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ha úgy érzi, hogy a GONAL-f hatása túl erős vagy túl gyenge, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Hogyan és milyen gyakran kell adagolni a GONAL-f injekciót? Az ovuláció hiánya és rendszertelen havi vérzés vagy a menstruáció teljes kimaradása nőbetegek esetében. A GONAL-f injekciót általában naponta kell adni. Ha jelentkeznek havi vérzések, akkor a menstruációs ciklus első 7 napján kell elkezdeni a kezelést. 241

Az egyik elterjedt adagolási séma szerint naponta 75-150 NE FSH dózissal (0,13-0,25 ml) kezdik a kezelést. Ezt az adagot 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik ha szükséges, a megfelelő, de semmiképpen sem túlzott mértékű terápiás hatás jelentkezéséig. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t (0,38 ml). Ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, az éppen zajló ciklus idejére fel kell függeszteni a kezelést és a későbbiekben a sikertelen ciklusénál magasabb kezdődózissal kell újrakezdeni a kezelést. Az optimális terápiás hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után egy másik hormont, hcg-t is adnak egyszeri alkalommal. A a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. A petefészek-működés serkentése mesterséges megtermékenyítés vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében. A szuperovuláció kiváltásának általánosan alkalmazott adagja a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE (0,25-0,38 ml) GONAL-f. A kezelést a tüszőérés megfelelő stádiumának eléréséig folytatják (melyről laboratóriumi és/vagy ultrahangvizsgálattal lehet meggyőződni), az adagot a terápiás hatás függvényében határozzák meg, ami rendszerint nem több, mint 450 NE (0,75 ml) naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5.-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-F injekció beadását követően, 24-48 óra múlva legfeljebb 10000 NE humán koriongonadotrop hormont (hcg) adnak egyszeri alkalommal, a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Más esetben gonadotróp hormonok képződését serkentő hormon (GnRH) agonista gyógyszer adásával csökkentik a hormonérzékenységet. Ebben az esetben a GnRH-agonista kezelés után kb. 2 héttel kezdik el a GONAL-f adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelés befejezését követő első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak. A gyógyszeradagot a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják. Az ovuláció és a havi vérzések teljes kimaradása és diagnosztizált FSH és LH hiány nőbetegek esetében Az Ön egyedi szükségleteinek leginkább megfelelő adagot és az injekciók beadásának gyakoriságát kezelőorvosa határozza meg. A GONAL-f injekciót általában naponta és legfeljebb 3 héten keresztül adják alfa-lutropin injekcióval együtt. A kezdő adag rendszerint 75-150 NE (0,13-0,25 ml) GONAL-f, 75 NE alfa-lutropinnal együtt. A terápiás hatás függvényében orvosa 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE fokozatonként növelheti a GONAL-f adagját. Ha 3 hetes kezelés után az orvos nem tapasztal terápiás hatást, akkor a ciklus hátralévő szakaszára felfüggeszti a kezelést. A következő ciklusban kezelőorvosa a korábbi, sikertelen ciklusban alkalmazottnál nagyobb GONAL-f kezdődózist írhat elő.a kívánt hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után hcg-t kell kapnia egyszeri alkalommal. A a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Vagylagosan mesterséges megtermékenyítés (intrauterin inszemináció IUI) is végezhető. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ebben az esetben a következő stimulált ciklusra az orvosa kisebb adagot fog előírni, mint az előző ciklusban. 242

Hormonhiányos terméketlen férfiak esetében A GONAL-f injekciót általában heti 3 150 NE (0,25 ml) dózisban, más gyógyszerrel (hcg) adják együtt legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, legalább 18 hónapig folytatható a kezelés. Hogyan kell beadni a GONAL-f injekciót? A GONAL-f injekciót közvetlenül a bőr alá kell befecskendezni. Ha Ön saját maga adja be magának a GONAL-f injekciót, kérjük, olvassa végig figyelmesen a következő útmutatást: Az injekciós oldatot tartalmazó üveg kizárólag személyes használatra szolgál. Mivel az üveg több napi kezelésre elegendő gyógyszert tartalmaz, ellenőrizze, hogy valóban az orvosa által előírt mennyiséget szívta-e fel. Az injekciót minden nap ugyanabban az időben kell elkészíteni és beadni. Kezelőorvosa nemzetközi egységben (NE) írta elő a GONAL-f Ön számára szükséges adagját. Ezt a készítmény csomagolásában mellékelt 4 db FSH-egység skálával ellátott fecskendőkből csak 1 db-ot használva kell beadnia. 1. Mossa meg a kezét. Rendkívül fontos, hogy keze és az injekció beadásakor használt tárgyak a lehető legtisztábbak legyenek. 2. Gyűjtse össze és helyezze tiszta felületre a szükséges eszközöket (két alkoholos törlőkendő, 1 db oldószerrel előretöltött fecskendő, 1 db GONAL-f port tartalmazó ampulla, és egy fecskendő az injekció beadásához). Lásd az ábrát. 3. Készítse el az injekciós oldatot: Az oldószer (víztiszta folyadék) az előretöltött fecskendőben, a GONAL-f (fehér por) a port tartalmazó üvegben található. Távolítsa el a védőkupakot a GONAL-f üvegről és az oldószeres, előretöltött fecskendőről. Vegye kézbe az oldószerrel előretöltött fecskendőt, szúrja át a tűjét a GONAL-f porüveg gumidugóján és lassan fecskendezze bele az oldószer teljes mennyiségét (0,75 ml). Távolítsa el a kiürült oldószeres fecskendőt az üvegről és dobja biztonságos hulladékgyűjtő tartályba. Ez az üveg több adag GONAL-f-et tartalmaz. Ezt kell használnia néhány napig, úgy, hogy csak az orvosa által előírt mennyiséget szívja fel minden nap. 4. Vegye kézbe az injekció beadására szánt fecskendőt és az előírt dózisnak megfelelő jelölésig szívjon fel levegőt a hengerébe. A GONAL-f-t tartalmazó üveget óvatosan rázogatva segítse a por feloldódását az oldószerben. Szúrja át a fecskendő tűjét az üveg gumidugóján. Fordítsa 243

meg az üveget fejjel lefelé. Fecskendezze a levegőt az üvegbe, majd szívja fel az előírt mennyiségű GONAL-f oldatot az injekciós fecskendőbe a beadáshoz. 5. Légtelenítse a fecskendőt: Ha levegőbuborékokat lát a fecskendőben, tartsa függőlegesen, tűvel felfelé és óvatosan kocogtassa az oldalát, amíg a levegő összegyűlik a fecskendő felső végében. A dugattyút benyomva fecskendezze ki a levegőt. 6. Adja be az injekciót: A kezelőorvos vagy az ápolónő bizonyára megmutatták Önnek, hogy melyik testtájra (pl. a hasfal vagy a comb elülső felszíne) kell beadnia az injekciót. Törölje le a kiválasztott területet alkoholos törlőkendővel. Határozott mozdulattal csippentse redőbe a bőrt, majd 45-90 -os szögben, hirtelen lendülettel szúrja a tűt a bőre alá. Fecskendezze a bőr alá az injekciót, ahogy azt mutatták. Ne adja az injekciót közvetlenül vénába. A befecskendezést a dugattyú végére kifejtett óvatos nyomással végezze, az Ön számára megfelelő ütemben a teljes mennyiség beadásáig. Húzza ki a tűt egy gyors mozdulattal és törölje le a bőrt körkörös mozdulatokkal egy alkoholos törlőkendővel.. 7. Minden használt eszköztől szabaduljon meg: Miután beadta az injekciót, azonnal helyezze a tűket és az üres fecskendőt a kemény anyagból készült dobozba. Ha további GONAL-f injekciókat kell beadnia, ismételje a 4-7. pontokban leírt műveleteket. 8. Az elkészített injekciós oldatot kizárólag saját magának adhatja be, más betegnek nem adhatja be. Ha az előírtnál több GONAL-f injekciót alkalmazott A GONAL-f túladagolásának hatásai nem ismertek. Valószínűleg petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakul ki (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ez azonban csak hcg adása után következik be (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Ha elfelejtette beadni a GONAL-f injekciót: A soron következő előírt adagolási időpontban ne alkalmazzon dupla adagot az elfelejtett adagok pótlására, hanem forduljon orvosához. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, a GONAL-f-nek is lehetnek mellékhatásai. A leggyakrabban jelentett mellékhatások: petefészekciszták, fejfájás, az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (fájdalom, vörösség, bőr alatti bevérzés, duzzanat és/vagy irritáció). 244

A benzil-alkohol lokális irritáló hatása miatt az egymást követő napokon nem szabad ugyanarra a helyre beadni az injekciót. A GONAL-f kezelés befejezését és a humán koriongonadotrop hormon beadását követően ún. petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakulhat ki (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Erre a tünetcsoportra nagyméretű petefészek-ciszták kialakulása a jellemző. A petefészek-hiperstimuláció első jele az alhasi fájdalom, olykor hányingerrel-hányással és testsúlygyarapodással társulva. A felsorolt tünetek észlelésekor sürgősen alapos orvosi vizsgálat szükséges. Ritkán, ha a petefészek hiperstimulációja súlyossá válik, a petefészek kifejezetten megnagyobbodhat; a has-, valamint a mellüregben folyadékgyülem alakulhat ki és súlyosabb tromboemboliás szövődmények is felléphetnek. Ez utóbbiak ritkán a petefészek hiperstimulációs tünetcsoporttól függetlenül is jelentkezhetnek. Ezt szem előtt tartva, az ilyen események megelőzősére a petefészek túlzott mértékű reagálásánál az orvosa abbahagyhatja a GONAL-f kezelést, és a hcg beadását is mellőzi. Hasonló gyógyszerek alkalmazása során ritkán előfordult rendellenes vérrögképződés (trombózis); ennek veszélye a GONAL-f/hCG, ill. GONAL-f/alfa-lutropin/hCG kezelés során sem zárható ki. A GONAL-f szórványos esetekben nem súlyos allergiás reakciót váltott ki. Méhenkívüli terhesség (az embrió a méhen kívül ágyazódik be) is kialakulhat; különösen akkor, ha a beteg kórelőzményében méhkürt-betegség szerepel. Férfiakon a hcg kezelés emlőnagyobbodást, aknét vagy testsúly-gyarapodást okozhat. Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát vagy a gyógyszerészt. 5. A GONAL-F TÁROLÁSA A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Elkészítés előtt legfeljebb 25 C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. A gyógyszert csak a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. Ha elkészítette az oldatot, ne tárolja 25 C felett. Nem fagyasztható. Az eredeti tartályában kell tárolni és 28 napon belül felhasználni. Minőségromlás látható jeleinek észlelésekor ne használja fel a GONAL-f oldatot. Ne adja be az elkészített oldatot, ha az elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmaz. 245

6. TOVÁBBI TÁJÉKOZTATÁS A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heizel- b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Česká republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vídeň Rakousko Tel: + 43 1 6047690 Danmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th. DK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50 Deutschland Serono GmbH Freisinger Straße 5 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49-89-321 56 0 Eesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690 Ελλάδα Serono Hellas A.E. Κηφισίας 41-45, Κτήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00 España Serono España S.A. María de Molina, 40 E-28006 Madrid Tel: +34-91-745 44 00 Luxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Magyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel.: + 43 1 6047690 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 Nederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700 Norge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90 Österreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690 Polska Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wiedeń Austria Tel.: + 43 1 6047690 246

France Serono France S.A. 738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Tél: +33-1-47 61 13 13 Ireland Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200 Ísland Gróco ehf. Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: +354-568-8533 Italia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Κύπρος Akis Panayiotou & Son LTD Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038 Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vīne Austrija Tel: + 43 1 6047690 Portugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n 16B, Piso 16 Escritório 1 Amoreiras, Torre 3 P-1070-274 Lisboa Tel: +351-21-388 49 50 Slovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690 Slovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viedeň Rakúsko Tel: + 43 1 6047690 Suomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20 Sverige Serono Nordic AB Box 1803 S-171 21 Solna Tel: +46-8-562 445 00 United Kingdom Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200 Lietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viena Austrija Tel.: + 43 1 6047690 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: 247

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy a gyógyszerészhez. - Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a GONAL-f és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a GONAL-f injekció alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a GONAL-f injekciót? 4. Lehetséges mellékhatások 5. A készítmény tárolása 6. További információk GONAL-f 300 NE/0,5 ml (22 mikrogramm/0,5 ml) oldatos injekció előre töltött injekciós tollban. Alfa-follitropin - A készítmény hatóanyaga az alfa-follitropin. Az alfa-follitropin rekombináns, humán follikulus stimuláló hormon (FSH), melyet géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. 600 NE/ml (44 mikrogrammal egyenértékű) follitropin alfát tartalmaz. Minden patron 300 NE-t tartalmaz 0,5 ml-ben (22 mikrogrammal egyenértékű) -Egyéb összetevők poloxamer 188, szacharóz, metionin, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, m-krezol, tömény foszforsav, nátrium-hidroxid és injekcióhoz való víz. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia Gyártja: Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Zona Industriale di Modugno Bari, Olaszország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A GONAL-F ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A GONAL-f injekció átlátszó, színtelen oldat előre töltött injekciós tollban. Az egységcsomagban 1 előre töltött injekciós toll és 5 db beadáshoz való tű található. Az alfa-follitropin humán rekombináns follikulus-stimuláló hormon (FSH); a gonadotropinok csoportjába tartozó vegyület. Terápiás indikációk A GONAL-f adásával ovuláció idézhető elő olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció, és akik klomifén citrát kezelésre nem reagálnak. GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző (és ezáltal számos petesejt) érése támogatható asszisztált reprodukciós terápia, pl. in vitro fertilizáció, továbbá gaméta vagy zigóta méhkürti beültetése után. 248

A GONAL-f-et a rekombináns emberi luteinizáló hormonnal (LH) kombinációban alkalmazzák ovuláció előidézésére olyan nőknél, akiknél az agyalapi mirigy termékenységi hormon (LH és FSH) termelés elégtelensége miatt nincs ovuláció. A GONAL-f-et egy másik hormonnal, a humán choriongonadotropinnal (hcg) egyidejűleg adva, hormonhiány miatt meddő férfiaknál serkenthető a hímivarsejtek képződése. 2. TUDNIVALÓK A GONAL-F INJEKCIÓ ALKALMAZÁSA ELŐTT A kezelés elkezdése előtt az Ön és partnere fogamzó-/termékenyítő képességének alapos klinikai kivizsgálása szükséges. Ne alkalmazza a GONAL-f-et: folliculus stimuláló hormon vagy a GONAL-f bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenység esetén; Ha Önnek agyalapi mirigy vagy hypothalamus daganata van. Nők esetében: a petefészek nem polycystás ovarium-betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cysta; ismeretlen kóreredetű hüvelyi vérzés; petefészek-, méh- vagy emlőrák. Nem alkalmazható továbbá az élettani terhesség létrejöttét kizáró állapotokban, korai menopauzában, a nemi szervek malformációja vagy a méhizomzat meghatározott elfajulása esetén. Férfiak esetében: A GONAL-f nem adható a here irreverzibilis károsodása esetén. A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Ha Ön porfiriában (öröklődő betegség, mely szülőkről gyermekekre szállhat) szenved, vagy a családjában előfordult ez a betegség, kérjük tájékoztassa erről kezelőorvosát. Ez azért fontos, mert bizonyos gyógyszerek kiválthatják a porfíriás rohamot. Ha azt veszi észre, hogy bőre sérülékennyé, könnyen hólyagosodóvá válik (különösen a napfénynek jobban kitett területeken) és/vagy gyomor illetve végtag fájdalmat érez, azonnal értesítse orvosát, aki esetleg a kezelés megszakítását rendelheti el. Ez a gyógyszer nőkön alkalmazva fokozza a petefészek hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulásának kockázatát (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Mindazonáltal, élettani ovuláció híján és a javasolt dózisok alkalmazása, ill. a javasolt adagolási rend betartása esetén ritkán lép fel OHSS. Bármelyik javallat alapján alkalmazzák, a GONAL-f kezelés önmagában csak ritkán idéz elő OHSS-t, ez a veszély csak a tüszőérés végső fázisát serkentő gyógyszer (humán choriongonadotrop hormon [hcg]) adása után fenyeget. Ezt szem előtt tartva kialakulófélben lévő OHSS észlelésekor célszerű mellőzni a hcg adását, és legalább 4 napon keresztül a nemi élettől is ajánlatos tartózkodni, vagy barrier-elvű fogamzásgátló eljárást alkalmazni. Asszisztált reprodukciós kezelés esetén a többes terhesség esélye a beültetett petesejtek/embriók számával arányos. Ovuláció indukciós kezelés után gyakoribb a többes terhesség és ikerszülés, mint természetes fogamzás után. Mindazonáltal, a javasolt dózisokat a javasolt adagolási rend szerint alkalmazva ez az esély csökkenthető. Bár meddőség miatt kezelt nőkön az általános népességben regisztráltnál gyakoribb a vetélés, ez a gyakoriság a meddőségi problémákkal küszködő nők csoportjában észlelhetőhöz hasonló nagyságú. 249

Szórványosan beszámoltak a GONAL-f adása után kialakult, enyhe lefolyású allergiás reakciókról. Figyelmeztesse orvosát, ha Ön hasonló gyógyszerek adása után korábban már tapasztalt ilyen típusú reakciót. Férfiakban a normálisnál magasabb FSH vérszint a hereműködés elégtelenségét tükrözi. Ebben az állapotban hatástalan a GONAL-f. Előfordulhat, hogy orvosa a kezelés hatékonyságának ellenőrzése érdekében 4-6 hónapos kezelés után ondóvizsgálatot végeztet. A GONAL-f egyes összetevőire vonatkozó fontos információ: A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása A GONAL-f egyidejű alkalmazása más ovulációserkentő szerekkel (pl. hcg, klomifen citrát) fokozhatja a tüsző válaszát, míg a leszabályozást kiváltó GnRH agonisták vagy antagonisták egyidejű adása a GONAL-f adag növelését tehetik szükségessé a megfelelő petefészek válasz eléréséhez. A GONALf kezelés során más klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásról nem számoltak be. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nem régiben szedett gyógyszereiről beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A GONAL-F INJEKCIÓT Mindig pontosan úgy alkalmazza a GONAL-f injekciót, ahogyan azt orvosa előírta Önnek. Ha bármilyen kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ha úgy érzi, hogy a GONAL-f hatása túl erős vagy túl gyenge, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Az ovuláció hiánya és rendszertelen havi vérzés vagy a menses teljes kimaradása miatt kezelt nőbetegek esetében a GONAL-f injekciót általában naponta kell adni. Ha jelentkeznek havi vérzések, akkor a menstruációs ciklus első 7 napján kell elkezdeni a kezelést. Az egyik elterjedt adagolási séma szerint naponta 75-150 NE (0,12-0,24 ml) dózissal kezdik a kezelést. Ezt az adagot 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik a megfelelő, de semmiképpen sem túlzott mértékű terápiás hatás jelentkezéséig. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t (0,36 ml). Ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, az éppen zajló ciklus idejére kezelő orvosa függeszti a GONAL-f adását és a későbbiekben magasabb dózissal újrakezdei a kezelést. Az optimális terápiás hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után egy másik hormont, hcg-t is adni kell, egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, ennek során azonban a korábbinál kisebb adagot szabad csupán alkalmazni. A petefészek-működés serkentése mesterséges megtermékenyítés vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében: Aszuperovuláció kiváltásának gyakori adagja a menstruációs ciklus 2-3. napjától kezdve naponta 150-225 NE (0,24-0,36 ml) GONAL-f. A kezelést a tüszőérés megfelelő stádiumának eléréséig folytatják (melyről laboratóriumi és/vagy ultrahangvizsgálatokkal lehet meggyőződni), az adagot 250

a terápiás hatás függvényében határozzák meg, ami rendszerint legfeljebb 450 NE (0,72 ml) naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5.-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10000 NE humán choriongonadotrop hormont(hcg-t) adnak egyszeri alkalommal, a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Más esetben gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonista vagy antagonista gyógyszer adásával csökkentik a hormonérzékenységet. Ebben az esetben a GnRH-agonista kezelés után kb. 2 héttel kezdik el a GONAL-f adását, majd a tüszők beéréséig kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelés befejezését követő 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak. A gyógyszeradagot a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják. Az ovuláció és a havi vérzések FSH és LH hiány okozta teljes kimaradása miatt kezelt nőbetegek esetében A GONAL-f az Ön egyedi szükségleteinek leginkább megfelelő adagját és az injekciók beadásának gyakoriságát kezelőorvosa határozza meg. A GONAL-f injekciót általában naponta és legfeljebb 5 héten keresztül kell adni alfa-lutropin injekcióval együtt. A kezdő adag rendszerint 75-150 NE (0,12 0,24 ml) GONAL-f, 75 NE alfa-lutropinnal együtt. A terápiás hatás függvényében orvosa 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE fokozatonként növelheti a GONAL-f adagját. Ha 5 hetes kezelés után az orvos nem tapasztal terápiás hatást, akkor a ciklus hátralévő szakaszára felfüggeszti a kezelést. A következő ciklusban kezelőorvosa a korábban alkalmazottnál nagyobb dózissal kísérelheti meg újrakezdeni a GONAL-f kezelést. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10000 NE hcg-t kell kapnia egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Vagylagosan mesterséges megtermékenyítés (intrauterin inszemináció IUI) is választható. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, ennek során azonban a korábbinál kisebb adag FSH-t szabad alkalmazni. Hormonhiány miatt terméketlen férfiak kezelése A GONAL-f injekciót általában heti 3 150 NE (0,24 ml) dózisban, hcg-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, legalább 18 hónapig folytatható a kezelés. A GONAL-f injekciót közvetlenül a bőr alá kell befecskendezni Ha Ön saját maga adja be magának a GONAL-f injekciót, kérjük, olvassa végig figyelmesen a következő útmutatást: Az előre töltött injekciós tollat csak egy beteg használhatja. Állítsa össze a GONAL-f előre töltött injekciós tollat és adja be a már kiválasztott egyszeri adagot. A következő injekciót a következő napon ugyan abban az időszakban kell elkészítenie. Orvosa a GONAL-f-t NE adagban írta fel. 1. Mossa meg a kezét. Rendkívül fontos, hogy keze és az injekció beadásakor használt tárgyak a lehető legtisztábbak legyenek. 2. Gyűjtse össze és helyezze tiszta felületre a szükséges eszközöket: (két alkoholos törlő, egy előre töltött injekciós toll, egy injekciós tű a subcután injekció beadásához) 251

Lásd az ábrát. 1. injekció adagoló gombja 2. piros adagolás vezérlő számtárcsa 3. fekete adagválasztó számtárcsa 4. dózist jelző nyíl 5. tartály 6. gumi dugattyú 7. menetes kupak 8. előre töltött injekciós toll kupakja 9. eltávolítható tű 10. belső tűvédő kupak 11. külső tűvédő kupak 12. eltávolító fül Állítsa össze a GONAL-f előre töltött injekciós tollat az első használatra: Távolítsa el az injekciós toll kupakját és csatlakoztassa a tűt a 3. pontban leírtak szerint. Töltse meg az injekciós tollat úgy, hogy állítsa a dózist jelölő nyilat a fekete színű 37,5 skálaosztáshoz, mely egy kis ponttal van megjelölve. Húzza ki az injekció adagoló gombját ameddig megy, távolítsa el a külső és a belső tűvédő kupakot és tartsa az előre töltött injekciós tollat tűvel felfele. Kocogtassa meg enyhén a tartályt, hogy a levegő buborékok felszálljanak a tű irányába. A tűt még mindig felfelé tartva nyomja az injekció adagoló gombját tövig. Egy csepp folyadéknak kell megjelennie a tű hegyén; Ez jelzi, hogy az előre töltött injekciós toll injekcióhoz meg van töltve. A tű hegyén látható folyadék csak a túlcsorduló mennyiség (általában kevesebb, mint 37,5 NE). Ha nem jelenik meg folyadék a tű végén, ismételje meg a töltést a folyadék csepp megjelenéséig. Állítsa be a dózist a 4 pontban leírtak szerint. A következő használatnál csatlakoztassa a tűt a 3. pontban leírtak szerint és állítsa be a dózist a 4. pontban leírtak szerint. 3. A tű csatlakoztatása: Vegyen elő egy új tűt. Ha a külső tűvédő kupakot lezáró eltávolító fül sérült vagy a kupak elveszett, ne használja. Dobja el a tűt és vegyen elő egy újat. Tépje le a külső tűvédő kupakról a fület. Tartsa erősen a külső tűvédő kupakot, és az előre töltött injekciós toll menetes kupakját nyomja bele a külső tűvédő kupakba és csavarja az óramutató járásával egyező irányba, míg biztosan rögzül. Figyelmeztetés: Csak a GONAL-f előre töltött injekciós toll csomagban található vagy külön beszerezhető egyszer használatos eldobható tűk használhatók. 4. Az adag beállítása: Állítsa be a szükséges adagot az adagolótárcsa bármelyik irányba történő elfordításával, amíg a dózist jelölő nyíl a szükséges dózisra mutat. (A fekete adagolótárcsa 37,5 NE lépésekben teszi lehetővé a dózis beállítását. A beállítható minimális és maximális dózis 37,5 NE ill. 300 NE.) A dózis beállítása után töltse be az adagot az injekció adagoló gomb végállásig történő kihúzásával. Figyelmeztetés: óvatosan ellenőrizze az adagoló számtárcsát, mielőtt kihúzza az adagoló gombot, mert a betöltés után már nem lehet korrigálni. Ha a gomb kihúzása után vette észre, hogy rossz adagot állított be és 252

töltött le, ne adja be az injekciót. Öntse ki az adagot és ismételje meg helyesen a dózis beállítását. Ellenőrizze az injekció adagoló gombon lévő piros adagolás vezérlő számtárcsát, hogy meggyőződjön a helyes dózis betöltéséről: Amikor az injekció adagoló gombot kihúzza, a betöltött dózist a piros adagolás vezérlő számtárcsán lévő legutolsó nyíl jelöli, amely megjelenik és láthatóvá válik (az ábra a 150 NE betöltött dózist mutatja a kihúzott adagoló gombbal). Ha a betöltött dózis kisebb a beállított dózisnál, akkor az adag nem lesz teljes. Ebben az esetben kövesse a Megjegyzések 2. pontjában megadott utasításokat. Ha mindig ugyanazt az adagot kell beadnia, az adagoló nyilat ugyan abban a helyzetben lehet hagyni az adagoló számtárcsán. 5. A dózis beadása: 6. A tű eltávolítása: A kezelőorvos vagy az ápolónő bizonyára megmutatták Önnek, hogy melyik testtájra kell beadnia az injekciót. Törölje le a kiválasztott területet alkoholos vattával. Használja a kezelő orvos vagy a nővér által mutatott injekciózási technikát. Szúrja a tűt a bőre alá és nyomja meg az injekcióadagoló gombot teljesen. Hagyja a tűt a bőre alatt legalább 10 másodpercig. Tartsa benyomva az injekcióadagoló gombot, míg kihúzza a bőre alól a tűt. Ez biztosítja, hogy a teljes mennyiséget beadja. Minden injekció beadása után távolítsa el a tűt és dobja el. Tartsa az előre töltött injekciós tollat szilárdan a tartójában. Óvatosan rakja vissza a külső tűvédő kupakot a tűre. Fogja meg erősen a külső tűvédő kupakot és csavarja ki a tűt az óramutató járásával ellenkező irányba. Helyezze a használt tűt biztonságos tartályba. Rakja vissza az előre töltött injekciós tollra a kupakját. 7. Az előre töltött injekciós toll tárolása: Az Ön adagjának injektálása után távolítsa el a használt tűt a 6. pontban lévő útmutatás szerint. Rakja vissza az injekciós tollra a kupakját. A GONAL-f előre töltött injekciós tollat tárolja biztonságos helyen, az eredeti csomagolásában. Ha kiürül, dobja el. Megjegyzés: 1. A skála, amit a tartályon keresztül lát, az a tartályban maradó gyógyszer mennyiségét jelzi. Ezt tilos a dózis beállításánál használni. 2. Az injekcióadagoló gombon lévő piros adagolás vezérlő számtárcsa segítségével tudja ellenőrizni, hogy teljes-e az utolsó adag. Ezt csak addig lehet kihúzni, ameddig a nyíl jelöli a tartályban maradt gyógyszer mennyiségét. Ha a betöltött mennyiség kevesebb az Ön adagjánál, két lehetősége van: a. Adja be a tört adagot (az előre töltött injekciós tollban lévő maradékot) és aztán az új előre töltött injekciós tollból egészítse ki a teljes adagra. (ne felejtse el feljegyezni a rész adagot). b. Dobja el az injekciós tollat és a teljes adagot adja be az új előre töltött injekciós tollból. Ha az előírtnál több GONAL-f injekciót alkalmazott A GONAL-f túladagolás hatásai nem ismertek. Valószínűleg petefészek-hiperstimulációs szindróma alakul ki (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ez a veszély csak az ovuláció előidézése érdekében adott 253

hcg adása után fenyeget (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Ha elfelejtette beadni a GONAL-f injekciót: A soron következő előírt adagolási időpontban ne alkalmazzon dupla adagot, beszélje meg kezelő orvosával. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, a GONAL-f-nek is lehetnek mellékhatásai. A leggyakrabban jelentett mellékhatások petefészek-ciszta, fejfájás, az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (fájdalom, vörösség, bőr alatti bevérzés, duzzanat és/vagy szövet-irritáció). Ezek a problémák 100 kezelésből több mint 10 betegnél jelentkezhetnek. A GONAL-f kezelés befejezését és a humán choriongonadotrop hormon beadását követően ún. petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakulhat ki (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel), 100 kezelésnél 1-10 betegnél. Erre a tünetcsoportra nagyméretű petefészekciszták kialakulása a jellemző. Első jele az alhasi fájdalom, olykor hányingerrel-hányással és testsúlygyarapodással társulva. A felsorolt tünetek észlelésekor sürgősen alapos orvosi vizsgálat szükséges. Ritkán, ha a petefészek hiperstimulációja súlyossá válik, a petefészek kifejezetten megnagyobbodhat; a has-, valamint a mellüregben folyadékgyülem alakulhat ki és súlyosabb thromboemboliás szövődmények is felléphetnek. A betegek kevesebb, mint 1 %-ánál jelentkeznek. Ez utóbbiak nagyon ritkán a petefészek működés túlzott mértékű fokozódódása nélkül is kialakulhatnak (1000 kezelésből kevesebb, mint 1 betegnél). Ezt szem előtt tartva, az ilyen események megelőzősére a petefészek túlzott reagálásánál az orvos abba hagyja a GONAL-f kezelést és a hcg beadását is mellőzi. Hasonló gyógyszerek alkalmazása során nagyon ritkán (10000 betegből kevesebb, mint 1-nél) fordult elő vérrögképződés (thrombózis); ennek veszélye a GONAL-f/hCG, ill. GONAL-f/alfa-lutropin/hCG kezelés során sem zárható ki. A GONAL-f szórványos esetekben nem súlyos allergiás reakciót váltott ki. 10000 betegből kevesebb, mint 1-nél fordult elő. Méhen kívüli terhesség (az embrió a méhen kívül ágyazódik be) is kialakulhat, különösen akkor, ha a beteg kórelőzményében méhkürt-betegség szerepel. Férfiakon a hcg csekély mértékű emlőnagyobbodást, aknét, vagy testsúly-gyarapodást okozhat (a betegek 1-10 %-ánál). Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát vagy a gyógyszerészt. 5. A GONAL-F TÁROLÁSA A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Hűtőszekrényben tárolandó (2 C és 8ºC). Nem fagyasztható. A lejárati időn belül a termék 28 napig tárolható 25ºC-on vagy az alatt, ezután ha nem használták fel, ki kell dobni. Kérjük, írja fel a GONAL-f előre töltött injekciós tollra az első injekció beadásának dátumát. Felbontástól számított 28 nap után a fel nem használt oldatot ki kell dobni. 254

Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. A gyógyszert csak a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. Minőségromlás látható jeleinek észlelésekor ne használja fel a GONAL-f oldatot. Ne adja be az elkészített oldatot, ha az elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmaz. A fel nem használt oldatot ki kell dobni. 255

6. TOVÁBBI TÁJÉKOZTATÁS A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heizel- b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Česká republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vídeň Rakousko Tel: + 43 1 6047690 Danmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th. DK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50 Deutschland Serono GmbH Freisinger Straße 5 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49-89-321 56 0 Eesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690 Ελλάδα Serono Hellas A.E. Κηφισίας 41-45, Κτήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00 España Serono España S.A. María de Molina, 40 E-28006 Madrid Tel: +34-91-745 44 00 Luxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Magyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel.: + 43 1 6047690 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 Nederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700 Norge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90 Österreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690 Polska Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wiedeń Austria Tel.: + 43 1 6047690 256

France Serono France S.A. 738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Tél: +33-1-47 61 13 13 Ireland Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200 Ísland Gróco ehf. Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: +354-568-8533 Italia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Κύπρος Akis Panayiotou & Son LTD Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038 Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vīne Austrija Tel: + 43 1 6047690 Portugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n 16B, Piso 16 Escritório 1 Amoreiras, Torre 3 P-1070-274 Lisboa Tel: +351-21-388 49 50 Slovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690 Slovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viedeň Rakúsko Tel: + 43 1 6047690 Suomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20 Sverige Serono Nordic AB Box 1803 S-171 21 Solna Tel: +46-8-562 445 00 United Kingdom Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200 Lietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viena Austrija Tel.: + 43 1 6047690 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: 257

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy a gyógyszerészhez. - Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a GONAL-f és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a GONAL-f injekció alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a GONAL-f injekciót? 4. Lehetséges mellékhatások 5. A készítmény tárolása 6. További információk GONAL-f 450 NE/0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) oldatos injekció előre töltött injekciós tollban. Alfa-follitropin - A készítmény hatóanyaga az alfa-follitropin. Az alfa-follitropin rekombináns, humán follikulus stimuláló hormon (FSH), melyet géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. 600 NE/ml (44 mikrogrammal egyenértékű) follitropin alfát tartalmaz. Minden patron 450 NE-t tartalmaz 0,75 ml-ben (33 mikrogrammal egyenértékű) - Egyéb összetevők poloxamer 188, szacharóz, metionin, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, m-krezol, tömény foszforsav, nátrium-hidroxid és injekcióhoz való víz. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Nagy-Britannia Gyártja: Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Zona Industriale di Modugno Bari, Olaszország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A GONAL-F ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A GONAL-f injekció átlátszó, színtelen oldat előre töltött injekciós tollban. Az egységcsomagban 1 előre töltött injekciós toll és 7 db beadáshoz való tű található. Az alfa-follitropin humán rekombináns follikulus stimuláló hormon (FSH); a gonadotropinok csoportjába tartozó vegyület. Terápiás indikációk A GONAL-f adásával ovuláció idézhető elő olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció, és akik klomifén citrát kezelésre nem reagálnak. GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző (és ezáltal számos petesejt) érése támogatható asszisztált reprodukciós terápia, pl. in vitro fertilizáció, továbbá gaméta vagy zigóta méhkürti beültetése után. 258

A GONAL-f-et a rekombináns emberi luteinizáló hormonnal (LH) kombinációban alkalmazzák ovuláció előidézésére olyan nőknél, akiknél az agyalapi mirigy termékenységi hormon (LH és FSH) termelés elégtelensége miatt nincs ovuláció. A GONAL-f-et egy másik hormonnal, a humán choriongonadotropinnal (hcg) egyidejűleg adva, hormonhiány miatt meddő férfiaknál serkenthető a hímivarsejtek képződése. 2. TUDNIVALÓK A GONAL-F INJEKCIÓ ALKALMAZÁSA ELŐTT A kezelés elkezdése előtt az Ön és partnere fogamzó/termékenyítő képességének alapos klinikai kivizsgálása szükséges. Ne alkalmazza a GONAL-f-et: folliculus stimuláló hormon vagy a GONAL-f bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenység esetén; ha Önnek agyalapi mirigy vagy hypothalamus daganata van. Nők esetében: a petefészek nem polycystás ovarium-betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cysta; ismeretlen kóreredetű hüvelyi vérzés; petefészek-, méh- vagy emlőrák. Nem alkalmazható továbbá az élettani terhesség létrejöttét kizáró állapotokban, korai menopauzában, a nemi szervek malformációja vagy a méhizomzat meghatározott elfajulása esetén. Férfiak esetében: A GONAL-f nem adható a here irreverzibilis károsodása esetén. A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Ha Ön porfiriában (öröklődő betegség, mely szülőkről gyermekekre szállhat) szenved, vagy a családjában előfordult ez a betegség, kérjük tájékoztassa erről kezelőorvosát. Ez azért fontos, mert bizonyos gyógyszerek kiválthatják a porfíriás rohamot. Ha azt veszi észre, hogy bőre sérülékennyé, könnyen hólyagosodóvá válik (különösen a napfénynek jobban kitett területeken) és/vagy gyomor illetve végtag fájdalmat érez, azonnal értesítse orvosát, aki esetleg a kezelés megszakítását rendelheti el. Ez a gyógyszer nőkön alkalmazva fokozza a petefészek hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulásának kockázatát (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Mindazonáltal, élettani ovuláció híján és a javasolt dózisok alkalmazása, ill. a javasolt adagolási rend betartása esetén ritkán lép fel OHSS. Bármelyik javallat alapján alkalmazzák, a GONAL-f kezelés önmagában csak ritkán idéz elő OHSS-t, ez a veszély csak a tüszőérés végső fázisát serkentő gyógyszer (humán choriongonadotrop hormon [hcg]) adása után fenyeget. Ezt szem előtt tartva kialakulófélben lévő OHSS észlelésekor célszerű mellőzni a hcg adását, és legalább 4 napon keresztül a nemi élettől is ajánlatos tartózkodni, vagy barrier-elvű fogamzásgátló eljárást alkalmazni. Asszisztált reprodukciós kezelés esetén a többes terhesség esélye a beültetett petesejtek/embriók számával arányos. Ovuláció indukciós kezelés után gyakoribb a többes terhesség és ikerszülés, mint természetes fogamzás után. Mindazonáltal, a javasolt dózisokat a javasolt adagolási rend szerint alkalmazva ez az esély csökkenthető. Bár meddőség miatt kezelt nőkön az általános népességben regisztráltnál gyakoribb a vetélés, ez a gyakoriság a meddőségi problémákkal küszködő nők csoportjában észlelhetőhöz hasonló nagyságú. 259

Szórványosan beszámoltak a GONAL-f adása után kialakult, enyhe lefolyású allergiás reakciókról. Figyelmeztesse orvosát, ha Ön hasonló gyógyszerek adása után korábban már tapasztalt ilyen típusú reakciót. Férfiakban a normálisnál magasabb FSH vérszint a hereműködés elégtelenségét tükrözi. Ebben az állapotban hatástalan a GONAL-f. Előfordulhat, hogy orvosa a kezelés hatékonyságának ellenőrzése érdekében 4-6 hónapos kezelés után ondóvizsgálatot végeztet. A GONAL-f egyes összetevőire vonatkozó fontos információ: A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása A GONAL-f egyidejű alkalmazása más ovulációserkentő szerekkel (pl. hcg, klomifen citrát) fokozhatja a tüsző válaszát, míg a leszabályozást kiváltó GnRH agonisták vagy antagonisták egyidejű adása a GONAL-f adag növelését tehetik szükségessé a megfelelő petefészek válasz eléréséhez. A GONALf kezelés során más klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásról nem számoltak be. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nem régiben szedett gyógyszereiről beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A GONAL-F INJEKCIÓT? Mindig pontosan úgy alkalmazza a GONAL-f injekciót, ahogyan azt orvosa előírta Önnek. Ha bármilyen kétségei vannak, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ha úgy érzi, hogy a GONAL-f hatása túl erős vagy túl gyenge, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Az ovuláció hiánya és rendszertelen havi vérzés vagy a menses teljes kimaradása miatt kezelt nőbetegek esetében a GONAL-f injekciót általában naponta kell adni. Ha jelentkeznek havi vérzések, akkor a menstruációs ciklus első 7 napján kell elkezdeni a kezelést. Az egyik elterjedt adagolási séma szerint naponta 75-150 NE dózissal (0,12-0,24 ml) kezdik a kezelést. Ezt az adagot 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik a megfelelő, de semmiképpen sem túlzott mértékű terápiás hatás jelentkezéséig. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t (0,36 ml). Ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, az éppen zajló ciklus idejére kezelő orvosa függeszti a GONAL-f adását és a későbbiekben magasabb dózissal újrakezdei a kezelést. Az optimális terápiás hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után egy másik hormont, hcg-t is adni kell, egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, ennek során azonban a korábbinál kisebb adag FSH-t szabad csupán alkalmazni. A petefészek-működés serkentése mesterséges megtermékenyítés vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében: Aszuperovuláció kiváltásának gyakori adagja a menstruációs ciklus 2-3. napjától kezdve naponta 150-225 NE (0,24-0,36 ml) GONAL-f. A kezelést a tüszőérés megfelelő stádiumának eléréséig folytatják (melyről laboratóriumi és/vagy ultrahangvizsgálatokkal lehet meggyőződni), az adagot 260

a terápiás hatás függvényében határozzák meg, ami rendszerint legfeljebb 450 NE (0,72 ml) naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5.-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10000 NE humán choriongonadotrop hormont (hcg-t) adnak egyszeri alkalommal, a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Más esetben gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonista vagy antagonista gyógyszer adásával csökkentik a hormonérzékenységet. Ebben az esetben a GnRH-agonista kezelés után kb. 2 héttel kezdik el a GONAL-f adását, majd a tüszők beéréséig kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelés befejezését követő 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak. A gyógyszeradagot a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják. Az ovuláció és a havi vérzések FSH és LH hiány okozta teljes kimaradása miatt kezelt nőbetegek esetében A GONAL-f az Ön egyedi szükségleteinek leginkább megfelelő adagját és az injekciók beadásának gyakoriságát kezelőorvosa határozza meg. A GONAL-f injekciót általában naponta és legfeljebb 5 héten keresztül kell adni alfa-lutropin injekcióval együtt. A kezdő adag rendszerint 75-150 NE (0,12 0,24 ml) GONAL-f, 75 NE alfa-lutropinnal együtt. A terápiás hatás függvényében orvosa 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE fokozatonként növelheti a GONAL-f adagját. Ha 5 hetes kezelés után az orvos nem tapasztal terápiás hatást, akkor a ciklus hátralévő szakaszára felfüggeszti a kezelést. A következő ciklusban kezelőorvosa a korábban alkalmazottnál nagyobb dózissal kísérelheti meg újrakezdeni a GONAL-f kezelést. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10000 NE hcg-t kell kapnia egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Vagylagosan mesterséges megtermékenyítés (intrauterin inszemináció IUI) is választható. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, ennek során azonban a korábbinál kisebb adag FSH-t szabad alkalmazni. Hormonhiány miatt terméketlen férfiak kezelése A GONAL-f injekciót általában heti 3 150 NE (0,24 ml) dózisban, hcg-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, legalább 18 hónapig folytatható a kezelés. A GONAL-f injekciót közvetlenül a bőr alá kell befecskendezni Ha Ön saját maga adja be magának a GONAL-f injekciót, kérjük, olvassa végig figyelmesen a következő útmutatást: Az előre töltött injekciós tollat csak egy beteg használhatja. Állítsa össze a GONAL-f előre töltött injekciós tollat és adja be a már kiválasztott egyszeri adagot. A következő injekciót a következő napon ugyan abban az időszakban kell elkészítenie. Orvosa a GONAL-f-t NE adagban írta fel. 1. Mossa meg a kezét. Rendkívül fontos, hogy keze és az injekció beadásakor használt tárgyak a lehető legtisztábbak legyenek. 2. Gyűjtse össze és helyezze tiszta felületre a szükséges eszközöket: (két alkoholos törlő, egy előre töltött injekciós toll, egy injekciós tű a subcután injekció beadásához) 261

Lásd az ábrát. 1. injekció adagoló gombja 2. piros adagolás vezérlő számtárcsa 3. fekete adagválasztó számtárcsa 4. dózist jelző nyíl 5. tartály 6. gumi dugattyú 7. menetes kupak 8. előre töltött injekciós toll kupakja 9. eltávolítható tű 10. belső tűvédő kupak 11. külső tűvédő kupak 12. eltávolító fül Állítsa össze a GONAL-f előre töltött injekciós tollat az első használatra: Távolítsa el az injekciós toll kupakját és csatlakoztassa a tűt a 3. pontban leírtak szerint. Töltse meg az injekciós tollat úgy, hogy állítsa a dózist jelölő nyilat a fekete színű 37,5 skálaosztáshoz, mely egy kis ponttal van megjelölve. Húzza ki az injekció adagoló gombját ameddig megy, távolítsa el a külső és a belső tűvédő kupakot és tartsa az előre töltött injekciós tollat tűvel felfele. Kocogtassa meg enyhén a tartályt, hogy a levegő buborékok felszálljanak a tű irányába. A tűt még mindig felfelé tartva nyomja az injekció adagoló gombját tövig. Egy csepp folyadéknak kell megjelennie a tű hegyén; Ez jelzi, hogy az előre töltött injekciós toll injekcióhoz meg van töltve. A tű hegyén látható folyadék csak a túlcsorduló mennyiség (általában kevesebb, mint 37,5 NE). Ha nem jelenik meg folyadék a tű végén, ismételje meg a töltést a folyadék csepp megjelenéséig. Állítsa be a dózist a 4 pontban leírtak szerint. 2. A következő használatnál csatlakoztassa a tűt a 3. pontban leírtak szerint és állítsa be a dózist a 4. pontban leírtak szerint. 3. A tű csatlakoztatása: Vegyen elő egy új tűt. Ha a külső tűvédő kupakot lezáró eltávolító fül sérült vagy a kupak elveszett, ne használja. Dobja el a tűt és vegyen elő egy újat. Tépje le a külső tűvédő kupakról a fület. Tartsa erősen a külső tűvédő kupakot, és az előre töltött injekciós toll menetes kupakját nyomja bele a külső tűvédő kupakba és csavarja az óramutató járásával egyező irányba, míg biztosan rögzül. Figyelmeztetés: Csak a GONAL-f előre töltött injekciós toll csomagban található vagy külön beszerezhető egyszer használatos eldobható tűk használhatók. 4. Az adag beállítása: Állítsa be a szükséges adagot az adagolótárcsa bármelyik irányba történő elfordításával, amíg a dózist jelölő nyíl a szükséges dózisra mutat. (A fekete adagolótárcsa 37,5 NE lépésekben teszi lehetővé a dózis beállítását. A beállítható minimális és maximális dózis 37,5 NE ill. 300 NE.) A dózis beállítása után töltse be az adagot az injekció adagoló gomb végállásig történő kihúzásával. Figyelmeztetés: óvatosan ellenőrizze az adagoló számtárcsát, mielőtt kihúzza az adagoló gombot, mert a betöltés után már nem lehet korrigálni. Ha a gomb kihúzása után vette észre, hogy rossz adagot állított be és 262

töltött le, ne adja be az injekciót. Öntse ki az adagot és ismételje meg helyesen a dózis beállítását. Ellenőrizze az injekció adagoló gombon lévő piros adagolás vezérlő számtárcsát, hogy meggyőződjön a helyes dózis betöltéséről: Amikor az injekció adagoló gombot kihúzza, a betöltött dózist a piros adagolás vezérlő számtárcsán lévő legutolsó nyíl jelöli, amely megjelenik és láthatóvá válik (az ábra a 150 NE betöltött dózist mutatja a kihúzott adagoló gombbal). Ha a betöltött dózis kisebb a beállított dózisnál, akkor az adag nem lesz teljes. Ebben az esetben kövesse a Megjegyzések 2. pontjában megadott utasításokat. Ha mindig ugyanazt az adagot kell beadnia, az adagoló nyilat ugyan abban a helyzetben lehet hagyni az adagoló számtárcsán. 5. A dózis beadása: 6. A tű eltávolítása: A kezelőorvos vagy az ápolónő bizonyára megmutatták Önnek, hogy melyik testtájra kell beadnia az injekciót. Törölje le a kiválasztott területet alkoholos vattával. Használja a kezelő orvos vagy a nővér által mutatott injekciózási technikát. Szúrja a tűt a bőre alá és nyomja meg az injekcióadagoló gombot teljesen. Hagyja a tűt a bőre alatt legalább 10 másodpercig. Tartsa benyomva az injekcióadagoló gombot, míg kihúzza a bőre alól a tűt. Ez biztosítja, hogy a teljes mennyiséget beadja. Minden injekció beadása után távolítsa el a tűt és dobja el. Tartsa az előre töltött injekciós tollat szilárdan a tartójában. Óvatosan rakja vissza a külső tűvédő kupakot a tűre. Fogja meg erősen a külső tűvédő kupakot és csavarja ki a tűt az óramutató járásával ellenkező irányba. Helyezze a használt tűt biztonságos tartályba. Rakja vissza az előre töltött injekciós tollra a kupakját. 7. Az előre töltött injekciós toll tárolása: Az Ön adagjának injektálása után távolítsa el a használt tűt a 6. pontban lévő útmutatás szerint. Rakja vissza az injekciós tollra a kupakját. A GONAL-f előre töltött injekciós tollat tárolja biztonságos helyen, az eredeti csomagolásában. Ha kiürül, dobja el. Megjegyzés: 1. A skála, amit a tartályon keresztül lát, az a tartályban maradó gyógyszer mennyiségét jelzi. Ezt tilos a dózis beállításánál használni. 2. Az injekcióadagoló gombon lévő piros adagolás vezérlő számtárcsa segítségével tudja ellenőrizni, hogy teljes-e az utolsó adag. Ezt csak addig lehet kihúzni, ameddig a nyíl jelöli a tartályban maradt gyógyszer mennyiségét. Ha a betöltött mennyiség kevesebb az Ön adagjánál, két lehetősége van: a. Adja be a tört adagot (az előre töltött injekciós tollban lévő maradékot) és aztán az új előre töltött injekciós tollból egészítse ki a teljes adagra. (ne felejtse el feljegyezni a rész adagot). b. Dobja el az injekciós tollat és a teljes adagot adja be az új előre töltött injekciós tollból. Ha az előírtnál több GONAL-f injekciót alkalmazott A GONAL-f túladagolás hatásai nem ismertek. Valószínűleg petefészek-hiperstimulációs szindróma alakul ki (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Ez a veszély csak az ovuláció előidézése érdekében adott 263

hcg adása után fenyeget (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel). Ha elfelejtette beadni a GONAL-f injekciót: A soron következő előírt adagolási időpontban ne alkalmazzon dupla adagot, beszélje meg kezelő orvosával. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszernek, a GONAL-f-nek is lehetnek mellékhatásai. A leggyakrabban jelentett mellékhatások petefészek-ciszta, fejfájás, az injekció beadásának helyén kialakult reakciók (fájdalom, vörösség, bőr alatti bevérzés, duzzanat és/vagy szövet-irritáció). Ezek a problémák 100 kezelésből több mint 10 betegnél jelentkezhetnek. A GONAL-f kezelés befejezését és a humán choriongonadotrop hormon beadását követően ún. petefészek-hiperstimulációs tünetcsoport alakulhat ki (lásd A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható címmel), 100 kezelésnél, 1-10 betegnél. Erre a tünetcsoportra nagyméretű petefészek-ciszták kialakulása a jellemző. Első jele az alhasi fájdalom, olykor hányingerrel-hányással és testsúlygyarapodással társulva. A felsorolt tünetek észlelésekor sürgősen alapos orvosi vizsgálat szükséges. Ritkán, ha a petefészek hiperstimulációja súlyossá válik, a petefészek kifejezetten megnagyobbodhat; a has-, valamint a mellüregben folyadékgyülem alakulhat ki és súlyosabb thromboemboliás szövődmények is felléphetnek. A betegek kevesebb, mint 1 %-ánál jelentkeznek. Ez utóbbiak nagyon ritkán a petefészek működés túlzott mértékű fokozódódása nélkül is kialakulhatnak (1000 kezelésből kevesebb, mint 1 betegnél). Ezt szem előtt tartva, az ilyen események megelőzősére a petefészek túlzott reagálásánál az orvos abba hagyja a GONAL-f kezelést és a hcg beadását is mellőzi. Hasonló gyógyszerek alkalmazása során nagyon ritkán (10000 betegből kevesebb, mint 1-nél) fordult elő vérrögképződés (thrombózis); ennek veszélye a GONAL-f/hCG, ill. GONAL-f/alfa-lutropin/hCG kezelés során sem zárható ki. A GONAL-f szórványos esetekben nem súlyos allergiás reakciót váltott ki. 10000 betegből kevesebb, mint 1-nél fordult elő. Méhen kívüli terhesség (az embrió a méhen kívül ágyazódik be) is kialakulhat; különösen akkor, ha a beteg kórelőzményében méhkürt-betegség szerepel. Férfiakon a hcg csekély mértékű emlőnagyobbodást, aknét, vagy testsúly-gyarapodást okozhat. (a betegek 1-10 %-ánál) Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát vagy a gyógyszerészt. 5. A GONAL-F TÁROLÁSA A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Hűtőszekrényben tárolandó (2 C és 8ºC). Nem fagyasztható. A lejárati időn belül a termék 28 napig tárolható 25ºC-on vagy az alatt, ezután ha nem használták fel, ki kell dobni. Kérjük, írja fel a GONAL-f előre töltött injekciós tollra az első injekció beadásának dátumát. Felbontástól számított 28 nap után a fel nem használt oldatot ki kell dobni. 264

Az eredeti csomagolásban, fénytől védve tárolandó. A gyógyszert csak a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. Minőségromlás látható jeleinek észlelésekor ne használja fel a GONAL-f oldatot. Ne adja be az elkészített oldatot, ha az elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmaz. A fel nem használt oldatot ki kell dobni. 265

6. TOVÁBBI TÁJÉKOZTATÁS A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Serono Benelux BV Heizel Esplanade Heizel- b11 B -1020 Brussel/Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Česká republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vídeň Rakousko Tel: + 43 1 6047690 Danmark Serono Nordic Strandvejen 102 B, 4, th. DK-2900 Hellerup Tlf: +45-35 25 35 50 Deutschland Serono GmbH Freisinger Straße 5 D-85716 Unterschleißheim Tel: +49-89-321 56 0 Eesti Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viin Austria Tel: + 43 1 6047690 Ελλάδα Serono Hellas A.E. Κηφισίας 41-45, Κτήριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλ: +30-210-616 51 00 España Serono España S.A. María de Molina, 40 E-28006 Madrid Tel: +34-91-745 44 00 Luxembourg/Luxemburg Serono Benelux BV Esplanade Heysel - b11 B - 1020 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 481 75 80 Magyarország Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Bécs Ausztria Tel.: + 43 1 6047690 Malta Cherubino LTD Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 Nederland Serono Benelux BV Alexanderstraat 3-5 NL-2514 JL Den Haag Tel: +31-70-30 25 700 Norge Serono Nordic Luhrtoppen 2 N-1470 Lørenskog Tlf: +47-67-90 35 90 Österreich Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wien Tel: + 43 1 6047690 Polska Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wiedeń Austria Tel.: + 43 1 6047690 266

France Serono France S.A. 738, rue Yves Kermen F-92658 Boulogne Cedex Tél: +33-1-47 61 13 13 Ireland Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX United Kingdom Tel: +44-208-818-7200 Ísland Gróco ehf. Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: +354-568-8533 Italia Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Κύπρος Akis Panayiotou & Son LTD Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038 Latvija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Vīne Austrija Tel: + 43 1 6047690 Portugal Serono Portugal Lda Rua Tierno Galvan, n 16B, Piso 16 Escritório 1 Amoreiras, Torre 3 P-1070-274 Lisboa Tel: +351-21-388 49 50 Slovenija Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Dunaj Avstrija Tel: + 43 1 6047690 Slovenská republika Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viedeň Rakúsko Tel: + 43 1 6047690 Suomi/Finland Serono Nordic Rajatorpantie 41B FIN-01640 Vantaa Puh/Tel: +358-9-85 20 20 20 Sverige Serono Nordic AB Box 1803 S-171 21 Solna Tel: +46-8-562 445 00 United Kingdom Serono Ltd. Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW 14 8NX - UK Tel: +44-208-818-7200 Lietuva Serono Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Viena Austrija Tel.: + 43 1 6047690 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: 267

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy a gyógyszerészhez. - Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a GONAL-f és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a GONAL-f injekció alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni a GONAL-f injekciót? 4. Lehetséges mellékhatások 5. A készítmény tárolása 6. További információk GONAL-f 900 NE/1,5 ml (66 mikrogramm/1,5 ml) oldatos injekció előre töltött injekciós tollban. Alfa-follitropin - A készítmény hatóanyaga az alfa-follitropin. Az alfa-follitropin rekombináns, humán follikulus stimuláló hormon (FSH), melyet géntechnológiai eljárással módosított kínai aranyhörcsög ovarium (CHO Chinese Hamster Ovary) sejtvonalban termeltetik. 600 NE/ml (44 mikrogrammal egyenértékű) follitropin alfát tartalmaz. Minden patron 900 NE-t tartalmaz 1,5 ml-ben (66 mikrogrammal egyenértékű) - Egyéb összetevők poloxamer 188, szacharóz, metionin, nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát, dinátrium-foszfát-dihidrát, m-krezol, tömény foszforsav, nátrium-hidroxid és injekcióhoz való víz. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall London E14 9TP Britannia Gyártja: Industria Farmaceutica Serono S.p.A. Zona Industriale di Modugno Bari, Olaszország 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A GONAL-F ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? A GONAL-f injekció átlátszó, színtelen oldat előre töltött injekciós tollban. Az egységcsomagban 1 előre töltött injekciós toll és 14 db beadáshoz való tű található. Az alfa-follitropin humán rekombináns follikulus stimuláló hormon (FSH); a gonadotropinok csoportjába tartozó vegyület. Terápiás indikációk A GONAL-f adásával ovuláció idézhető elő olyan nőknél, akiknél nincs ovuláció, és akik klomifén citrát kezelésre nem reagálnak. GONAL-f alkalmazásával egyszerre több tüsző (és ezáltal számos petesejt) érése támogatható asszisztált reprodukciós terápia, pl. in vitro fertilizáció, továbbá gaméta vagy zigóta méhkürti beültetése után. 268

A GONAL-f-et a rekombináns emberi luteinizáló hormonnal (LH) kombinációban alkalmazzák ovuláció előidézésére olyan nőknél, akiknél az agyalapi mirigy termékenységi hormon (LH és FSH) termelés elégtelensége miatt nincs ovuláció. A GONAL-f-et egy másik hormonnal, a humán choriongonadotropinnal (hcg) egyidejűleg adva, hormonhiány miatt meddő férfiaknál serkenthető a hímivarsejtek képződése. 2. TUDNIVALÓK A GONAL-F INJEKCIÓ ALKALMAZÁSA ELŐTT A kezelés elkezdése előtt az Ön és partnere fogamzó-/termékenyítő képességének alapos klinikai kivizsgálása szükséges. Ne alkalmazza a GONAL-f-et: folliculus stimuláló hormon vagy a GONAL-f bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenység esetén; ha Önnek agyalapi mirigy vagy hypothalamus daganata van. Nők esetében: a petefészek nem polycystás ovarium-betegség okozta megnagyobbodása vagy petefészek cysta; ismeretlen kóreredetű hüvelyi vérzés; petefészek-, méh- vagy emlőrák. Nem alkalmazható továbbá az élettani terhesség létrejöttét kizáró állapotokban, korai menopauzában, a nemi szervek malformációja vagy a méhizomzat meghatározott elfajulása esetén. Férfiak esetében: A GONAL-f nem adható a here irreverzibilis károsodása esetén. A GONAL-f injekció fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: Ha Ön porfiriában (öröklődő betegség, mely szülőkről gyermekekre szállhat) szenved, vagy a családjában előfordult ez a betegség, kérjük tájékoztassa erről kezelőorvosát. Ez azért fontos, mert bizonyos gyógyszerek kiválthatják a porfíriás rohamot. Ha azt veszi észre, hogy bőre sérülékennyé, könnyen hólyagosodóvá válik (különösen a napfénynek jobban kitett területeken) és/vagy gyomor illetve végtag fájdalmat érez, azonnal értesítse orvosát, aki esetleg a kezelés megszakítását rendelheti el. Ez a gyógyszer nőkön alkalmazva fokozza a petefészek hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulásának kockázatát (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). Mindazonáltal, élettani ovuláció híján és a javasolt dózisok alkalmazása, ill. a javasolt adagolási rend betartása esetén ritkán lép fel OHSS. Bármelyik javallat alapján alkalmazzák, a GONAL-f kezelés önmagában csak ritkán idéz elő OHSS-t, ez a veszély csak a tüszőérés végső fázisát serkentő gyógyszer (humán choriongonadotrop hormon [hcg]) adása után fenyeget. Ezt szem előtt tartva kialakulófélben lévő OHSS észlelésekor célszerű mellőzni a hcg adását, és legalább 4 napon keresztül a nemi élettől is ajánlatos tartózkodni, vagy barrier-elvű fogamzásgátló eljárást alkalmazni. Asszisztált reprodukciós kezelés esetén a többes terhesség esélye a beültetett petesejtek/embriók számával arányos. Ovuláció indukciós kezelés után gyakoribb a többes terhesség és ikerszülés, mint természetes fogamzás után. Mindazonáltal, a javasolt dózisokat a javasolt adagolási rend szerint alkalmazva ez az esély csökkenthető. Bár meddőség miatt kezelt nőkön az általános népességben regisztráltnál gyakoribb a vetélés, ez a gyakoriság a meddőségi problémákkal küszködő nők csoportjában észlelhetőhöz hasonló nagyságú. 269

Szórványosan beszámoltak a GONAL-f adása után kialakult, enyhe lefolyású allergiás reakciókról. Figyelmeztesse orvosát, ha Ön hasonló gyógyszerek adása után korábban már tapasztalt ilyen típusú reakciót. Férfiakban a normálisnál magasabb FSH vérszint a hereműködés elégtelenségét tükrözi. Ebben az állapotban hatástalan a GONAL-f. Előfordulhat, hogy orvosa a kezelés hatékonyságának ellenőrzése érdekében 4-6 hónapos kezelés után ondóvizsgálatot végeztet. A GONAL-f egyes összetevőire vonatkozó fontos információ: A GONAL-f kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, így lényegében nátriummentes. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása A GONAL-f egyidejű alkalmazása más ovulációserkentő szerekkel (pl. hcg, klomifen citrát) fokozhatja a tüsző válaszát, míg a leszabályozást kiváltó GnRH agonisták vagy antagonisták egyidejű adása a GONAL-f adag növelését tehetik szükségessé a megfelelő petefészek válasz eléréséhez. A GONALf kezelés során más klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásról nem számoltak be. Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nem régiben szedett gyógyszereiről beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. 3. HOGYAN KELL ALKALMAZNI A GONAL-F INJEKCIÓT? A GONAL-f- injekciót kizárólag az orvos által előírt adagban és ideig alkalmazza. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg kezelő orvosát vagy a gyógyszerészt. Ha a GONAL-f alkalmazása során annak hatását túlzottan erősnek, vagy csekélynek érzi, forduljon orvosához vagy a gyógyszerészhez. Az ovuláció hiánya és rendszertelen havi vérzés vagy a menses teljes kimaradása miatt kezelt nőbetegek esetében a GONAL-f injekciót általában naponta kell adni. Ha jelentkeznek havi vérzések, akkor a menstruációs ciklus első 7 napján kell elkezdeni a kezelést. Az egyik elterjedt adagolási séma szerint naponta 75-150 NE (0,12-0,24 ml) dózissal kezdik a kezelést. Ezt az adagot 7 vagy inkább 14 napos időközönként 37,5-75 NE-vel növelik a megfelelő, de semmiképpen sem túlzott mértékű terápiás hatás jelentkezéséig. Az FSH maximális napi adagja általában nem haladja meg a 225 NE-t (0,36 ml). Ha 4 hetes kezelés után sem mutatkozik eredmény, az éppen zajló ciklus idejére kezelő orvosa függeszti a GONAL-f adását és a későbbiekben magasabb dózissal újrakezdei a kezelést. Az optimális terápiás hatás észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után egy másik hormont, hcg-t is adni kell, egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, ennek során azonban a korábbinál kisebb adag FSH-t szabad csupán alkalmazni. A petefészek-működés serkentése mesterséges megtermékenyítés vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében: Aszuperovuláció kiváltásának gyakori adagja a menstruációs ciklus 2-3. napjától kezdve naponta 150-225 NE (0,24-0,36 ml) GONAL-f. A kezelést a tüszőérés megfelelő stádiumának eléréséig folytatják (melyről laboratóriumi és/vagy ultrahangvizsgálatokkal lehet meggyőződni), az adagot 270

a terápiás hatás függvényében határozzák meg, ami rendszerint legfeljebb 450 NE (0,72 ml) naponta. A tüszők általában a kezelés 10. (5.-20.) napjára érik el a megfelelő fejlettségi szintet. Az utolsó GONAL-f injekció beadását követően, 24-48 óra múlva 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10000 NE humán choriongonadotrop hormont (hcg-t) adnak egyszeri alkalommal, a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Más esetben gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonista vagy antagonista gyógyszer adásával csökkentik a hormonérzékenységet. Ebben az esetben a GnRH-agonista kezelés után kb. 2 héttel kezdik el a GONAL-f adását, majd a tüszők beéréséig kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH-agonista kezelés befejezését követő 7 napon keresztül 150-225 NE/nap GONAL-f-et adnak. A gyógyszeradagot a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják. Az ovuláció és a havi vérzések FSH és LH hiány okozta teljes kimaradása miatt kezelt nőbetegek esetében A GONAL-f az Ön egyedi szükségleteinek leginkább megfelelő adagját és az injekciók beadásának gyakoriságát kezelőorvosa határozza meg. A GONAL-f injekciót általában naponta és legfeljebb 5 héten keresztül kell adni alfa-lutropin injekcióval együtt. A kezdő adag rendszerint 75-150 NE (0,12 0,24 ml) GONAL-f, 75 NE alfa-lutropinnal együtt. A terápiás hatás függvényében orvosa 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE fokozatonként növelheti a GONAL-f adagját. Ha 5 hetes kezelés után az orvos nem tapasztal terápiás hatást, akkor a ciklus hátralévő szakaszára felfüggeszti a kezelést. A következő ciklusban kezelőorvosa a korábban alkalmazottnál nagyobb dózissal kísérelheti meg újrakezdeni a GONAL-f kezelést. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hcg-t vagy 5000 NE, legfeljebb 10000 NE hcg-t kell kapnia egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hcg beadásának napján és az azt követő napon célszerű nemi életet élnie. Vagylagosan mesterséges megtermékenyítés (intrauterin inszemináció IUI) is választható. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hcg injekciót sem szabad beadni (lásd Lehetséges mellékhatások címmel). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, ennek során azonban a korábbinál kisebb adag FSH-t szabad alkalmazni. Hormonhiány miatt terméketlen férfiak kezelése A GONAL-f injekciót általában heti 3 150 NE (0,24 ml) dózisban, hcg-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, legalább 18 hónapig folytatható a kezelés. A GONAL-f injekciót közvetlenül a bőr alá kell befecskendezni Ha Ön saját maga adja be magának a GONAL-f injekciót, kérjük, olvassa végig figyelmesen a következő útmutatást: Az előre töltött injekciós tollat csak egy beteg használhatja. Állítsa össze a GONAL-f előre töltött injekciós tollat és adja be a már kiválasztott egyszeri adagot. A következő injekciót a következő napon ugyan abban az időszakban kell elkészítenie. Orvosa a GONAL-f-t NE adagban írta fel. 1. Mossa meg a kezét. Rendkívül fontos, hogy keze és az injekció beadásakor használt tárgyak a lehető legtisztábbak legyenek. 2. Gyűjtse össze és helyezze tiszta felületre a szükséges eszközöket: (két alkoholos törlő, egy előre töltött injekciós toll, egy injekciós tű a subcután injekció beadásához) 271

Lásd az ábrát. 1. injekció adagoló gombja 2. piros adagolás vezérlő számtárcsa 3. fekete adagválasztó számtárcsa 4. dózist jelző nyíl 5. tartály 6. gumi dugattyú 7. menetes kupak 8. előre töltött injekciós toll kupakja 9. eltávolítható tű 10. belső tűvédő kupak 11. külső tűvédő kupak 12. eltávolító fül Állítsa össze a GONAL-f előre töltött injekciós tollat az első használatra: Távolítsa el az injekciós toll kupakját és csatlakoztassa a tűt a 3. pontban leírtak szerint. Töltse meg az injekciós tollat úgy, hogy állítsa a dózist jelölő nyilat a fekete színű 37,5 skálaosztáshoz, mely egy kis ponttal van megjelölve. Húzza ki az injekció adagoló gombját ameddig megy, távolítsa el a külső és a belső tűvédő kupakot és tartsa az előre töltött injekciós tollat tűvel felfele. Kocogtassa meg enyhén a tartályt, hogy a levegő buborékok felszálljanak a tű irányába. A tűt még mindig felfelé tartva nyomja az injekció adagoló gombját tövig. Egy csepp folyadéknak kell megjelennie a tű hegyén; Ez jelzi, hogy az előre töltött injekciós toll injekcióhoz meg van töltve. A tű hegyén látható folyadék csak a túlcsorduló mennyiség (általában kevesebb, mint 37,5 NE). Ha nem jelenik meg folyadék a tű végén, ismételje meg a töltést a folyadék csepp megjelenéséig. Állítsa be a dózist a 4 pontban leírtak szerint. A következő használatnál csatlakoztassa a tűt a 3. pontban leírtak szerint és állítsa be a dózist a 4. pontban leírtak szerint. 3. A tű csatlakoztatása: Vegyen elő egy új tűt. Ha a külső tűvédő kupakot lezáró eltávolító fül sérült vagy a kupak elveszett, ne használja. Dobja el a tűt és vegyen elő egy újat. Tépje le a külső tűvédő kupakról a fület. Tartsa erősen a külső tűvédő kupakot, és az előre töltött injekciós toll menetes kupakját nyomja bele a külső tűvédő kupakba és csavarja az óramutató járásával egyező irányba, míg biztosan rögzül. Figyelmeztetés: Csak a GONAL-f előre töltött injekciós toll csomagban található vagy külön beszerezhető egyszer használatos eldobható tűk használhatók. 4. Az adag beállítása: Állítsa be a szükséges adagot az adagolótárcsa bármelyik irányba történő elfordításával, amíg a dózist jelölő nyíl a szükséges dózisra mutat. (A fekete adagolótárcsa 37,5 NE lépésekben teszi lehetővé a dózis beállítását. A beállítható minimális és maximális dózis 37,5 NE ill. 300 NE.) A dózis beállítása után töltse be az adagot az injekció adagoló gomb végállásig történő kihúzásával. Figyelmeztetés: óvatosan ellenőrizze az adagoló számtárcsát, mielőtt kihúzza az adagoló gombot, mert a betöltés után már nem lehet korrigálni. Ha a gomb kihúzása után vette észre, hogy rossz adagot állított be és 272